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9.S : Modifications du nombre et de la structure des chromosomes (Résumé) - Biologie

9.S : Modifications du nombre et de la structure des chromosomes (Résumé) - Biologie


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  • Des erreurs au cours de l'anaphase dans la mitose ou la méiose peuvent entraîner une trisomie et d'autres formes d'aneuploïdie.
  • Des erreurs lors de la réparation des cassures de l'ADN ou lors du croisement méiotique peuvent conduire à des réarrangements chromosomiques.
  • Cinq formes courantes d'aneuploïdie chez l'homme sont 47,sexe,+21 (syndrome de Down), 47,XYY, 47,XXX, 45,X (syndrome de Turner) et 47,XXY (syndrome de Klinefelter).
  • La délétion (5) provoque une maladie grave (syndrome cri-du-chat) car les délétions sont des réarrangements chromosomiques déséquilibrés.
  • L'inversion(9) a peu de conséquences sur la santé car les inversions sont des réarrangements chromosomiques équilibrés.
  • La microscopie à fond clair peut être utilisée pour détecter des anomalies du nombre de chromosomes et certains réarrangements chromosomiques.
  • L'hybridation in situ par fluorescence peut être utilisée pour détecter tous les types d'anomalies chromosomiques.
  • Les techniques basées sur la PCR et les puces à ADN peuvent être utilisées pour détecter les anomalies, les délétions et les duplications du nombre de chromosomes.

Mots clés:

origine de réplication

télomère

centromère

non-disjonction

euploïde

aneuploïde

équilibré

déséquilibré

non-disjonction de première division

non-disjonction de deuxième division

rupture double brin

jonction d'extrémités non homologues

système de réparation de l'ADN

réarrangement chromosomique

effacement

renversement

inversion paracentrique

inversion péricentrique

duplication en tandem

transfert

translocation réciproque

Translocation Robertsonienne

croisement méiotique

boucle de suppression

caryotype

46,XX

46,XY

47,sexe,+21 (Syndrome de Down)

trisomie

47,XYY

47,XXX

monosomie

45,X (syndrome de Turner)

région pseudoautosomique

47,XXY (syndrome de Klinefelter)

46,sexe,délétion(5) (syndrome cri-du-chat)

46,sexe,inversion(9)

microscopie à fond clair

Tache de Giemsa

hybridation in situ en fluorescence

sonde fluorescente

Teinture DAPI

amniocentèse


9.S : Modifications du nombre et de la structure des chromosomes (Résumé) - Biologie

Les cytologistes ont caractérisé de nombreux réarrangements structurels dans les chromosomes, mais les inversions et translocations chromosomiques sont les plus courantes. Les deux sont identifiés pendant la méiose par l'appariement adaptatif de chromosomes réarrangés avec leurs anciens homologues pour maintenir un alignement génique approprié. Si les gènes portés sur deux homologues ne sont pas orientés correctement, un événement de recombinaison pourrait entraîner la perte de gènes d'un chromosome et le gain de gènes de l'autre. Cela produirait des gamètes aneuploïdes.


Conditions de santé liées aux modifications chromosomiques

Les conditions chromosomiques suivantes sont associées à des changements dans la structure ou le nombre de copies du chromosome 9.

9q22.3 microdélétion

La microdélétion 9q22.3 est une modification chromosomique dans laquelle un petit morceau du bras long (q) du chromosome 9 est supprimé dans chaque cellule. Il manque aux individus affectés au moins 352 000 paires de bases, également écrites sous la forme 352 kilobases (kb), dans la région q22.3 du chromosome 9. Ce segment de 352 kb est connu comme la région critique minimale car c'est la plus petite délétion qui a été trouvé pour provoquer les signes et les symptômes liés aux microdélétions 9q22.3. Ces signes et symptômes comprennent un retard de développement, une déficience intellectuelle, certaines anomalies physiques et les caractéristiques d'une maladie génétique appelée syndrome de Gorlin (également connu sous le nom de syndrome de carcinome basocellulaire névoid). Les microdélétions 9q22.3 peuvent également être beaucoup plus importantes, la plus grande délétion signalée comprenait 20,5 millions de paires de bases (20,5 Mb).

Les personnes atteintes d'une microdélétion 9q22.3 manquent de deux à plus de 270 gènes sur le chromosome 9. Toutes les microdélétions 9q22.3 connues incluent le PTCH1 gène. Les chercheurs pensent que bon nombre des caractéristiques associées aux microdélétions 9q22.3, en particulier les signes et symptômes du syndrome de Gorlin, résultent d'une perte de la PTCH1 gène. D'autres signes et symptômes liés aux microdélétions 9q22.3 résultent probablement de la perte de gènes supplémentaires dans la région q22.3. Les chercheurs travaillent pour déterminer quels gènes manquants contribuent aux autres caractéristiques associées à la suppression.

Cancer de la vessie

Les délétions d'une partie ou de la totalité du chromosome 9 sont couramment observées dans le cancer de la vessie. Le cancer de la vessie est une maladie dans laquelle certaines cellules de la vessie deviennent anormales et se multiplient de manière incontrôlable pour former une tumeur. Le cancer de la vessie peut provoquer du sang dans les urines, des douleurs pendant la miction, des mictions fréquentes, la sensation d'avoir besoin d'uriner sans pouvoir le faire ou des douleurs lombaires.

Le cancer de la vessie est généralement divisé en deux types, le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC) et le cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire (MIBC), en fonction de l'emplacement de la tumeur dans la vessie. De nombreux cas de tumeurs NMIBC ont une délétion du chromosome 9, qui survient généralement au début de la formation de la tumeur. Ces changements chromosomiques ne sont observés que dans les cellules cancéreuses. La recherche montre que plusieurs gènes qui contrôlent la croissance et la division cellulaires sont situés sur le chromosome 9. Beaucoup de ces gènes sont des suppresseurs de tumeurs, ce qui signifie qu'ils aident normalement à empêcher les cellules de croître et de se diviser de manière incontrôlée. Il est probable que la perte d'un ou plusieurs de ces gènes joue un rôle dans le développement précoce et la progression du cancer de la vessie.

La leucémie myéloïde chronique

Un réarrangement (translocation) du matériel génétique entre les chromosomes 9 et 22 provoque un type de cancer des cellules hématopoïétiques appelé leucémie myéloïde chronique. Ce cancer à croissance lente entraîne une surproduction de globules blancs anormaux. Les caractéristiques communes de la maladie comprennent une fatigue excessive (fatigue), de la fièvre, une perte de poids et une rate hypertrophiée.

