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Existe-t-il un mécanisme spécifique pour l'administration d'analgésiques ?

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Par exemple, lorsque l'on prend de l'aspirine ou de l'ibuprofène, le produit chimique se disperse-t-il dans tous les récepteurs de la douleur ? Ma question est vraiment, comment le produit chimique sait-il où cibler dans le corps ? J'imagine partout où il y a de la douleur dans le corps qu'un certain signal est produit ; qui agit éventuellement comme un chaperon pour diriger le produit chimique du médicament où se lier et inhiber.


Réponse courte
Non, les analgésiques pris par voie orale agissent de manière systémique.

Fond
La prise d'un analgésique par voie orale entraîne l'absorption du médicament dans la circulation sanguine par le système digestif. De là, il peut potentiellement atteindre tous les tissus.

En d'autres termes, une réponse à la douleur n'agit pas comme un chaperon. Un médicament hypothétique qui ciblerait les tissus avec une réponse à la douleur, tout en évitant les tissus non affectés, serait l'analgésique ultime, s'il existait.

ÉDITER: Pour souligner que les analgésiques agissent de manière systémique, je développerai la pharmacocinétique de l'aspirine. Notamment, les actions de l'aspirine sont ne pas limité aux centres de la douleur dans le cerveau, et je cite l'extrait suivant des concepts interactifs de Wiley en biochimie]1 :

Les effets analgésiques et anti-inflammatoires de l'aspirine sont dus à la capacité du médicament à arrêter la production de prostaglandines qui causent gonflement et douleur des tissus.

L'effet antipyrétique (antipyrétique) de l'aspirine est dû à son action directe sur le glande hypothalamus, ce qui entraîne une vasodilatation des vaisseaux sanguins périphériques et de la transpiration.

Les prostaglandines sont également les principaux médiateurs de agrégation plaquettaire. En modifiant les enzymes COX dans les plaquettes, l'aspirine fait perdre aux plaquettes le « caractère collant » nécessaire pour stimuler la coagulation du sang.

Par conséquent, par ces exemples, on peut voir que l'aspirine agit dans le périphérie (gonflement de la plaie et douleur), centralement (hypothalamus cérébral) ainsi que dans le sang. Par conséquent, l'aspirine (et d'autres analgésiques administrés par voie orale) ne pas cibler des zones spécifiques du corps, et certainement pas seulement le cerveau.

Il existe cependant de tels médicaments ciblés. Un intéressant est la carbamézipine, un antiépileptique qui bloque Na+ canaux. Il bloque Na+ canaux que lorsqu'ils sont dans une conformation active, cependant (c'est-à-dire qu'ils sont engagés dans un tir de potentiel d'action). L'activité épileptique est fondamentalement paroxystique (massive), une suractivité synchrone dans le cerveau qui s'accompagne de Na massif+ activité du canal. Par conséquent, l'activité épileptique déclenchera en effet le médicament en action.


La plupart des AINS tirent leurs effets analgésiques de l'inhibition des enzymes cyclooxygénases (COX) qui produisent le précurseur de la prostaglandine-H2 des prostaglandines qui sensibilisent les neurones à la douleur.

Éditer: En ce qui concerne l'endroit où cela se produit, les enzymes COX sont exprimées dans les tissus enflammés ainsi que de manière constitutive dans l'estomac et les reins. Les prostaglandines dont elles bloquent la production agissent sur les nerfs rachidiens et peuvent diffuser à travers la barrière hémato-encéphalique.


Un examen des relaxants des muscles squelettiques pour la gestion de la douleur

Bien qu'ils soient regroupés sous une seule classe de médicaments, les relaxants des muscles squelettiques sont un groupe hétérogène de médicaments structurellement indépendants avec des profils pharmacologiques et d'innocuité variables. 1-3 Les relaxants des muscles squelettiques sont couramment utilisés pour le traitement de 2 affections : la spasticité et les spasmes musculo-squelettiques locaux. Environ 2 millions d'Américains, dont plus de 300 000 personnes de plus de 60 ans, se voient prescrire des relaxants musculaires. 3

La spasticité et les spasmes sont des étiologies distinctes, et chaque condition répond différemment à certains médicaments. La spasticité est un trouble des motoneurones qui se manifeste par une augmentation du tonus musculaire et de la raideur. 4 Les spasmes sont des contractions musculaires localisées involontaires qui résultent d'un traumatisme aigu ou d'une tension musculaire. 3,5 Bien que les agents antispasmodiques et antispastiques ne soient généralement pas interchangeables, le diazépam (Valium) est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour les deux conditions. 6,7

Dans cet article, les auteurs passent en revue les étiologies et les options de traitement de la spasticité douloureuse et des spasmes musculaires.

Système musculaire squelettique

Le tableau 1 met en évidence les différences fondamentales entre la spasticité et les spasmes, y compris l'étiologie, les symptômes, les causes et les thérapies approuvées par la FDA. 8

Deux types de motoneurones régulent l'excitabilité des muscles squelettiques : les motoneurones supérieurs (UMN), qui proviennent du cortex cérébral, et les motoneurones inférieurs (LMN), qui proviennent de la moelle épinière et du tronc cérébral. 9-11 Les UMN innervent les LMN dans la moelle épinière, où ils innervent directement les muscles squelettiques, et dans le tronc cérébral (nerfs crâniens), où ils innervent les muscles faciaux. Les UMN peuvent stimuler ou inhiber la contraction des muscles squelettiques par innervation directe aux LMN. Les lésions de l'UMN peuvent entraîner une faiblesse musculaire, une spasticité ou les deux, mais les lésions LMN peuvent évoluer vers une faiblesse musculaire et une paralysie.

Comment le muscle squelettique se contracte

Un seul motoneurone α peut innerver jusqu'à 200 fibres musculaires, formant un complexe appelé unité motrice (Figure 1). 10 Avec le mouvement, un potentiel d'action provient de l'UMN dans le cortex moteur. 9 Ce potentiel d'action dépolarise la terminaison du motoneurone, ce qui entraîne l'ouverture de canaux calciques voltage-dépendants (Ca 2+ ) et la libération subséquente du neurotransmetteur acétylcholine (Ach) dans la fente synaptique. Dans la fente synaptique, Ach se lie aux récepteurs cholinergiques nicotiniques sur la membrane de la fibre musculaire, entraînant un afflux de sodium (Na + ) et une décharge de potassium (K) à travers la membrane de la fibre musculaire, ce qui entraîne une dépolarisation de la fibre musculaire. 11 Cette dépolarisation ouvre des canaux Ca 2+ voltage-dépendants sur le réticulum sarcoplasmique (via les récepteurs de la ryanodine et de l'inositol triphosphate), permettant l'afflux de Ca 2+ dans le cytoplasme des cellules musculaires striées. 12 Le Ca 2+ se lie alors à la troponine C, qui expose les sites de liaison de la myosine sur les filaments d'actine. Une réticulation se forme entre l'actine et la myosine, entraînant une contraction musculaire. Le pompage de Ca 2+ dans le réticulum sarcoplasmique, à l'aide d'adénosine triphosphate, entraîne l'arrêt de la contraction.

Système neuromusculaire

Il existe 2 voies qui régulent l'excitabilité et la contraction des muscles squelettiques : les voies réflexes monosynaptiques et polysynaptiques. 8,10,13 Dans le réflexe monosynaptique, les signaux afférents des cellules musculaires retournent à la moelle épinière, entraînant une rétroaction négative sur les mouvements moteurs. Le tendon de Golgi (Figure 2), un organe récepteur sensoriel proprioceptif, détecte la tension musculaire et envoie un signal inhibiteur à la moelle épinière. 9 Dans le réflexe polysynaptique, les neurones afférents de type IA se synapsent sur les neurones inhibiteurs de la corne dorsale et inhibent la contraction de la zone ciblée. 8,10,13 Par exemple, si une personne touche une surface chaude, le cerveau envoie un signal excitateur pour stimuler la contraction des muscles biceps, permettant le mouvement souhaité, puis envoie un signal inhibiteur.

Spasticité

La spasticité est définie comme une augmentation dépendante de la vitesse du tonus musculaire causée par l'augmentation de l'excitabilité du réflexe d'étirement musculaire. 4 Les manifestations cliniques comprennent une raideur musculaire, une co-contraction des fléchisseurs et des extenseurs et une résistance accrue à l'étirement musculaire. L'étiologie de la spasticité n'est pas entièrement connue, mais on pense qu'elle est due à une stimulation excessive ou à un manque d'inhibition des neurones -moteurs, entraînant une augmentation du tonus musculaire. 2,4

La spasticité est associée à une activité accrue des neurotransmetteurs excitateurs ou à une activité réduite des neurotransmetteurs inhibiteurs (tableau 2). 13 Les causes de la spasticité comprennent la sclérose en plaques (SEP), la paralysie cérébrale, les lésions de la moelle épinière, les lésions cérébrales traumatiques et le syndrome post-AVC. 4,10,13

Les antispasmodiques réduisent le tonus musculaire en agissant soit sur le système nerveux central (SNC) soit directement sur les muscles squelettiques (Figure 3). 2 Les agents qui agissent sur le SNC comprennent le baclofène (Gablofen, Lioresal, autres), la tizanidine (Zanaflex, autres), les gabapentinoïdes (gabapentine [Gralise, Horizant, autres], la prégabaline [Lyrica]), le riluzole (Rilutek, autres) et les benzodiazépines (diazépam [Diazépam Intensol, Valium, autres]), tandis que les agents périphériques comprennent le dantrolène (Dantrium, Revonto, autres) et la toxine botulique (tableau 3). 14-16

Agents centraux

Le baclofène est un analogue structurel du GABA qui se lie aux récepteurs GABAB, qui sont couplés aux canaux présynaptiques et postsynaptiques Ca 2+ et K +. 2,17 Par conséquent, le baclofène agit de manière présynaptique et post-synaptique pour inhiber les réflexes spinaux. Activation présynaptique du GABAB récepteurs entraîne une hyperpolarisation et une diminution de l'influx de Ca 2+, ce qui réduit la libération de glutamate, entraînant une diminution de l'activité des neurones moteurs α. Activation postsynaptique du GABAB augmente la conductance K + dans les terminaisons neuronales afférentes IA, hyperpolarisant la membrane et améliorant l'inhibition présynaptique. On pense également que le baclofène inhibe la libération de substance P dans la moelle épinière, ce qui peut réduire la douleur. 18

Le baclofène est disponible sous forme de médicament oral, en injection intrathécale ou en pompe intrathécale, cette dernière forme étant réservée aux cas de spasticité sévère. 19 Le baclofène a été évalué pour d'autres affections, notamment l'algie vasculaire de la face, le hoquet réfractaire et la dépendance à la nicotine, à la cocaïne et à l'alcool. 20-24

Les effets indésirables (EI) courants comprennent la sécheresse buccale et la sédation transitoire qui disparaissent avec l'utilisation chronique. 17 Un syndrome de sevrage a été signalé à la suite d'un arrêt brutal du baclofène intrathécal et/ou oral. 25,26 Les symptômes associés à l'arrêt brutal du baclofène comprennent des hallucinations auditives et visuelles, une agitation, un délire, de l'anxiété, de la fièvre, des tremblements, une tachycardie et, potentiellement, des convulsions. 25,26

La tizanidine est un2 agoniste qui est structurellement similaire à la clonidine. 2,6 La tizanidine inhibe la libération présynaptique des neurotransmetteurs excitateurs, réduisant l'excitabilité des motoneurones postsynaptiques.2 De plus, la tizanidine peut potentialiser les actions de la glycine. 27 Il a été démontré que la tizanidine supprime le réflexe polysynaptique et réduit la co-contraction anormale des groupes musculaires opposés. 28 La tizanidine a également été évaluée comme adjuvant pour la prophylaxie de plusieurs types de céphalées, notamment la migraine et la céphalée de tension. 29

La tizanidine est disponible sous forme de gélules et de comprimés, qui ne sont bioéquivalents que lorsqu'ils sont pris à jeun. 6 Lorsque la tizanidine est administrée avec de la nourriture, la quantité absorbée de la gélule est d'environ 80 % de celle du comprimé. De plus, la nourriture augmente la concentration plasmatique du comprimé de 30 % et diminue la concentration plasmatique de la gélule de 20 %. L'ingestion du contenu de la gélule avec de la compote de pommes entraîne une augmentation de 15 à 20 % de la concentration plasmatique et de l'aire sous la courbe (AUC), par rapport à l'ingestion de la gélule à jeun. Par conséquent, il est important de noter que les capsules et les comprimés ne sont pas interchangeables.

La tizanidine est métabolisée par le CYP1A2 et les métabolites inactifs sont excrétés dans l'urine (60 %) et les fèces (20 %). 6 Les inhibiteurs du CYP1A2, tels que la fluvoxamine et la ciprofloxacine, peuvent augmenter les taux plasmatiques de tizanidine et l'incidence des EI. 30 Des études ont montré que l'utilisation concomitante de contraceptifs oraux augmentait également la concentration plasmatique et les effets hypotenseurs de la tizanidine. 31

Les EI comprennent une faiblesse, une bouche sèche, une augmentation des spasmes ou du tonus, une hypotension et des élévations légères du test de la fonction hépatique (LFT). 6 Des symptômes de sevrage, y compris une tachycardie réflexe, une hypertension, une hypertonie, des tremblements et une anxiété, ont été rapportés avec un arrêt brutal. 32 Pour minimiser les symptômes de sevrage, le fabricant recommande que la dose soit progressivement réduite (2-4 mg/jour), en particulier chez les patients recevant des doses élevées (>20 mg/jour) pendant de longues périodes (>9 semaines). 6

Les gabapentinoïdes sont des médicaments anticonvulsivants qui se sont avérés bénéfiques en tant qu'agents antispastiques dans des études impliquant des patients atteints de lésions de la moelle épinière. 2,33-35 La gabapentine et la prégabaline inhibent la2Sous-unité des canaux Ca 2+ voltage-dépendants de type L, censés inhiber la libération de glutamate. 36,37 Les deux agents ont démontré leur efficacité dans le traitement de la douleur neuropathique et de la spasticité chez les patients atteints de SEP. 35,38

Il a été démontré que la gabapentine a une efficacité dose-dépendante dans le contrôle de la spasticité à des doses de 1 200 mg à 3 600 mg/jour. 33 La gabapentine a une biodisponibilité interindividuelle variable et présente une absorption orale saturable, sa biodisponibilité diminue à mesure que la dose augmente. 2,36 La gabapentine est également disponible dans des formulations à libération prolongée avec une absorption améliorée, un comprimé (Gralise), 39 et un promédicament gastrorétentif, la gabapentine énacarbil (Horizant).40 Gralise est indiqué pour la gestion de la névralgie post-zostérienne, 39 alors que Horizant est approuvé pour le traitement de la névralgie post-zostérienne et du syndrome des jambes sans repos primitif modéré à sévère. 40

La prégabaline a un profil pharmacocinétique plus prévisible que la gabapentine car elle présente une absorption linéaire. 37 Dans une série de cas rétrospective qui a évalué la prégabaline (75 à 300 mg bid) en monothérapie pour la spasticité chez 22 patients, 12 patients ont perçu des améliorations de la spasticité et 8 patients ont présenté des EI qui ont conduit à l'arrêt du traitement. 35

Dans l'ensemble, le rôle des gabapentinoïdes en monothérapie pour la spasticité reste incertain. Ils peuvent être des compléments bénéfiques chez les patients souffrant de spasticité et de douleur neuropathique.

Le diazépam est la seule benzodiazépine approuvée par la FDA pour le traitement de la spasticité et des spasmes musculaires. 7 Le diazépam se lie au GABAUNE récepteurs et potentialise l'activité GABAergique en augmentant la conductance du chlorure, ce qui entraîne une inhibition présynaptique dans la moelle épinière. 2,7 Le diazépam a démontré son efficacité dans la gestion de la spasticité associée aux lésions de la moelle épinière, à l'hémiplégie et à la SEP. Cependant, il n'est pas souvent recommandé comme agent de première intention en raison des risques de sédation et d'un potentiel de dépendance ou d'abus.

Le diazépam est métabolisé en les métabolites actifs desméthyldiazépam, témazépam et oxazépam, dont les 2 derniers sont disponibles dans le commerce. 7 Les EI comprennent la léthargie, la sédation, l'amnésie antérograde, les troubles cognitifs et la dépendance. Un syndrome de sevrage peut survenir lors de l'arrêt brutal du diazépam et peut entraîner des convulsions.