La translocation impliquée dans cette condition, notée t(922), fusionne une partie du ABL1 gène du chromosome 9 avec une partie du RBC gène du chromosome 22, créant un gène de fusion anormal appelé BCR-ABL1. Le chromosome anormal 22, contenant un morceau du chromosome 9 et le gène de fusion, est communément appelé le chromosome de Philadelphie. La translocation est acquise au cours de la vie d'une personne et n'est présente que dans les cellules sanguines anormales. Ce type de changement génétique, appelé mutation somatique, n'est pas héréditaire.

La protéine produite à partir du BCR-ABL1 Le gène signale aux cellules de continuer à se diviser de manière anormale et les empêche de s'autodétruire, ce qui conduit à une surproduction de cellules anormales.

Le chromosome Philadelphie a également été trouvé dans certains cas de cancers du sang à évolution rapide connus sous le nom de leucémies aiguës. Il est probable que la forme de cancer du sang qui se développe soit influencée par le type de cellule sanguine qui acquiert la mutation et d'autres changements génétiques qui se produisent. La présence du chromosome Philadelphie fournit une cible pour les thérapies moléculaires.

Syndrome de Kleefstra

La plupart des personnes atteintes du syndrome de Kleefstra, un trouble avec des signes et des symptômes impliquant de nombreuses parties du corps, manquent une séquence d'environ 1 million de blocs de construction d'ADN (paires de bases) sur une copie du chromosome 9 dans chaque cellule. La délétion se produit près de l'extrémité du bras long (q) du chromosome à un endroit désigné q34.3, une région contenant un gène appelé EHMT1. Certains individus affectés ont des délétions plus courtes ou plus longues dans la même région.

La perte du EHMT1 On pense que le gène d'une copie du chromosome 9 dans chaque cellule est responsable des caractéristiques du syndrome de Kleefstra chez les personnes atteintes de la délétion 9q34.3. Cependant, la perte d'autres gènes dans la même région peut entraîner des problèmes de santé supplémentaires chez certaines personnes touchées.

Les EHMT1 gène fournit des instructions pour fabriquer une enzyme appelée histone méthyltransférase euchromatique 1. Les histones méthyltransférases sont des enzymes qui modifient les protéines appelées histones. Les histones sont des protéines structurelles qui se fixent (se lient) à l'ADN et donnent leur forme aux chromosomes. En ajoutant une molécule appelée groupe méthyle aux histones, les histones méthyltransférases peuvent désactiver (supprimer) l'activité de certains gènes, ce qui est essentiel pour un développement et un fonctionnement normaux. Un manque d'enzyme histone méthyltransférase 1 euchromatique altère le bon contrôle de l'activité de certains gènes dans de nombreux organes et tissus du corps, entraînant les anomalies de développement et de fonction caractéristiques du syndrome de Kleefstra.

Autres conditions chromosomiques

D'autres changements dans la structure ou le nombre de copies du chromosome 9 peuvent avoir divers effets. Une déficience intellectuelle, un développement retardé, des traits du visage distinctifs et une forme de tête inhabituelle sont des caractéristiques courantes. Les modifications du chromosome 9 comprennent un morceau supplémentaire du chromosome dans chaque cellule (trisomie partielle), un segment manquant du chromosome dans chaque cellule (monosomie partielle) et une structure circulaire appelée chromosome en anneau 9. Un chromosome en anneau se produit lorsque les deux extrémités d'un chromosome cassé sont réunis. Les réarrangements (translocations) du matériel génétique entre le chromosome 9 et d'autres chromosomes peuvent également conduire à des segments chromosomiques supplémentaires ou manquants.

Autres cancers

Des changements dans la structure du chromosome 9 ont été trouvés dans de nombreux types de cancer. Ces changements, qui se produisent uniquement dans les cellules qui provoquent le cancer, impliquent généralement une perte d'une partie du chromosome ou un réarrangement du matériel chromosomique. Par exemple, une perte d'une partie du bras long (q) du chromosome 9 a été identifiée dans certains types de tumeurs cérébrales. De plus, les réarrangements chromosomiques qui fusionnent les ABL1 gène avec des gènes autres que RBC ont été trouvés dans un petit nombre de leucémies aiguës. Les mécanismes exacts par lesquels ces changements génétiques conduisent au cancer ne sont pas complètement compris, bien qu'il soit probable que les protéines produites à partir d'eux favorisent la croissance incontrôlée des cellules.


Notes rapides sur l'aberration chromosomique | Biologie cellulaire

Une altération de la structure du chromosome individuel ou une aberration chromosomique peut se produire spontanément ou par induction. De tels changements peuvent entraîner une altération quantitative des gènes ou un réarrangement des gènes. La rupture et la réunion des segments de chromatides entraînent un certain nombre d'anomalies dans la structure chromosomique. Ainsi, l'origine des changements structurels est provoquée par les ruptures du chromosome.

Toute extrémité cassée peut s'unir à n'importe quelle autre extrémité cassée, entraînant ainsi potentiellement de nouveaux arrangements de liaison. En fonction du nombre de cassures, de leurs emplacements et du motif selon lequel les extrémités brisées se rejoignent, une grande variété de changements structurels sont possibles (Fig. 12.1). La première démonstration cytologique du remaniement chromosomique chez les plantes a été faite sur le maïs par B. McClintock.

2. Types d'aberration chromosomique:

Quatre types différents de changements structurels du chromosome ont été démontrés (Fig. 12.2, Tableau-12.1) :

(i) Carence (parties de chromosome perdues ou supprimées),

(ii) Duplication (parties de chromo­some ajoutées ou dupliquées),

(iii) Inversion (sections de chromosomes détachées et réunies dans l'ordre inverse), et

(iv) Translocation (parties du chromosome détachées et jointes à un chromosome non homo-shylogue).

Parmi les diverses aberrations chromosomiques, les inversions et translocations ne représentent que des changements de position de segments chromosomiques de tailles différentes, la masse chromosomique totale restant inchangée. Tous les segments sont présents dans le dosage d'origine, mais distribués d'une manière nouvelle, c'est-à-dire des altérations qualitatives.

En cas de délétions ou de déficiences et de duplications, des altérations quantitatives se produisent dans le complément chromosomique, certains segments chromosomiques étant perdus ou doublés.