Le riluzole est un médicament glutamatergique indiqué dans le traitement de la spasticité associée à la sclérose latérale amyotrophique (SLA). 41 L'étiologie de la SLA est inconnue, mais une hypothèse est que les neurones deviennent vulnérables en raison d'une prédisposition génétique ou de facteurs environnementaux, et l'excitotoxicité se produit secondairement à une stimulation excessive des récepteurs du glutamate. Le riluzole inhibe les canaux Na + voltage-dépendants sur les terminaisons nerveuses glutaminergiques, inhibant ainsi la libération de glutamate. Le riluzole régule également la libération de glutamate et l'activation des récepteurs postsynaptiques. Ces actions contribuent également à l'inhibition de la libération de glutamate. 2,41

L'absorption du riluzole est réduite par l'administration avec des repas riches en graisses, ce qui entraîne une réduction de 20 % de l'ASC et une réduction de 45 % de la concentration plasmatique maximale. 41 Le riluzole subit un métabolisme hépatique via le CYP1A2 suivi d'une glucuronidation, et est excrété sous forme de métabolites glucuronides dans l'urine (85 %). 41

Dans les essais cliniques, le riluzole a démontré une efficacité spécifique à la maladie, montrant un bénéfice chez les patients atteints de SLA mais pas chez les patients atteints de la maladie de Huntington. 42-4 5 Le riluzole a prolongé la survie sans trachéotomie de 2 à 3 mois chez les patients atteints de SLA et a montré un léger effet bénéfique sur la fonction bulbaire et des membres mais pas sur la force musculaire. 43,44 Cependant, lorsqu'il a été évalué chez des patients atteints de la maladie de Huntington, le riluzole n'a eu aucun avantage sur les symptômes ou les effets de neuroprotection. 45

Les EI courants signalés au cours des essais cliniques comprenaient des nausées, des vomissements, une dyspepsie, des flatulences, une sécheresse de la bouche et une perte de poids. 41-44 Le riluzole a été signalé comme provoquant des élévations de la LFT liées à la dose au cours des essais cliniques (augmentation de 3 fois de l'alanine transférase sérique), et le fabricant recommande d'être prudent chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. 41,43

Agents périphériques

Le dantrolène est un dérivé de l'hydantoïne structurellement apparenté à la phénytoïne qui bloque le canal ryanodine, ce qui inhibe la libération de Ca 2+ par le réticulum sarcoplasmique, réduisant ainsi la contraction musculaire. 12,46 Le dantrolène a été approuvé pour « contrôler les manifestations de la spasticité clinique » résultant des troubles de l'UMN. 46

Les EI comprennent la faiblesse des muscles squelettiques, la dyspnée, la dysphasie, la somnolence et la diarrhée dose-dépendante. Des cas d'hépatotoxicité potentiellement mortelle ont été rapportés. 47,48 Dantrolène porte un avertissement de boîte noire d'hépatotoxicité associée à des doses élevées (>800 mg/jour) et à une utilisation à long terme (3 à 12 mois). 46 En raison du risque d'hépatotoxicité, il n'est pas couramment utilisé dans la pratique pour le traitement de la spasticité chronique et est principalement réservé aux affections aiguës telles que le syndrome malin des neuroleptiques et l'hyperthermie maligne.

La toxine botulique (BTX) est produite à partir de Clostridium botulinum et est injecté localement pour inhiber la libération présynaptique d'Ach dans la jonction neuromusculaire, entraînant une paralysie du muscle. 49,50 Le début de l'effet varie selon l'indication, mais est généralement de 14 jours pour la spasticité et la dystonie cervicale — l'effet dure généralement environ 3 mois. 50 L'effet diminue lorsque les motoneurones développent de nouvelles terminaisons nerveuses qui commencent à libérer Ach. 51 Une résistance à l'effet paralytique pourrait se développer avec des injections répétées en raison du développement d'anticorps contre la toxine.52,53 Les effets indésirables comprennent des éruptions cutanées et une faiblesse musculaire au site d'injection, des symptômes pseudo-grippaux et des maux de tête.

Il existe 2 sérotypes antigéniquement distincts de BTX sur le marché : BTX-A et BTX-B. BTX-A est disponible sous forme d'onabotulinumtoxinA (Botox), d'abobotulinumtoxinA (Dysport) et d'incobotulinumtoxinA (Xeomin). 49,50 La seule BTX-B disponible sur le marché est la rimabotulinumtoxinB (Myobloc). Chaque agent a des indications différentes de la FDA. Tous les agents sont approuvés pour la dystonie cervicale, cependant, il a été démontré que le BTX-A a une durée d'effet plus longue que le BTX-B. 54 L'onabotulinumtoxinA est approuvée pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs et inférieurs, tandis que l'abobotulinumtoxinA est approuvée pour la spasticité des membres supérieurs. 55,56

Spasmes musculaires

Un spasme musculaire est une contraction involontaire soudaine d'un groupe musculaire qui implique des secousses et des contractions. 1,2,5 Contrairement à la spasticité, qui est un trouble du SNC, les spasmes musculaires découlent de diverses affections musculo-squelettiques périphériques, telles que la lombalgie mécanique. Les affections courantes des muscles squelettiques qui provoquent des spasmes comprennent la fibromyalgie, le syndrome de douleur myofasciale et les douleurs mécaniques au bas du dos ou au cou. 1

Agents antispasmodiques

La plupart des agents discutés ici sont approuvés par la FDA pour une utilisation d'appoint pour traiter les spasmes musculaires et la douleur associés aux affections musculo-squelettiques aiguës (tableau 4). Les données de santé de 2003 à 2004 ont révélé que la cyclobenzaprine (Amrix, Fexmid, autres), le carisoprodol (Soma, autres) et la métaxalone (Metaxall, Skelaxin, autres) représentaient plus de 45 % des médicaments prescrits pour les douleurs musculo-squelettiques aiguës. 3

Bien que les relaxants des muscles squelettiques soient recommandés pour une utilisation à court terme dans le traitement des douleurs musculo-squelettiques, environ 44,5 % des utilisateurs en prennent pendant plus d'un an.3 En raison d'une dépression du SNC, cyclobenzaprine, métaxalone, orphénadrine (Norflex, autres), méthocarbamol (Robaxin, autres), le carisoprodol et la chlorzoxazone (Lorzone, Parafon Forte DSC, autres) figurent sur la liste de l'American Geriatrics Society Liste des bières de médicaments inappropriés pour les patients âgés. 5 Malgré cela, environ 300 000 prescriptions annuelles de relaxants des muscles squelettiques (15 %) sont délivrées à des patients de plus de 65 ans. 3,5

La cyclobenzaprine n'a pas d'activité directe sur le muscle squelettique et son mécanisme de myorelaxation n'a pas été complètement élucidé, mais on pense qu'il est principalement dû à ses effets sédatifs. 2,15,57 La cyclobenzaprine est hautement sédative, ce qui pourrait être bénéfique chez les patients souffrant de spasmes musculaires aigus qui éprouvent également des difficultés à dormir, mais la toxicité qui accompagne ses risques anticholinergiques importants ne peut être surestimée. 1,15

La cyclobenzaprine est structurellement similaire aux antidépresseurs tricycliques (ATC), différant de l'amitriptyline par une seule liaison dans l'anneau central. 58 Une méta-analyse évaluant la cyclobenzaprine chez des patients atteints de fibromyalgie a montré que le médicament était supérieur au placebo, cependant, il s'est avéré inférieur à ses homologues chimiquement apparentés au TCA. 59,60

L'utilisation à long terme au-delà de 3 semaines n'est pas recommandée en raison du manque de données sur l'efficacité pour une utilisation prolongée. 61 La cyclobenzaprine subit un métabolisme hépatique via les CYP3A4, CYP1A2 et CYP2D6 et est principalement excrétée dans les urines sous forme de conjugués glucuronides et, dans une moindre mesure, sous forme inchangée dans les selles. Son profil d'EI est similaire à celui de l'amitriptyline et comprend des EI anticholinergiques (bouche sèche, confusion, rétention urinaire), fatigue, tachycardie et troubles de la conduction cardiaque. Il n'est pas recommandé chez les patients présentant des arythmies ou des anomalies de la conduction cardiaque.

Le méthocarbamol est un relaxant musculaire à action centrale qui est un dérivé carbamate de la guaifénésine (Liquibid, Mucinex, autres). 2,62 Son mécanisme myorelaxant est inconnu mais on suppose qu'il est dû à la sédation. Dans un essai comparatif comparant le méthocarbamol à la cyclobenzaprine, le méthocarbamol était associé à moins de sédation (38 % contre 58 %), mais le pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'EI était similaire pour les 2 agents (6 % contre 7 % , respectivement). 63 Le risque de dépression respiratoire peut être accru lorsque les patients prennent également des opioïdes, des benzodiazépines ou des barbituriques. Un EI unique du médicament est une décoloration de l'urine brune ou verte. Des anomalies de la coordination musculaire et des crises de grand mal ont également été rapportées.