Les homozygotes structurels sont ceux dans lesquels des altérations telles qu'une translocation ou une duplication se produisent à la fois dans les chromosomes homologues et, en tant que tels, sont appelés homozygote de translocation ou homozygote de duplication. Dans les cas où un seul chromosome de la paire est structurellement altéré, le terme hybride structurel ou hétérozygote est utilisé (Fig. 12.3).

3. Carence en aberration chromosomique:

Une déficience ou une délétion représente une perte de matériel chromosomique et a été la première aberration chromosomique indiquée par des preuves génétiques. Cette preuve, présentée par Bridges en 1971 chez Drosophila melanogaster, a montré une délétion du chromosome X qui comprenait le locus Bar.

La déficience ou la suppression sont de deux types :

Une seule cassure près de la fin d'un chromosome devrait entraîner une déficience terminale

(ii) Suppression intercalaire :

Si deux cassures se produisent, une section peut être supprimée et un déficit intercalaire est créé.

L'origine du déficit intercalaire est représentée sur la figure 12.4. La déficience terminale peut sembler moins compliquée et plus susceptible de se produire que celles impliquant deux ruptures.

Les déficits hétérozygotes au cours de la méiose forment une boucle chez un bivalent et peuvent être observés au stade pachytène (Fig. 12.5).

Effet de l'aberration chromosomique :

Les carences ont également un effet sur l'héritage. En présence d'une déficience, un allèle récessif se comportera comme un allèle dominant et ce phénomène est appelé pseudo dominance. Ce principe de pseudo dominance présenté par les hétérozygotes déficitaires a été utilisé pour localiser des gènes sur des chromosomes spécifiques chez la drosophile.

Ainsi, les déficiences chromosomiques ont grandement facilité la vérification des cartes de liaison.

Une cellule somatique qui a perdu un petit segment de chromosome peut vivre et produire d'autres cellules hétérozygotes comme elle, chacune avec une section supprimée d'un chromosome. Les effets phénotypiques indiquent parfois quelles cellules ou parties du corps sont issues de la cellule déficiente à l'origine.

Si la cellule déficiente est un gamète qui est ensuite fécondé par un gamète portant un homologue non déficient, toutes les cellules de l'organisme résultant porteront la déficience dans l'état hétérozygote.

Des gènes récessifs sur le chromosome non déficient dans la région de déficience peuvent s'exprimer. Les carences hétérozygotes diminuent donc généralement la viabilité générale.

4. Duplication de l'aberration chromosomique:

La duplication représente des ajouts de parties chromosomiques. Un segment chromosomique est présent en plus de deux exemplaires.

Origine de Duplication de l'aberration chromosomique:

La duplication provient d'un croisement inégal (Fig. 12.6).

Si la duplication n'est présente que sur l'un des deux chromosomes homologues, à la méiose (c'est-à-dire le pachytène), une boucle caractéristique est obtenue (Fig. 12.7).

Effet de Duplication de l'aberration chromosomique:

La duplication a été examinée de manière critique dans le locus B (barre) du chromosome X de la drosophile. L'œil barré est un personnage où les yeux sont plus étroits par rapport à la forme normale des yeux. Ce caractère phénotypique est dû à la duplication d'une partie d'un chromosome. Le caractère Bar est dû à une duplication dans la région 16A du chromosome X (Fig. 12.8).

Les individus à œil barré (16A 16A) donnent naissance à des ultra-barres (16A 16A 16A) et à des types sauvages normaux (16A) en raison d'un croisement inégal (Fig. 12.9). Les yeux barrés ont des phénotypes différents chez les individus homozygotes bar et hétéro-shyzygotes ultra-bar bien que dans chaque cas, le nombre de segments 16A reste le même (Fig. 12.10). C'est ce qu'on appelle l'effet de position.

Types de Duplication de l'aberration chromosomique:

Les duplications sont de différents types sur la base de la position du segment dupliqué (Fig. 12.11) :

(i) Duplication en tandem – région adjacente

(ii) Duplication homo-brachiale déplacée – à une position déplacée du même bras

(iii) Duplication hétérobrachiale déplacée – sur les différents bras du même chromo­some

(iv) Duplication transposée – sur un chromosome différent

(v) Duplication en tandem inverse – segment dupliqué trouvé comme une répétition inverse dans la région adjacente.

5. Inversion de l'aberration chromosomique:

L'inversion représente l'ordre inverse des gènes dans le chromosome.

Les inversions surviennent lorsque des parties du chromosome se détachent, tournent de 180° et sont réinsérées de telle sorte que les gènes sont dans l'ordre inversé (Fig. 12.12). Certaines inversions résultent vraisemblablement des enchevêtrements des fils pendant la prophase méiotique et des cassures chromosomiques qui se produisent à ce moment-là.

Par exemple, un certain segment peut être rompu à deux endroits, et les deux ruptures peuvent être très proches en raison d'une boucle fortuite dans le chromosome.

Lorsqu'ils se rejoignent, les mauvaises extrémités peuvent se connecter. La partie d'un côté de la boucle se connecte avec une extrémité cassée différente de celle avec laquelle elle était initialement connectée. Cela laisse les deux autres extrémités bro­ken s'attacher. La partie à l'intérieur de la boucle devient ainsi retournée et inversée.

Les inversions peuvent survivre au processus méiotique et se séparer en gamètes viables. L'appariement des chromosomes est essentiel dans la production de gamètes fertiles. Le mécanisme par lequel des chromosomes homologues hétérozygotes pour les inversions accomplissent un tel appariement dans la séquence méioshytique est représenté sur les Fig. 12.13 et 12.15.

Les produits du croisement et des stades ultérieurs de la méiose sont différents pour les deux types d'inversions.

Les inversions peuvent être de deux types :

(i) Inversion paracentrique et

Les inversions paracentriques sont ces inversions où les segments inversés n'incluent pas les centro­meres. D'autre part, dans une inversion péricentrique, le segment inversé comprend le centromère.

Inversion paracentrique :

Dans l'inversion paracentrique, un seul croisement ou un nombre impair de croisements dans la région inversée entraîne la formation d'un chromosome dicentrique (ayant deux centromères) et d'un chromosome acentrique (sans centromère). Sur les deux chromatides restantes, l'une reste normale et l'autre porte l'inversion.

La chromatide dicentrique et la chromatide acentrique sont observées à l'anaphase I sous la forme d'un pont et d'un fragment (Fig. 12.14). Le croisement de l'inversion intérieure et extérieure conduit à divers types de déficiences et de duplications.

Inversion péricentrique :

Dans l'inversion péricentrique, la configuration pachytène observée est similaire à celle de l'inversion paracentrique. Mais les produits du croisement et les configurations aux stades ultérieurs de la méiose diffèrent. Deux des quatre chromatides auront des déficiences et des dupli­cations. Aucun pont dicentrique ou fragment acentrique n'est formé (Fig. 12.15).

Comme les deux chromatides résultant du croisement présentent des déficiences et des duplications, les gamètes possédant ces chromosomes ne fonctionnent pas et conduisent à une létalité gamétique ou zygotique considérable. Les plantes montrent la stérilité du pollen. Les seuls croisements qui peuvent être récupérés sont les doubles croisements, et la fréquence observée de recombinaison entre deux gènes quelconques est considérablement réduite.

Ainsi, les inversions sont appelées suppresseurs de croisement. Cette propriété d'inversion a été utilisée dans la production de stock de CIB, utilisé par Muller pour la détection de mutations mortelles liées au sexe. Trois sortes différentes de descendances non croisées (1 : 2 : 1) sont obtenues par autofécondation d'un hétérozygote d'inversion (Fig. 12.16).

6. Translocation de l'aberration chromosomique:

Parfois, une partie d'un chromosome se détache et se joint à une partie d'un chromosome non homologue, produisant ainsi une translocation. Des translocations ont été décrites dans un certain nombre de plantes et sont des facteurs importants dans l'évolution de certains groupes de plantes tels que Datura et Oenothera.

Types de transfert :

Trois types de translocations sont observés :

(i) Translocation simple :

La partie cassée s'attache à une extrémité du chromosome non homo et shylogue.

(ii) Transfert de poste :

La partie cassée s'insère interstitiellement dans un chromosome non homologue.

(iii) Translocation réciproque :

Lorsque des parties de chromosomes appartenant à des membres de deux paires différentes sont échangées (Fig. 12.17).

Si une translocation est présente dans l'un des deux ensembles de chromosomes, ce sera un hétérozygote de translocation. Dans une telle plante, l'appariement normal en bivalents ne sera pas possible entre les chromosomes impliqués dans la translocation.

En raison de l'appariement entre des segments homologues de chromosomes, une figure en forme de croix (+) impliquant quatre chromosomes (quadrivalents) sera observée au pachytène. Cet anneau de quatre chromo­somes en métaphase I peut avoir l'une des trois orientations suivantes (Fig. 12.18) :

Dans cette orientation, les chromosomes alternés seront orientés vers le même pôle.

Ceci est possible en atteignant un “huit” (8) comme la configuration.

Dans cette orientation, les chromomères adjacents s'orienteront vers les pôles opposés. Un mosome ayant un anneau de centromères non homologue de quatre chromosomes sera observé.

Dans cette orientation, les chromosomes adjacents ayant des centromères homologues s'orienteront vers le même pôle. Un anneau de quatre chromosomes est obtenu.

La disjonction alternative donne des gamètes fonctionnels. Adjacent I et Adjacent II formeront des gamètes, qui entraîneraient des duplications ou des déficiences et par conséquent seraient non fonctionnels ou stériles. Par conséquent, dans une plante ayant une translocation en condition hétérozygote, il y aura une stérilité pollinique considérable.

Les différents types de descendances dans le rapport 1:2:1 sont obtenus grâce à l'autofécondation dans un hétérozygote de translocation par disjonction alternée (Fig. 12.19). Le premier cas de translocation a été trouvé à Oenothera. Tradescantia et Rhoeo ont également des translocations dans des conditions hétérozygotes.

Mortalités équilibrées et hétéro et shyzygotie équilibrées :

Lorsque la translocation implique plus de deux paires de chromosomes non homologues, des anneaux méiotiques contenant six, huit chromosomes ou plus peuvent être obtenus. Ces événements ne sont pas rares et sont largement observés chez Oenothera.

Oenothera présente les caractéristiques suivantes :

(i) Certaines de ses races produisent de nouveaux types héréditaires à une fréquence beaucoup plus élevée que celle communément attendue pour la mutation.

(ii) De nombreuses races d'Oenothera, telles que O. lamarckiana, produisent des graines qui sont environ 50 pour cent létales lorsqu'elles sont normalement autogames, mais pleinement viables lorsqu'elles sont croisées avec d'autres races.

iii) Toutes les races Oenothera ont sept paires de chromosomes. La première configuration de la métaphase méiotique va de sept bivalents individuels à travers diverses combinaisons d'anneaux et de bivalents à un seul anneau de 14 chromosomes.

Chez O. lamarckiana, on observe un anneau de 12 chromosomes au lieu d'un anneau de 14 chromosomes. Étant donné que la ségrégation alternée est presque exclusivement observée pour ces anneaux, les duplications et les déficiences sont généralement absentes et des complexes de translocation entiers se séparent comme une unité dans chaque gamète.

Chez O. lamarckiana, la ségrégation alternée dans l'anneau des 12 a donné deux comple­x : 3,4, 12,11, 7,6, 5,8, 14,13, 10,9 et 4,12, 11,7, 6,5, 8,14, 13,10, 9,3 (symbolisant chacun des sept bras de chacun des sept paires de chromosomes métacentriques comme 1.2, 1.2, 3.4, 3.4, 5.6, 5.6 13.14, 13.14).

Chacun supporte également le chromosome 1.2 du biva­lent en ségrégation. Tout autre type de ségrégation chez l'hétérozygote produirait des gamètes déséquilibrés. Ainsi, chaque complexe de six chromosomes est considéré comme un groupe de liaison. Ces deux ont été nommés comme gaudens et velans par Renner (Fig. 12.20).

O. lamarckiana ne produit ni velans/velans ni gaudens/gaudens, bien que les deux homozygotes soient chromosomiquement équilibrés. Apparemment, les létaux récessifs sont maintenus à la fois dans les complexes velans et gaudens, de sorte que les combinaisons homozygotes sont létales. Cette létalité affecte les zygotes, de sorte que la moitié des graines ne germent pas. La létalité gamétique ou zygotique conduit à la survie des seuls hétérozygotes.