Comme les autres agents de cette classe, le carisoprodol est également un relaxant musculaire à action centrale. 64 Dans des études animales, le carisoprodol a montré ses effets relaxants musculaires en modifiant l'activité interneuronale dans la moelle épinière et la formation réticulaire descendante du cerveau.64 Il a également été trouvé qu'il avait des propriétés analgésiques en réduisant la perception de la douleur. 64

Le carisoprodol subit un métabolisme hépatique important via le CYP2C19 en plusieurs métabolites, dont le méprobamate, qui exerce une activité de type barbiturique au niveau du GABA.UNE récepteurs. 65 Les métaboliseurs pauvres du CYP2C19 (prévalent chez 5 à 15 % des Asiatiques et 3 à 5 % des Caucasiens et des Afro-Américains) ont connu une augmentation jusqu'à 4 fois supérieure de l'exposition au carisoprodol et une réduction de 50 % de l'exposition au méprobamate. 66

Les EI comprennent la somnolence, les maux de tête, les vertiges, l'insomnie et un risque accru de dépression respiratoire, en particulier chez les patients prenant simultanément des opioïdes, des benzodiazépines ou des barbituriques. Par rapport à la cyclobenzaprine, le carisoprodol est associé à une sécheresse buccale moins fréquente mais à des vertiges plus fréquents. 67 Le risque de dépendance psychologique en cas d'utilisation prolongée est particulièrement dangereux, ce qui est probablement dû au métabolite du méprobamate. 68 Des symptômes de sevrage ont été rapportés avec l'arrêt brutal du traitement.

L'orphénadrine est un agent anticholinergique qui est structurellement similaire à la diphenhydramine mais a un effet antagoniste plus fort sur l'histamine H1 récepteur. 69 L'orphénadrine semble inhiber l'Ach antimuscarinique et Nrécepteurs -méthyl-D-aspartate dans le SNC. Il subit un métabolisme hépatique et les métabolites sont principalement éliminés dans l'urine. Les EI les plus courants sont liés à son profil anticholinergique et à sa dose. Les EI comprennent la bouche sèche, la sédation, la constipation, l'hypertension oculaire, les palpitations et la tachycardie sinusale. De rares cas d'anémie aplasique ont été rapportés mais aucune relation causale n'a été établie.

Le mécanisme d'action de la métaxalone n'a pas été établi. Il n'a pas d'effet direct sur les muscles squelettiques ou les fibres nerveuses, mais la dépression du SNC peut être responsable de ses effets. 70 Lorsqu'il est pris avec un repas riche en graisses, la biodisponibilité et l'ASC de la métaxalone sont augmentées. La métaxalone subit un métabolisme hépatique par les CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4, et ses métabolites sont excrétés par les reins. La métaxalone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. 70

Les EI comprennent des étourdissements, des maux de tête, de la nervosité, une gêne épigastrique et un risque accru de dépression respiratoire chez les patients prenant des opioïdes, des benzodiazépines et des barbituriques. Par rapport aux autres agents de la classe, la métaxalone présente un risque relativement faible de somnolence ou de troubles cognitifs. 71 Des crampes musculaires paradoxales ont été documentées avec son utilisation. 71

La chlorzoxazone a été approuvée par la FDA en 1958 comme adjuvant pour le soulagement de l'inconfort associé aux troubles musculo-squelettiques aigus. 72 Les données d'études animales ont montré qu'il agit principalement au niveau de la moelle épinière et des zones sous-corticales du cerveau, ce qui entraîne une inhibition des arcs réflexes multisynaptiques impliqués dans les spasmes musculaires. Il subit une glucuronidation hépatique en un métabolite inactif qui est excrété dans l'urine. 73 La chlorzoxazone peut provoquer une décoloration orange, rouge ou violette des urines. 72

Les EI comprennent des étourdissements, une somnolence et une surstimulation occasionnelle. De rares cas de toxicité hépatocellulaire idiosyncratique ont été rapportés. 74 Le fabricant recommande l'arrêt immédiat si des symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, urine foncée ou jaunisse se développent. Une surveillance LFT périodique est recommandée pour les patients sous traitement chronique. 7 2

Conclusion

Les relaxants des muscles squelettiques représentent un groupe pharmacothérapeutique diversifié de médicaments dans plusieurs classes chimiques qui sont structurellement dissemblables. Ces agents sont efficaces pour la spasticité, les spasmes des muscles squelettiques ou les deux. En raison de l'étendue des mécanismes pharmacologiques et de la pharmacocinétique variable, les médicaments présentent une vaste gamme d'EI et d'interactions médicamenteuses potentielles. Étant donné que ces agents sont le plus souvent utilisés chez les personnes âgées et également comme adjuvants pour le traitement des patients souffrant de douleur chronique présentant de multiples comorbidités et recevant probablement un régime polypharmaceutique (y compris des opioïdes), la sélection des médicaments pour le muscle squelettique pour chaque patient nécessite une attention particulière à ces facteurs. .


Existe-t-il un mécanisme spécifique pour l'administration d'analgésiques ? - La biologie

Récepteurs de la douleur et stimuli. Tous les récepteurs des stimuli douloureux sont des terminaisons nerveuses libres de groupes de fibres neurales myélinisées ou non abondamment distribuées dans les couches superficielles de la peau et dans certains tissus plus profonds tels que le périoste, les surfaces des articulations, les parois artérielles, la faux et la tente de la cavité crânienne. La distribution des récepteurs de la douleur dans la muqueuse gastro-intestinale est apparemment similaire à celle de la peau, ainsi, la muqueuse est assez sensible à l'irritation et à d'autres stimuli douloureux. Bien que le parenchyme du foie et les alvéoles des poumons soient presque entièrement insensibles à la douleur, le foie et les voies biliaires sont extrêmement sensibles, de même que les bronches et la plèvre pariétale.

Certains récepteurs de la douleur sont sélectifs dans leur réponse aux stimuli, mais la plupart sont sensibles à plus d'un des types d'excitation suivants : (1) stress mécanique du traumatisme (2) extrêmes de chaleur et de froid et (3) substances chimiques, telles que histamine, ions potassium, acides, prostaglandines, bradykinine et acétylcholine. Les récepteurs de la douleur, contrairement aux autres récepteurs sensoriels du corps, ne s'adaptent pas ou deviennent moins sensibles aux stimulations répétées. Dans certaines conditions, les récepteurs deviennent plus sensibles au fil du temps. Cela explique le fait que tant qu'un stimulus traumatique persiste, la personne continuera à être consciente que les tissus sont endommagés.

Le corps est capable de reconnaître les lésions tissulaires car lorsque les cellules sont détruites, elles libèrent les substances chimiques mentionnées précédemment. Ces substances peuvent stimuler les récepteurs de la douleur ou endommager directement les terminaisons nerveuses elles-mêmes. Un manque d'apport d'oxygène aux tissus peut également produire de la douleur en provoquant la libération de produits chimiques à partir des tissus ischémiques. Les spasmes musculaires sont une autre cause de douleur, probablement parce qu'ils ont pour effet indirect de provoquer une ischémie et une stimulation des récepteurs chimiosensibles de la douleur.

Transmission et reconnaissance de la douleur. Lorsque les récepteurs superficiels de la douleur sont excités, les impulsions sont transmises de ces récepteurs de surface aux synapses de la matière grise (substance gélatineuse) des cornes dorsales de la moelle épinière. Ils voyagent ensuite vers le haut le long des voies sensorielles jusqu'au thalamus, qui est la principale station de relais sensoriel du cerveau. Le noyau dorsomédial du thalamus se projette vers le cortex préfrontal du cerveau. La perception consciente de la douleur a probablement lieu dans le thalamus et l'interprétation des centres inférieurs de la qualité de la douleur est probablement le rôle du cortex cérébral.

La perception de la douleur par un individu est très complexe et individualisée, et est soumise à une variété d'influences externes et internes. Le cortex cérébral s'occupe de l'appréciation de la douleur et de sa qualité, de sa localisation, de son type et de son intensité. Par conséquent, un cortex sensoriel intact est essentiel à la perception de la douleur. En plus des influences neuronales qui transmettent et modulent les entrées sensorielles, la perception de la douleur est affectée par les réponses psychologiques et culturelles aux stimuli liés à la douleur. Une personne peut ne pas être consciente de la douleur au moment d'une blessure aiguë ou d'une autre situation très stressante, lorsqu'elle est dans un état de dépression ou lorsqu'elle traverse une crise émotionnelle. Les influences culturelles préconditionnent également la perception et la réponse aux stimuli douloureux. La réaction à des circonstances similaires peut aller du stoïcisme complet au comportement histrionique.