Dans la létalité gamétique, un seul des deux types de gamètes fonctionne du côté mâle, l'autre type étant fonctionnel du côté femelle, donnant ainsi naissance à un seul type de descendance, qui est hétérozygote. En revanche, dans la létalité zygotique, les deux types de gamètes fonctionneront du côté mâle comme du côté femelle, mais la descendance homozygote due aux gènes létaux récessifs ne survit pas (Fig. 12.21).

Semblable à Oenothera, Rhoeo discolor est un hétérozygote structurel où il y a un anneau de 12 chromosomes en méiose (Fig. 12.22).

7. Autres formes d'aberrations chromosomiques:

Fusion centrée et fission :

La fusion centrée est un processus qui conduit à une diminution du nombre de chromosomes. Deux chromosomes acrocentriques se rejoignent pour produire un chromosome métacentrique. Ce phénomène est également appelé translocation robertsonienne.

La dissociation ou la fission est un processus qui conduit à une augmentation du nombre de chromosomes. Lors de la dissociation, un fragment métacentrique (généralement grand) et un petit fragment métacentrique surnuméraire deviennent trans-localisés, de sorte que deux chromosomes acrocentriques ou sous-métacentriques sont produits.

La fission directe du centromère du chromosome métacentrique conduit à deux chromosomes télocentriques (division erronée). La fusion et la fission sont les principaux mécanismes par lesquels le nombre de chromosomes peut être diminué et augmenté au cours de l'évolution de la majorité des animaux et de certains groupes de plantes (Fig. 12.23).

Un nouveau type de chromo­some peut résulter d'une rupture (c'est-à-dire d'une mauvaise division) au niveau du centromère. Comme le montre la figure 12.24, les deux chromosomes télocentriques résultants peuvent s'ouvrir pour produire des chromosomes avec deux bras identiques (c'est-à-dire des isochromosomes). Ce type de chromosome est produit dans du matériel irradié. À la méiose, ils peuvent s'apparier avec eux-mêmes ou avec un homologue normal.

Échange de chromatides sœurs :

Un échange de chromatides sœurs est un échange d'ADN entre des chromatides sœurs dans un chromosome, impliquant vraisemblablement une rupture de l'ADN suivie d'une fusion. Les échanges de chromatides sœurs sont difficiles à trouver en utilisant des méthodes cytologiques courantes car les chromatides sont morphologiquement identiques.

De tels échanges de chromatides ont été décrits pour la première fois dans des études dans lesquelles de la 3H-thymidine était ajoutée au cours d'un cycle de réplication suivi d'un autre cycle en milieu non radioactif. L'analyse de ce phénomène a été grandement facilitée par l'utilisation de la bromodésoxyuridine (BrdU), un analogue de la thymidine qui peut être incorporé dans l'ADN des cellules en réplication au lieu de la base d'origine.

Si BrdU est suivi d'un colorant fluorescent (Hoechst 33528), la fluo­rescence des segments qui contiennent BrdU est fortement diminuée par rapport à celles de la base d'origine. En outre, il existe également une coloration diminuée de la même manière avec la coloration Giemsa.

L'utilisation de cette technique n'a cependant pas permis de découvrir si l'échange de chromatides pouvait se produire spontanément ou s'il était induit par la BrdU.

Il a cependant été d'une grande aide pour différencier les diverses maladies héréditaires caractérisées par une fragilité chromosomique, qui ont une fréquence accrue d'échanges de chromotides sœurs et une tendance à avoir une néoplasie associée. Certaines des maladies (par exemple le syndrome de Bloom, l'anémie de Fanconi et l'ataxie-télangiectasie) sont vraisemblablement liées à des défauts de réparation de l'ADN.

L'échange de chromatides sœurs a également joué un rôle important dans l'étude de l'effet des mutagènes sur les chromosomes. Divers médicaments mutagènes qui sont des agents alkylants, tels que la mitomycine C et la moutarde à l'azote, produisent un grand nombre de cassures et d'échanges de chromatides (Fig. 12.25). L'association intime de l'échange de chromatides sœurs avec la mutagenèse et la cancérogenèse peut avoir des implications médicales importantes.

Effets de l'aberration chromosomique:

Dans la plupart des cas, l'homozygotie pour les déficiences ou les délétions a un effet délétère et conduit au décès. Les duplications peuvent avoir des effets plus souhaitables que la perte de substances chromosomiques. Même dans cette catégorie, il existe une perturbation de l'équilibre chromosomique et en cas de duplications importantes, une réduction de la fertilité ainsi que de la vigueur peut se produire.

La translocation chez Oenothera lamarckiana produit 50 % de graines non viables. Les graines viables sont toutes hétérozygotes de translocation (système létal équilibré). Dans Rhoeo discolor, les seuls hétérozygotes de translocation sont les survivants. Chez Clarkia, Paeonia, la translocation et les homozygotes normaux sont également fréquents.

Parfois chez Oenothera, Rhoeo, les chromosomes se dissocient de manière irrégulière, de nouvelles translocations se produisent et des croisements entre différents complexes peuvent avoir lieu. Tous ces changements produisent des effets phénotypiques reconnaissables.

L'occurrence des inversions est moins enregistrée que les translocations. Chez les plantes à fleurs à reproduction végétative, par exemple chez Tulipa, l'hétérozygotie pour les inversions s'est cependant avérée fréquente et chez Paris quadrifolia, chaque plante semble être hétérozygote pour une ou plusieurs inversions (Muntzing).

Le fait que les inversions soient courantes chez les plantes à reproduction végétative est dû au fait que des altérations structurelles surviennent et s'y accumulent sans inconvénients particuliers. La reproduction n'est pas affectée en raison d'aberrations structurelles. Comme ces plantes en question se reproduisent exclusivement ou de manière prédominante de manière végétative, les aberrations affectant la sexualité et la nouaison n'ont pas une importance primordiale.

8. Détection des aberrations chromosomiques:

Les altérations de la structure chromosomique peuvent cependant être détectées par l'analyse comparative des caryotypes. Les changements chromosomiques bruts et leur emplacement peuvent être étudiés de manière pratique par la clarification des détails chromosomiques et leur comparaison avec des génotypes non modifiés.

L'étude de la méiose fournit également une méthode puissante de détection, à condition que les changements soient adéquats pour mettre en évidence les changements détectables du comportement méiotique.

L'étude de la détection comprend la formation de boucles pour la déficience, les ponts d'inversion pour les segments inversés ainsi que la formation d'anneaux pour les hétérozygotes structurels. La formation de multivalent indique également clairement la duplication des chromosomes. En tant que telle, l'analyse méiotique peut fournir une indication claire des changements que les chromosomes ont subis affectant leur structure.

Cependant, peu à peu, un certain nombre de méthodes modifiées sont apparues grâce auxquelles des segments plus fins de chromosomes peuvent être différenciés au microscope. Ces méthodes permettent l'identification de segments chromosomiques minuscules qui deviennent autrement difficiles à résoudre par l'analyse du caryotype ou du pachytène ou l'étude des détails méiotiques.

Les deux méthodes qui sont maintenant largement appliquées pour la détection des altérations chromosomiques et génomiques sont (1) les bandes chromosomiques et (2) l'hybridation in situ (ISH).


A quoi servent les chromosomes ?

La structure unique des chromosomes maintient l'ADN étroitement enroulé autour de protéines de type bobine, appelées histones. Sans un tel conditionnement, les molécules d'ADN seraient trop longues pour tenir à l'intérieur des cellules. Par exemple, si toutes les molécules d'ADN d'une seule cellule humaine étaient déroulées de leurs histones et placées bout à bout, elles s'étireraient sur 6 pieds.

Pour qu'un organisme se développe et fonctionne correctement, les cellules doivent se diviser constamment pour produire de nouvelles cellules pour remplacer les anciennes cellules usées. Au cours de la division cellulaire, il est essentiel que l'ADN reste intact et uniformément réparti entre les cellules. Les chromosomes sont un élément clé du processus qui garantit que l'ADN est copié et distribué avec précision dans la grande majorité des divisions cellulaires. Pourtant, des erreurs se produisent en de rares occasions.

Des changements dans le nombre ou la structure des chromosomes dans les nouvelles cellules peuvent entraîner de graves problèmes. Par exemple, chez l'homme, un type de leucémie et d'autres cancers sont causés par des chromosomes défectueux constitués de morceaux joints de chromosomes brisés.

Il est également crucial que les cellules reproductrices, telles que les ovules et les spermatozoïdes, contiennent le bon nombre de chromosomes et que ces chromosomes aient la bonne structure. Sinon, la progéniture résultante peut ne pas se développer correctement. Par exemple, les personnes atteintes du syndrome de Down ont trois copies du chromosome 21, au lieu des deux copies trouvées chez d'autres personnes.

La structure unique des chromosomes maintient l'ADN étroitement enroulé autour de protéines de type bobine, appelées histones. Sans un tel conditionnement, les molécules d'ADN seraient trop longues pour tenir à l'intérieur des cellules. For example, if all of the DNA molecules in a single human cell were unwound from their histones and placed end-to-end, they would stretch 6 feet.

For an organism to grow and function properly, cells must constantly divide to produce new cells to replace old, worn-out cells. During cell division, it is essential that DNA remains intact and evenly distributed among cells. Chromosomes are a key part of the process that ensures DNA is accurately copied and distributed in the vast majority of cell divisions. Still, mistakes do occur on rare occasions.

Changes in the number or structure of chromosomes in new cells may lead to serious problems. For example, in humans, one type of leukemia and some other cancers are caused by defective chromosomes made up of joined pieces of broken chromosomes.

It is also crucial that reproductive cells, such as eggs and sperm, contain the right number of chromosomes and that those chromosomes have the correct structure. If not, the resulting offspring may fail to develop properly. For example, people with Down syndrome have three copies of chromosome 21, instead of the two copies found in other people.


Chromosome Structural Rearrangements

Cytologists have characterized numerous structural rearrangements in chromosomes, including partial duplications, deletions, inversions, and translocations. Duplications and deletions often produce offspring that survive but exhibit physical and mental abnormalities. Cri-du-chat (from the French for “cry of the cat”) is a syndrome associated with nervous system abnormalities and identifiable physical features that results from a deletion of most of the small arm of chromosome 5 (Figure 7.11). Infants with this genotype emit a characteristic high-pitched cry upon which the disorder’s name is based.

Figure 7.11 This individual with cri-du-chat syndrome is shown at various ages: (A) age two, (B) age four, (C) age nine, and (D) age 12. (credit: Paola Cerruti Mainardi)

Chromosome inversions and translocations can be identified by observing cells during meiosis because homologous chromosomes with a rearrangement in one of the pair must contort to maintain appropriate gene alignment and pair effectively during prophase I.

A chromosome inversion is the detachment, 180° rotation, and reinsertion of part of a chromosome. Unless they disrupt a gene sequence, inversions only change the orientation of genes and are likely to have more mild effects than aneuploid errors.


For more information about how chromosomal changes occur:

As part of its fact sheet on chromosome abnormalities, the National Human Genome Research Institute provides a discussion of how chromosome abnormalities happen.

The Chromosome Disorder Outreach fact sheet Introduction to Chromosomes explains how structural changes occur.

The March of Dimes discusses the causes of chromosomal abnormalities in their fact sheet Chromosomal Conditions.

Additional information about how chromosomal changes happen is available from the University of Rochester Medical Center.


Pulmonary Stenosis and Atresia

Prenatal

The risks of chromosomal anomalies and extracardiac malformations are low in PS and PA. A careful echocardiography examination is mandatory in all cases. The need for karyotyping should be discussed with parents. Concurrent nuchal thickening or cystic hygroma is a fetal finding that together with PS is more commonly associated with Noonan syndrome. Although extremely rare, congenital rubella syndrome should also be considered in the presence of a PS.

Echocardiographic follow-up during pregnancy is recommended (2- to 4-week intervals) mainly to monitor right ventricular development, the presence of tricuspid insufficiency, and the flow in the pulmonary valve and ductus arteriosus. Anomalies of the pulmonary valve typically can evolve in utero. Milder forms may appear only in the third trimester, but if anomalies are detected earlier, they may worsen significantly in some cases in late pregnancy. Close monitoring of the growth of the tricuspid valve and right ventricle is particularly important to evaluate the chances for postnatal biventricular repair. 1 In the presence of critical PS and PA (especially type II) there is an increased risk of heart failure and hydrops. The risk of fetal death depends on tricuspid function. If the degree of tricuspid insufficiency is severe, there is a 40% risk of intrauterine death, whereas if the tricuspid valve is atretic, the pulmonary defect is well tolerated in utero, and mortality rates are less than 10%.