Contrôle de la douleur. Il existe plusieurs théories liées au contrôle physiologique de la douleur, mais aucune n'a été complètement vérifiée. L'un des plus connus est celui de Mellzak et Wall, le théorie du contrôle de porte, qui a proposé que les impulsions de douleur étaient médiées dans la substance gélatineuse de la moelle épinière, les cornes dorsales agissant comme des « portes » qui contrôlaient l'entrée des signaux de douleur dans les voies centrales de la douleur. De plus, les signaux de douleur rivaliseraient avec les signaux tactiles, les deux étant constamment équilibrés l'un contre l'autre.

Depuis que cette théorie a été proposée pour la première fois, les chercheurs ont montré que les circuits neuronaux qu'elle suppose n'étaient pas précisément corrects. Néanmoins, il existe des systèmes internes qui sont maintenant connus pour se produire naturellement dans le corps pour contrôler et médier la douleur. L'un de ces systèmes, le système opioïde, implique la production de substances morphiniques appelées enképhalines et endorphines . Les deux sont des analgésiques naturels trouvés dans diverses parties du cerveau et de la moelle épinière qui sont concernés par la perception de la douleur et la transmission des signaux de douleur. Les signaux provenant de la stimulation des neurones de la matière grise du tronc cérébral descendent jusqu'aux cornes dorsales de la moelle épinière où se terminent les impulsions douloureuses provenant de la périphérie. Les signaux descendants bloquent ou réduisent considérablement la transmission des signaux de douleur vers le haut le long de la moelle épinière jusqu'au cerveau où la douleur est perçue en libérant ces substances.

En plus du système opioïde du cerveau pour contrôler la transmission des impulsions douloureuses le long de la moelle épinière, il existe un autre mécanisme de contrôle de la douleur. La stimulation des grandes fibres sensorielles s'étendant des récepteurs tactiles de la peau peut supprimer la transmission des signaux de douleur par les fibres nerveuses plus fines. C'est comme si les voies nerveuses vers le cerveau ne pouvaient accueillir qu'un seul type de signal à la fois, et lorsque deux sortes d'impulsions arrivent simultanément aux cornes dorsales, la sensation tactile prend le pas sur la sensation de douleur.

La découverte des endorphines et l'inhibition de la transmission de la douleur par des signaux tactiles ont fourni une explication scientifique de l'efficacité de techniques telles que la relaxation, le massage, l'application de liniments et l'acupuncture dans le contrôle de la douleur et de l'inconfort.

Évaluation de la douleur. La douleur est un phénomène subjectif qui est présent lorsque la personne qui l'éprouve dit qu'elle l'est. La personne qui signale un inconfort ou une douleur personnelle est la source d'information la plus fiable sur sa localisation, sa qualité, son intensité, son apparition, les facteurs déclenchants ou aggravants et les mesures qui apportent un soulagement.

Des signes objectifs de douleur peuvent aider à vérifier ce qu'un patient dit à propos de la douleur, mais ces données ne sont pas utilisées pour prouver ou réfuter sa présence. Les signes physiologiques de douleur modérée et superficielle sont des réponses du système nerveux sympathique. Ils comprennent des mouvements respiratoires rapides, superficiels ou surveillés, une pâleur, une transpiration, une augmentation du pouls, une pression artérielle élevée, des pupilles dilatées et une tension des muscles squelettiques. Une douleur intense ou localisée profondément dans les cavités corporelles agit comme un stimulant des neurones parasympathiques et se manifeste par une chute de la tension artérielle, un ralentissement du pouls, une pâleur, des nausées et des vomissements, une faiblesse et parfois une perte de conscience.

Les signes comportementaux de douleur comprennent les pleurs, les gémissements, les mouvements brusques dans le lit, arpenter le sol, se coucher tranquillement mais tendu dans une position, tirer les genoux vers l'abdomen, frotter la partie douloureuse et une expression faciale pincée ou grimacer. La personne souffrante peut également avoir des difficultés à se concentrer et à se souvenir et peut être totalement égocentrique et préoccupée par la douleur.

Les aspects psychosociaux de la tolérance à la douleur et les réactions à celle-ci sont moins facilement identifiables et plus complexes que les réponses physiologiques. La réaction d'un individu à la douleur est soumise à une variété d'influences psychologiques et culturelles. Il s'agit notamment d'une expérience antérieure avec la douleur, d'une formation sur la façon dont on doit réagir à la douleur et à l'inconfort, l'état de santé et la présence de fatigue ou de faiblesse physique. Le degré d'attention et de distraction à l'égard des stimuli douloureux peut également affecter la perception de l'intensité de la douleur. Une évaluation approfondie de la douleur prend en considération tous ces facteurs psychosociaux.

Gestion de la douleur. Parmi les mesures employées pour soulager la douleur, l'administration de médicaments analgésiques est probablement celle qui est le plus souvent mal comprise et maltraitée. Lorsqu'un médicament analgésique a été commandé et qu'il est nécessaire, le patient doit savoir que le médicament est vraiment disponible en cas de besoin et qu'il sera administré rapidement lorsqu'on le lui demandera. Si le patient est obligé d'attendre que quelqu'un d'autre décide quand un analgésique est nécessaire, le patient peut devenir en colère, plein de ressentiment et tendu, diminuant ou annulant complètement l'effet souhaité du médicament. Des études ont montré que lorsque les analgésiques sont laissés au chevet des patients cancéreux en phase terminale pour être pris à leur discrétion, moins de doses sont prises que lorsqu'ils doivent compter sur quelqu'un d'autre pour rendre le médicament disponible. L'accoutumance et la dépendance aux analgésiques résultent probablement autant du fait de ne pas utiliser d'autres mesures en plus des analgésiques pour contrôler la douleur que de l'administration d'analgésiques prescrits lorsqu'ils sont prescrits. L'analgésie contrôlée par le patient a été utilisée de manière sûre et efficace.

Lorsque les antalgiques ne sont pas adaptés ou suffisants ou lorsqu'il existe un réel danger d'addiction, il existe des techniques non invasives qui peuvent être utilisées comme alternatives ou compléments à la thérapie antalgique. Le choix d'une technique particulière pour la gestion de la douleur dépend de la cause de la douleur, de son intensité et de sa durée, qu'elle soit aiguë ou chronique, et si le patient perçoit la technique comme efficace.

Les techniques de distraction fournissent une sorte de protection sensorielle pour rendre la personne moins consciente de l'inconfort. La distraction peut être efficace pour soulager de brèves périodes de douleur aiguë, telles que celles associées à des interventions chirurgicales mineures sous anesthésie locale, à un débridement de plaie et à une ponction veineuse.

Le massage et la pression douce activent les impulsions des fibres épaisses et produisent une prépondérance de signaux tactiles pour rivaliser avec les signaux de douleur. Il est intéressant de noter que la stimulation des grandes fibres sensorielles provenant des récepteurs sensoriels superficiels de la peau peut soulager la douleur à un site éloigné de la zone frottée ou stimulée d'une autre manière. Étant donné que l'ischémie et les spasmes musculaires peuvent tous deux produire de l'inconfort, le massage pour améliorer la circulation et le repositionnement fréquent du corps et des membres pour éviter la stase circulatoire et favoriser la relaxation musculaire peuvent être efficaces dans la prévention et la gestion de la douleur. Les unités de stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS) améliorent la production d'endorphines et d'enképhalines et peuvent également soulager la douleur.

Des techniques de relaxation spécifiques peuvent aider à soulager les tensions et le stress physiques et mentaux et à réduire la douleur. Ils ont été particulièrement efficaces pour atténuer l'inconfort pendant le travail et l'accouchement, mais peuvent être utilisés dans diverses situations. Apprendre des techniques de relaxation appropriées n'est pas facile pour certaines personnes, mais une fois ces techniques maîtrisées, elles peuvent être très utiles dans la gestion de la douleur chronique en cours. L'intensité de la douleur peut également être réduite en stimulant la peau par des applications de chaleur ou de froid, de pommades au menthol et de liniments. La stimulation controlatérale consiste à stimuler la peau dans une zone du côté opposé à une région douloureuse. La stimulation peut se faire en frottant, en massant ou en appliquant de la chaleur ou du froid.