In the absence of hydrops, the obstetric management should not be changed. 2 Fetuses with mild forms of PS can be delivered in a local hospital. Critical PS and PA are ductus-dependent CHDs, so it is advisable to plan delivery in a tertiary referral center.

Fetal pulmonary valvuloplasty has been carried out in an attempt to preserve the right ventricle growth in the hope that this will maximize the chances of an eventual postnatal biventricular repair. Not only are the numbers small, but there are no long-term follow-up and no clear-cut selection criteria as to which cases may benefit from prenatal intervention. 3 International clinical guidelines state that the procedure should actually only be carried out in a hospital specializing in fetal interventions and after full discussion with the parents about the risk and the uncertainties of the efficacy.


9.1 La structure de l'ADN

Dans les années 1950, Francis Crick et James Watson ont travaillé ensemble à l'Université de Cambridge, en Angleterre, pour déterminer la structure de l'ADN. D'autres scientifiques, tels que Linus Pauling et Maurice Wilkins, exploraient également activement ce domaine. Pauling avait découvert la structure secondaire des protéines en utilisant la cristallographie aux rayons X. La cristallographie aux rayons X est une méthode d'étude de la structure moléculaire en observant les motifs formés par les rayons X projetés à travers un cristal de la substance. Les motifs donnent des informations importantes sur la structure de la molécule d'intérêt. Dans le laboratoire de Wilkins, la chercheuse Rosalind Franklin utilisait la cristallographie aux rayons X pour comprendre la structure de l'ADN. Watson et Crick ont ​​pu reconstituer le puzzle de la molécule d'ADN en utilisant les données de Franklin (Figure 9.2). Watson et Crick disposaient également d'informations clés provenant d'autres chercheurs, telles que les règles de Chargaff. Chargaff avait montré que des quatre types de monomères (nucléotides) présents dans une molécule d'ADN, deux types étaient toujours présents en quantités égales et les deux autres types étaient également toujours présents en quantités égales. Cela signifiait qu'ils étaient toujours jumelés d'une manière ou d'une autre. En 1962, James Watson, Francis Crick et Maurice Wilkins ont reçu le prix Nobel de médecine pour leurs travaux sur la détermination de la structure de l'ADN.

Considérons maintenant la structure des deux types d'acides nucléiques, l'acide désoxyribonucléique (ADN) et l'acide ribonucléique (ARN). Les éléments constitutifs de l'ADN sont des nucléotides, qui sont constitués de trois parties : un désoxyribose (sucre à 5 carbones), un groupe phosphate et une base azotée (figure 9.3). Il existe quatre types de bases azotées dans l'ADN. L'adénine (A) et la guanine (G) sont des purines à double anneau, et la cytosine (C) et la thymine (T) sont des pyrimidines à un seul anneau plus petites. Le nucléotide est nommé en fonction de la base azotée qu'il contient.

Le groupe phosphate d'un nucléotide se lie de manière covalente avec la molécule de sucre du nucléotide suivant, et ainsi de suite, formant un long polymère de monomères nucléotidiques. Les groupes sucre-phosphate s'alignent dans une « épine dorsale » pour chaque brin d'ADN, et les bases nucléotidiques dépassent de cette épine dorsale. Les atomes de carbone du sucre à cinq carbones sont numérotés dans le sens des aiguilles d'une montre à partir de l'oxygène comme 1', 2', 3', 4' et 5' (1' est lu comme "un premier"). Le groupe phosphate est attaché au carbone 5' d'un nucléotide et au carbone 3' du nucléotide suivant. Dans son état naturel, chaque molécule d'ADN est en fait composée de deux brins simples maintenus ensemble sur toute leur longueur avec des liaisons hydrogène entre les bases.

Watson et Crick ont ​​proposé que l'ADN soit composé de deux brins qui sont enroulés l'un autour de l'autre pour former une hélice droite, appelée double hélice. L'appariement des bases a lieu entre une purine et une pyrimidine : à savoir, A s'apparie avec T et G s'apparie avec C. En d'autres termes, l'adénine et la thymine sont des paires de bases complémentaires, et la cytosine et la guanine sont également des paires de bases complémentaires. C'est la base de la règle de Chargaff en raison de leur complémentarité, il y a autant d'adénine que de thymine dans une molécule d'ADN et autant de guanine que de cytosine. L'adénine et la thymine sont reliées par deux liaisons hydrogène, et la cytosine et la guanine sont reliées par trois liaisons hydrogène. Les deux brins sont de nature anti-parallèle, c'est-à-dire qu'un brin aura le carbone 3' du sucre en position « haute », tandis que l'autre brin aura le carbone 5' en position haute. Le diamètre de la double hélice d'ADN est uniforme car une purine (deux anneaux) s'apparie toujours avec une pyrimidine (un anneau) et leurs longueurs combinées sont toujours égales. (Figure 9.4).

La structure de l'ARN

Il y a un deuxième acide nucléique dans toutes les cellules appelé acide ribonucléique, ou ARN. Comme l'ADN, l'ARN est un polymère de nucléotides. Chacun des nucléotides de l'ARN est composé d'une base azotée, d'un sucre à cinq carbones et d'un groupe phosphate. Dans le cas de l'ARN, le sucre à cinq carbones est le ribose et non le désoxyribose. Le ribose a un groupe hydroxyle au niveau du carbone 2', contrairement au désoxyribose, qui n'a qu'un atome d'hydrogène (figure 9.5).

Les nucléotides d'ARN contiennent les bases azotées adénine, cytosine et guanine. Cependant, ils ne contiennent pas de thymine, qui est plutôt remplacée par de l'uracile, symbolisé par un « U ». L'ARN existe sous la forme d'une molécule simple brin plutôt que d'une hélice double brin. Les biologistes moléculaires ont nommé plusieurs types d'ARN sur la base de leur fonction. Ceux-ci comprennent l'ARN messager (ARNm), l'ARN de transfert (ARNt) et l'ARN ribosomique (ARNr), des molécules impliquées dans la production de protéines à partir du code ADN.