La douleur étant un symptôme et donc une valeur diagnostique, il est important de conserver des enregistrements précis des observations du patient souffrant. Ces observations doivent inclure les éléments suivants : la nature de la douleur, c'est-à-dire si elle est décrite par le patient comme étant aiguë, sourde, brûlante, douloureuse, etc.la localisation de la douleur, si le patient est capable d'en déterminer le moment d'apparition et la durée, et si certaines mesures infirmières et certains médicaments réussissent ou non à obtenir un soulagement et la relation avec d'autres circonstances, telles que la position du patient , survenue avant ou après avoir mangé, et stimuli dans l'environnement tels que la chaleur ou le froid qui peuvent déclencher l'apparition de la douleur.


Les scientifiques perçoivent les mystères de la douleur

Avec la crise des opioïdes, la quête pour comprendre la biologie de la douleur et explorer de nouvelles façons de la traiter a pris une nouvelle urgence.

Il y a plus de trois décennies, lorsque Tom Norris luttait contre le cancer, il a subi une radiothérapie à l'aine et à la hanche gauche. Son cancer a disparu et n'est pas revenu. Mais Norris s'est retrouvé avec une douleur perçante qui a brûlé de sa hanche jusqu'à sa colonne vertébrale jusqu'à son cou.

Depuis lors, Norris, maintenant âgé de 70 ans, n'a jamais eu un seul jour sans douleur. Cela a écourté sa carrière d'officier de maintenance d'aéronefs dans l'US Air Force. Cela a été son compagnon constant, comme la canne qu'il utilise pour marcher. Les mauvais jours, la douleur est si atroce qu'il est cloué au lit. Même les meilleurs jours, cela limite considérablement sa capacité à se déplacer, l'empêchant d'effectuer les tâches les plus simples, comme sortir les poubelles. Parfois, la douleur est si accablante, dit Norris, que sa respiration devient laborieuse. "C'est comme si je me noyais."

Norris, qui vit dans une banlieue de Los Angeles, m'a parlé depuis un long banc rembourré, ce qui lui a permis de passer de la position assise à la position allongée sur le dos. Un homme grand et génial, il est devenu habile à porter un masque de sérénité pour cacher sa douleur. Je ne l'ai jamais vu grimacer. Lorsque son agonie est particulièrement intense, sa femme de 31 ans, Marianne, dit qu'elle peut le dire par une certaine immobilité qu'elle voit dans ses yeux.

Pour soulager sa douleur pendant l'opération pour retirer une épingle de son bassin, Brent Bauer se concentre sur un jeu de réalité virtuelle appelé SnowWorld, qui consiste à lancer des boules de neige sur des bonhommes de neige et des pingouins. Le chirurgien traumatologue orthopédique Reza Firoozabadi du Harborview Medical Center de UW Medicine à Seattle testait l'efficacité du jeu, développé par Hunter Hoffman de l'Université de Washington, un pionnier de la réalité virtuelle pour le soulagement de la douleur. Bauer s'est cassé de nombreux os, y compris son bassin, lorsqu'il est tombé de trois étages.

Lorsque la douleur a commencé à envahir sa vie, Norris a cherché du réconfort en s'exprimant. Il est devenu un défenseur des personnes souffrant de douleur chronique et a créé un groupe de soutien. Et depuis 30 ans, il cherche le soulagement. Pendant de nombreuses années, il a pris du fentanyl, un puissant opioïde qui, selon lui, couvrait sa douleur « comme une couverture épaisse », mais le maintenait « essentiellement horizontal et zoné ». Il a essayé l'acupuncture, qui était quelque peu utile, ainsi que les piqûres d'abeilles, la thérapie magnétique et la guérison par la foi, qui ne l'étaient pas. Norris gère maintenant sa douleur avec une thérapie physique, qui améliore sa mobilité, et des stéroïdes injectés dans sa colonne vertébrale, ce qui calme ses nerfs enflammés.

Comme Norris, près de 50 millions de personnes aux États-Unis et des millions d'autres dans le monde vivent avec une douleur chronique. Les causes sont diverses, du cancer au diabète en passant par les maladies neurologiques et autres affections. Mais ils partagent une source commune de souffrance : l'agonie physique qui perturbe leur vie, par intermittence ou tout le temps. Il n'est pas rare que les patients atteints de cancer éprouvant une douleur intense et implacable après une chimiothérapie se retirent du traitement en faveur du baume ultime de la mort.

Le tribut imposé par la douleur chronique est devenu de plus en plus visible ces dernières années. Après que les médecins à la fin des années 1990 ont commencé à prescrire des médicaments opioïdes tels que l'oxycodone pour soulager la douleur persistante, des centaines de milliers d'Américains ont développé une dépendance à ces médicaments, qui produisent parfois des sensations de plaisir en plus de soulager la douleur. Même après que les risques sont devenus évidents, la dépendance aux opioïdes a continué, en partie parce qu'il y avait peu d'alternatives. Aucun nouvel analgésique à succès n'a été développé au cours des deux dernières décennies. (Lisez comment la science révèle les secrets de la dépendance.)

L'abus d'analgésiques opioïdes, qui conviennent parfaitement à la gestion à court terme de la douleur aiguë, s'est généralisé aux États-Unis. En 2017, environ 1,7 million d'Américains souffraient d'un trouble de toxicomanie résultant d'une prescription d'opioïdes, selon l'Enquête nationale sur la consommation de drogues et la santé. Chaque jour aux États-Unis, environ 130 personnes meurent d'overdoses d'opioïdes, une statistique sombre qui inclut les décès dus aux analgésiques sur ordonnance ainsi qu'aux narcotiques comme l'héroïne. (Voir le bilan de la crise des opioïdes dans une rue de Philadelphie.)

La quête pour comprendre la biologie de la douleur et trouver des moyens plus efficaces de gérer la douleur chronique a pris une nouvelle urgence. Les chercheurs font des progrès significatifs en détaillant comment les signaux de douleur sont transmis des nerfs sensoriels au cerveau et comment le cerveau perçoit la sensation de douleur. Les scientifiques découvrent également les rôles que jouent des gènes spécifiques dans la régulation de la douleur, ce qui aide à expliquer pourquoi la perception et la tolérance de la douleur varient si considérablement.

Ces avancées modifient radicalement la façon dont les cliniciens et les scientifiques perçoivent la douleur, en particulier la douleur chronique, définie comme une douleur qui dure plus de trois mois. La science médicale considérait traditionnellement la douleur comme une conséquence d'une blessure ou d'une maladie, secondaire à sa cause première. Chez de nombreux patients, il s'avère que la douleur provenant d'une blessure ou d'une maladie persiste longtemps après que la cause sous-jacente a été résolue. La douleur, dans de tels cas, devient la maladie.

L'espoir est que cette idée, associée à la compréhension en constante progression de la douleur, conduira à de nouvelles thérapies pour la douleur chronique, y compris des alternatives non addictives aux opioïdes. Norris et d'autres patients sont impatients de voir ces percées se produire. Les chercheurs, quant à eux, testent des stratégies alternatives prometteuses, telles que la stimulation du cerveau avec de légers chocs électriques pour modifier sa perception de la douleur et exploiter la capacité intrinsèque du corps à apaiser sa propre douleur.

Clifford Woolf, neurobiologiste au Children's Hospital de Boston qui étudie la douleur depuis plus de quatre décennies, dit qu'il est tragique qu'il ait fallu une « catastrophe sociétale » pour que la douleur reçoive l'attention qu'elle mérite de la part des scientifiques et des médecins, mais l'impulsion que cela a donnée à la recherche sur la douleur est une lueur d'espoir. "Je pense que nous avons le potentiel dans les prochaines années d'avoir un impact énorme sur notre compréhension de la douleur", dit-il, "et cela contribuera certainement à de nouvelles options de traitement."

La capacité de ressentir la douleur est l'un des cadeaux de la nature à l'humanité et au reste du règne animal. Sans cela, nous ne reculerions pas par réflexe la main en touchant un poêle chaud ou ne saurions éviter de marcher pieds nus sur du verre brisé. Ces actions, motivées par une expérience de douleur immédiate ou mémorisée, nous aident à minimiser le risque de blessure corporelle. Nous avons évolué pour ressentir la douleur parce que la sensation sert de système d'alarme qui est la clé de l'auto-préservation.

Zoltan Takacs, un scientifique biomédical et explorateur National Geographic, et Nguyen Thien Tao, un herpétologue du Musée national de la nature du Vietnam, ont recherché des créatures toxiques dans le parc national de Chu Yang Sin, dans les hauts plateaux du centre du Vietnam. Espérant identifier des composés qui pourraient conduire à de nouveaux analgésiques, les deux scientifiques ont capturé des scorpions, des serpents, des escargots, des grenouilles, des mille-pattes et des araignées.

Les sentinelles de ce système sont une classe spéciale de neurones sensoriels appelés nocicepteurs, qui se trouvent près de la colonne vertébrale, avec leurs fibres s'étendant dans la peau, les poumons, l'intestin et d'autres parties du corps. Ils sont équipés pour détecter différents types de stimuli nocifs : la coupure d'un couteau, la chaleur de la cire fondue, la brûlure de l'acide. Lorsque les nocicepteurs détectent l'une de ces menaces, ils envoient des signaux électriques à la moelle épinière, qui les transmet via d'autres neurones au cerveau. Les neurones d'ordre supérieur dans le cortex - la destination finale de cette voie ascendante de la douleur - traduisent cette entrée dans la perception de la douleur.

Après avoir enregistré la douleur, le cerveau tente de la contrer. Les réseaux neuronaux du cerveau envoient des signaux électriques le long de la moelle épinière le long de ce que l'on appelle la voie descendante de la douleur, déclenchant la libération d'endorphines et d'autres opioïdes naturels. Ces produits biochimiques inhibent les signaux de douleur ascendants, réduisant efficacement la quantité de douleur perçue.

Les scientifiques avaient esquissé ce schéma de base des voies ascendantes et descendantes de la douleur lorsque Woolf a commencé à travailler sur le terrain dans les années 1980. Un homme à la voix douce avec des yeux qui semblent déborder de gentillesse, Woolf a été frappé par le sort des patients qu'il a vus dans le service de chirurgie alors qu'il poursuivait ses études en médecine.

« Il était clair que tous souffraient de douleurs intenses », dit-il. Woolf a estimé que le chirurgien résident principal semblait presque irrité de se plaindre. « J'ai dit au chirurgien : « Pourquoi ne faites-vous rien ? » », se souvient Woolf. « Et le chirurgien a dit : « Eh bien, à quoi vous attendez-vous ? Ils viennent de subir une opération. Ils iront mieux.’ »

« La douleur était un problème minimisé par la profession médicale, dans une large mesure parce qu'il n'y avait pas d'interventions sûres et efficaces », explique Woolf. Cette prise de conscience a allumé son désir de comprendre la nature de la douleur.

En utilisant des rats comme modèle, il a entrepris d'en apprendre davantage sur la façon dont la douleur est transmise. Dans ses expériences, Woolf a enregistré l'activité des neurones dans la moelle épinière des animaux en réponse à une brève application de chaleur sur leur peau. Comme il s'y attendait, il a observé ces neurones s'activer avec excitation lorsque des signaux arrivaient des neurones nociceptifs. Mais Woolf a fait une découverte inattendue. Après qu'une pièce de peau soumise à la chaleur à plusieurs reprises s'est enflammée, les neurones de la moelle épinière ont atteint un état de sensibilité accru. Le simple fait de caresser la zone entourant le patch précédemment blessé les a fait tirer.

Cela a montré que la lésion de la peau avait sensibilisé le système nerveux central, ce qui obligeait les neurones de la moelle épinière à transmettre des signaux de douleur au cerveau même lorsque l'apport des nerfs périphériques était inoffensif. D'autres chercheurs ont depuis démontré ce phénomène - appelé sensibilisation centrale - chez l'homme et montré qu'il provoque différents types de douleur, comme lorsque la zone autour d'une coupure ou d'une brûlure fait mal au moindre contact.

Une conclusion surprenante du travail de Woolf et des recherches ultérieures était que la douleur pouvait être générée en l'absence d'une blessure déclenchante. Cela remettait en question l'opinion de certains médecins selon laquelle les patients qui se plaignaient de douleurs qui ne pouvaient être expliquées par aucune pathologie évidente mentaient probablement pour une raison ou une autre - pour obtenir des analgésiques dont ils n'avaient pas besoin, peut-être, ou pour gagner de la sympathie. Le système de transmission de la douleur peut devenir hypersensible à la suite d'une blessure - ce qui s'est passé chez les rats - mais il peut également se détraquer tout seul ou rester dans un état sensibilisé bien après la guérison d'une blessure. C'est ce qui se passe chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques, de fibromyalgie, du syndrome du côlon irritable et de certaines autres affections. Leur douleur n'est pas un symptôme, c'est une maladie, une maladie causée par un dysfonctionnement du système nerveux.

Grâce aux progrès réalisés dans la culture de cellules souches humaines en laboratoire, Woolf et ses collègues créent désormais différents types de neurones humains, y compris des nocicepteurs. Cette percée leur permet d'étudier les neurones plus en détail qu'il n'était possible auparavant pour déterminer les circonstances dans lesquelles ils deviennent « pathologiquement excitables », dit Woolf, et se déclenchent spontanément.

Woolf et ses collègues ont utilisé des nocicepteurs cultivés en laboratoire pour déterminer pourquoi les médicaments de chimiothérapie provoquent des douleurs neuropathiques. Lorsque les nocicepteurs sont exposés à ces médicaments, ils se déclenchent plus facilement et commencent à dégénérer. Cela contribue probablement aux neuropathies que subissent 40 pour cent des patients en chimiothérapie.

Alors que des scientifiques comme Woolf font progresser la compréhension de la façon dont la douleur est transmise, d'autres scientifiques ont découvert que ces signaux ne sont qu'un facteur dans la façon dont le cerveau perçoit la douleur. Il s'avère que la douleur est un phénomène complexe et subjectif qui est façonné par le cerveau particulier qui la subit. La façon dont les signaux de douleur sont finalement traduits en sensations douloureuses peut être influencée par l'état émotionnel d'une personne. Le contexte dans lequel la douleur est perçue peut également modifier la sensation ressentie, comme en témoignent l'agréabilité des courbatures qui suivent un entraînement intense ou le désir d'une seconde portion d'un plat épicé malgré la piqûre punitive qu'il procure à la langue.

"Vous avez cette incroyable capacité de modifier la façon dont ces signaux sont traités lorsqu'ils arrivent", explique Irene Tracey, neuroscientifique à l'Université d'Oxford.

Communicatrice habile qui prononce des phrases rapides, Tracey a passé une grande partie de sa carrière à essayer de faire le lien entre les blessures et la douleur. "Il s'agit d'une relation hautement non linéaire, et de nombreuses choses peuvent l'aggraver ou l'améliorer ou la rendre très différente", dit-elle.

Au cours d'expériences, Tracey et ses collègues ont imagé le cerveau de volontaires humains tout en soumettant leur peau à des piqûres d'épingle ou à des éclats de chaleur ou à des frottis de crème mélangés à de la capsaïcine, le composé chimique qui rend les piments épicés. Ce que les chercheurs ont découvert les a amenés à découvrir une image beaucoup plus complexe de la perception de la douleur qu'on ne l'avait imaginé auparavant. Il n'y a pas de centre de douleur unique dans le cerveau. Au lieu de cela, plusieurs régions sont activées en réponse à des stimuli douloureux, y compris des réseaux qui sont également impliqués dans les émotions, la cognition, la mémoire et la prise de décision.

Ils ont également appris que le même stimulus ne produit pas le même schéma d'activation à chaque fois, ce qui indique que l'expérience de la douleur d'une personne peut varier même lorsque les blessures sont similaires. Cette flexibilité nous sert bien, augmentant notre tolérance à la douleur dans des situations qui l'exigent, par exemple, lorsque vous transportez un bol de soupe brûlante du micro-ondes au comptoir de la cuisine. L'esprit sait que laisser tomber le bol à mi-chemin entraînerait une plus grande misère que la brève angoisse causée par la tenue du bol, il tolère donc la souffrance momentanée.

Tracey et ses collègues ont montré que la peur, l'anxiété et la tristesse peuvent aggraver la douleur. Dans l'une de leurs expériences, des étudiants volontaires en bonne santé ont écouté la chanson profondément mélancolique de Prokofiev « La Russie sous le joug mongol », ralenti à mi-vitesse, et ont lu des déclarations négatives telles que « Ma vie est un échec ». Dans le même temps, ils ont reçu une bouffée de chaleur sur un patch sur leur avant-bras gauche, qui avait été frotté avec de la capsaïcine. Plus tard, les élèves ont reçu le même stimulus en écoutant de la musique plus joyeuse et en lisant des déclarations neutres telles que « Les cerises sont des fruits ». Dans le triste état, ils ont déclaré avoir trouvé la douleur «plus désagréable».