Comment l'ADN est arrangé dans la cellule

L'ADN est une molécule fonctionnelle, il doit être répliqué lorsqu'une cellule est prête à se diviser, et il doit être « lu » pour produire les molécules, telles que les protéines, afin de remplir les fonctions de la cellule. Pour cette raison, l'ADN est protégé et conditionné de manière très spécifique. De plus, les molécules d'ADN peuvent être très longues. Étirées bout à bout, les molécules d'ADN d'une seule cellule humaine atteindraient une longueur d'environ 2 mètres. Ainsi, l'ADN d'une cellule doit être conditionné de manière très ordonnée pour s'adapter et fonctionner au sein d'une structure (la cellule) qui n'est pas visible à l'œil nu. Les chromosomes des procaryotes sont beaucoup plus simples que ceux des eucaryotes dans plusieurs de leurs caractéristiques (Figure 9.6). La plupart des procaryotes contiennent un seul chromosome circulaire qui se trouve dans une zone du cytoplasme appelée nucléoïde.

La taille du génome chez l'un des procaryotes les mieux étudiés, Escherichia coli, est de 4,6 millions de paires de bases, ce qui s'étendrait sur une distance d'environ 1,6 mm si étiré. Alors, comment cela s'intègre-t-il dans une petite cellule bactérienne? L'ADN est tordu au-delà de la double hélice dans ce qu'on appelle le superenroulement. Certaines protéines sont connues pour être impliquées dans le superenroulement, d'autres protéines et enzymes aident à maintenir la structure superenroulée.

Les eucaryotes, dont les chromosomes sont chacun constitués d'une molécule d'ADN linéaire, utilisent un type différent de stratégie d'emballage pour adapter leur ADN à l'intérieur du noyau (Figure 9.7). Au niveau le plus élémentaire, l'ADN est enroulé autour de protéines appelées histones pour former des structures appelées nucléosomes. L'ADN est enroulé étroitement autour du noyau d'histone. Ce nucléosome est lié au suivant par un court brin d'ADN exempt d'histones. Ceci est également connu sous le nom de structure « perles sur une chaîne », les nucléosomes sont les « perles » et les courtes longueurs d'ADN entre elles sont la « chaîne ». Les nucléosomes, avec leur ADN enroulé autour d'eux, s'empilent de manière compacte les uns sur les autres pour former une fibre de 30 nm de large. Cette fibre est ensuite enroulée en une structure plus épaisse et plus compacte. Au stade métaphasique de la mitose, lorsque les chromosomes sont alignés au centre de la cellule, les chromosomes sont les plus compactés. Ils ont une largeur d'environ 700 nm et se trouvent en association avec des protéines d'échafaudage.

En interphase, phase du cycle cellulaire entre les mitoses au cours de laquelle les chromosomes sont décondensés, les chromosomes eucaryotes possèdent deux régions distinctes que l'on peut distinguer par coloration. Il y a une région étroitement emballée qui tache sombrement, et une région moins dense. Les régions de coloration sombre contiennent généralement des gènes qui ne sont pas actifs et se trouvent dans les régions du centromère et des télomères. Les régions légèrement colorées contiennent généralement des gènes actifs, avec de l'ADN emballé autour des nucléosomes mais pas davantage compacté.


Mutations Are Recessive or Dominant

A fundamental genetic difference between organisms is whether their cells carry a single set of chromosomes or two copies of each chromosome. The former are referred to as haploïde the latter, as diploid. Many simple unicellular organisms are haploid, whereas complex multicellular organisms (e.g., fruit flies, mice, humans) are diploid.

Different forms of a gene (e.g., normal and mutant) are referred to as alleles. Since diploid organisms carry two copies of each gene, they may carry identical alleles, that is, be homozygous for a gene, or carry different alleles, that is, be heterozygous for a gene. A recessive mutation is one in which both alleles must be mutant in order for the mutant phenotype to be observed that is, the individual must be homozygous for the mutant allele to show the mutant phenotype. In contrast, the phenotypic consequences of a dominant mutation are observed in a heterozygous individual carrying one mutant and one normal allele (Figure 8-1).

Figure 8-1

For a recessive mutation to give rise to a mutant phenotype in a diploid organism, both alleles must carry the mutation. However, one copy of a dominant mutant allele leads to a mutant phenotype. Recessive mutations result in a loss of function, whereas dominant (more. )

Recessive mutations inactivate the affected gene and lead to a loss of function. For instance, recessive mutations may remove part of or all the gene from the chromosome, disrupt expression of the gene, or alter the structure of the encoded protein, thereby altering its function. Conversely, dominant mutations often lead to a gain of function. For example, dominant mutations may increase the activity of a given gene product, confer a new activity on the gene product, or lead to its inappropriate spatial and temporal expression. Dominant mutations, however, may be associated with a loss of function. In some cases, two copies of a gene are required for normal function, so that removing a single copy leads to mutant phenotype. Such genes are referred to as haplo-insufficient. In other cases, mutations in one allele may lead to a structural change in the protein that interferes with the function of the wild-type protein encoded by the other allele. These are referred to as dominant negative mutations.

Some alleles can be associated with both a recessive and a dominant phenotype. For instance, fruit flies heterozygous for the mutant Stubble (Sb) allele have short and stubby body hairs rather than the normal long, slender hairs the mutant allele is dominant in this case. In contrast, flies homozygous for this allele die during development. Thus the recessive phenotype associated with this allele is lethal, whereas the dominant phenotype is not.


Summary – Genetic Disorders vs Chromosomal Disorders

A gene is the basic unit of heredity. One chromosome has an array of genes. Accordingly, the whole genome contains thousands of genes. A gene possesses a precisely arranged nucleotide sequence that encodes for a particular protein. However, there is a possibility of changing the nucleotide sequences of these genes that can lead to genetic disorders. Particularly, there are three types of genetic disorders. Among them, chromosomal disorders are one type that results due to the changes in structure and number of the chromosomes. As a summary, genetic disorders are the diseases caused due to the changes in the genetic material while the chromosomal disorders are the diseases caused due to the changes in structure and number of the chromosomes. This summarizes the difference between genetic disorders and chromosomal disorders.

Référence:

1.“Genetic Disorders.” Genetic Alliance UK. Available here
2.“Genetic Disorder.” Wikipedia, Wikimedia Foundation, 19 Sept. 2018. Available here

Image de courtoisie :

1.”Cysticfibrosis01″By National Heart Lung and Blood Institute (NIH) – National Heart Lung and Blood Institute (NIH), Public Domain) via Commons Wikimedia
2.”Boy with Down Syndrome”By Vanellus Foto – Own work, (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia


Voir la vidéo: Le caryotype (Novembre 2022).