En comparant les scans du cerveau des étudiants dans les deux humeurs, les chercheurs ont découvert que la tristesse influençait plus que le simple circuit de régulation des émotions. Cela a conduit à une activation accrue dans d'autres régions du cerveau, indiquant que la tristesse augmentait physiologiquement la douleur. « Nous avons rendu les gens anxieux, menacés et craintifs », dit Tracey, « et nous avons montré que cela amplifie le traitement réel de ces signaux. »

Médicament puissant serait nécessaire pour atténuer la douleur après une intervention chirurgicale pour l'arthrite à la main, Jo Cameron a été informée par son anesthésiste. Mais l'écossaise de 66 ans en doutait. « Je vous parie que je ne prendrai pas d'analgésiques, lui dit-elle.

L'anesthésiste l'a regardée comme si elle n'était pas complètement saine d'esprit. Il savait par expérience que la douleur postopératoire était atroce. Lorsqu'il est venu la voir après l'opération, il a été étonné de constater qu'elle n'avait pas demandé autant que l'analgésique léger qu'il avait prescrit. « Vous n'avez même pas pris de paracétamol, n'est-ce pas ? » Il a demandé.

"Non", se souvient Cameron avoir répondu joyeusement. "Je t'ai dit que je ne le ferais pas."

En grandissant, dit Cameron, elle a souvent été surprise de découvrir des bleus dont l'origine était un mystère. Quand elle avait neuf ans, elle s'est cassé le bras dans un accident de patin à roulettes, mais trois jours se sont écoulés avant que sa mère ne remarque qu'il était enflé et décoloré. Des années plus tard, Cameron a donné naissance à ses deux enfants sans aucune douleur lors de l'accouchement.

«Je ne sais pas vraiment ce qu'est la douleur», dit-elle. "Je vois des gens souffrir, et je vois la grimace, la tension sur leurs visages et le stress, et je n'ai rien de tout cela."

L'incapacité de Cameron à ressentir la douleur physique peut être banale pour elle, mais cela la place dans un groupe raréfié d'individus qui aident les scientifiques à démêler la génétique qui sous-tend notre capacité à ressentir la douleur. Son anesthésiste étonné l'a mise en contact avec James Cox, généticien à l'University College de Londres. Cox et ses collègues ont étudié son ADN et ont découvert qu'elle avait deux mutations dans deux gènes voisins, appelés FAAH et FAAH-OUT. Ils ont déterminé que les mutations réduisent la dégradation d'un neurotransmetteur appelé anandamide, qui aide à soulager la douleur. Cameron a un excès de biochimique, l'isolant contre la douleur.

Cox étudie des gens comme Cameron depuis qu'il était postdoctorant à Cambridge au milieu des années 2000, lorsque son superviseur, Geoffrey Woods, a entendu parler d'un artiste de rue de 10 ans au Pakistan qui pouvait marcher pieds nus sur des charbons ardents et enfoncer des poignards dans ses bras sans même un gémissement. Le garçon gagnait de l'argent grâce à ces cascades et se rendait ensuite à l'hôpital pour se faire soigner pour ses blessures. Il n'a jamais fait l'objet d'une étude - il est mort de blessures à la tête après être tombé d'un toit en jouant avec des amis - mais Cox et ses collègues ont pu analyser l'ADN de six enfants du même clan, qui ont montré une insensibilité similaire à la douleur. Les enfants avaient chacun une mutation dans un gène appelé SCN9A, connu pour être impliqué dans la signalisation de la douleur.

Le gène fabrique une protéine qui joue un rôle dans la transmission des messages de douleur des neurones nociceptifs à la moelle épinière. La protéine, baptisée Nav1.7, se trouve à la surface du neurone et sert de canal pour le passage des ions sodium dans la cellule, ce qui permet aux impulsions électriques constituant le signal de la douleur de se propager le long de l'axone filiforme qui se connecte à un autre neurone dans le moelle épinière.

Les mutations découvertes par les chercheurs dans le SCN9A Le gène produit des versions mal formées de la protéine Nav1.7 qui ne permettent pas aux ions sodium de passer dans les neurones nociceptifs. Avec leurs nocicepteurs incapables de transmettre des signaux de douleur, les enfants étaient inconscients lorsqu'ils se mâchaient la langue ou s'échaudaient. "La beauté de travailler avec ces familles extrêmement rares est que vous pouvez identifier des gènes uniques qui ont la mutation et sont essentiellement des cibles de médicaments analgésiques validés par l'homme", explique Cox.


Cyclooxygénases et inflammation

Les deux isoformes de la cyclooxygénase, COX-1 et COX-2, sont les cibles des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ces médicaments sont des inhibiteurs compétitifs du site actif des deux COX.Bien que les deux COX existent sous forme d'homodimères, un seul partenaire est utilisé à la fois pour la liaison au substrat (14). Les hétérodimères COX-1/COX-2 peuvent également exister, mais leur rôle en biologie reste à établir (15). Les AINS se lient au site COX et l'inactivent au niveau d'un seul des monomères du dimère COX, ce qui est suffisant pour arrêter la formation de prostanoïdes (14). L'autre monomère semble jouer une fonction allostérique. La capacité de peroxydase des deux protéines n'est pas altérée par les AINS.

L'efficacité clinique des AINS structurellement distincts, qui partagent tous cette capacité d'inhibition des prostanoïdes, souligne l'importance de ces médiateurs dans la promotion de la douleur, de la fièvre et de l'inflammation (16). L'augmentation spectaculaire de l'expression de la COX-2 lors de la provocation des cellules inflammatoires, son expression dans les tissus enflammés et l'hypothèse selon laquelle l'inhibition des prostanoïdes dérivés de la COX-1 dans les plaquettes et l'épithélium gastrique explique les effets indésirables gastro-intestinaux évoqués par les AINS et a fourni une justification pour le développement d'AINS conçus être sélectif pour l'inhibition de la COX-2 pour le traitement de l'arthrite et d'autres maladies inflammatoires chroniques (17).

Bien que la COX-2 semble être la source dominante de formation de prostaglandines dans l'inflammation, certains suggèrent que les deux isoformes de l'enzyme humaine peuvent contribuer à la réponse inflammatoire aiguë. La COX-1 est exprimée de manière constitutive dans les cellules inflammatoires résidentes et il existe des preuves de l'induction de la COX-1 au cours de la réponse inflammatoire médiée par le LPS et de la différenciation cellulaire (18). Les deux isoformes COX sont co-exprimées dans les cellules inflammatoires circulantes ex vivo et à la fois dans la synoviale enflammée de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et dans les plaques d'athérosclérose obtenues de patients (19, 20). Les données humaines sont compatibles avec les produits dérivés de la COX-1 entraînant la phase initiale d'une inflammation aiguë, la régulation positive de la COX-2 se produisant en quelques heures (4). Cependant, des essais cliniques contrôlés pour tester l'efficacité comparative des AINS qui inhibent à la fois les COX par rapport à la COX-2 seule n'ont jamais été réalisés à grande échelle. Ces essais ont été conçus pour rechercher une divergence dans l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux plutôt que pour évaluer l'efficacité clinique comparative.

Des études sur des souris knock-out (KO) COX-1 et COX-2 révèlent des réponses inflammatoires altérées, bien que les impacts de la suppression de gènes divergent dans le temps et en intensité. Les souris déficientes en COX-1, mais pas en COX-2, présentent une réduction de l'œdème de l'oreille induit par l'AA bien que l'AA induise une réponse inflammatoire équivalente chez les souris de type sauvage (WT) et les souris déficientes en COX-2 (21�). En revanche, le niveau d'œdème induit par le promoteur tumoral acétate de tétradécanoyl phorbol (TPA) n'était pas significativement différent entre les souris WT, les souris déficientes en COX-1 et les souris déficientes en COX-2 (21�). Les études sur l'inflammation de l'oreille indiquent que la COX-1, ainsi que la COX-2, peuvent contribuer aux réponses inflammatoires et que l'isoforme responsable de l'inflammation peut dépendre du type de stimulus inflammatoire et/ou des niveaux relatifs de chaque isoforme dans le tissu cible. .

De même, les modèles d'arthrite s'appuient fortement sur les isoformes COX-1 ou COX-2 pour le développement de la synovite clinique. Cela varie en fonction du modèle expérimental utilisé. Ainsi, dans le modèle de transfert de sérum K/BxN de l'arthrite, les prostaglandines dérivées de la COX-1, en particulier la PGI2, apportent une contribution frappante à l'initiation et à la perpétuation de l'arthrite (24). Dans un modèle d'arthrite induite par le collagène (CIA), la délétion de COX-2 supprime considérablement l'inflammation synoviale et la destruction des articulations, alors que l'arthrite chez les souris déficientes en COX-1 est impossible à distinguer des témoins (25, 26).

La suppression de COX-2 supprime également l'inflammation aiguë dans le modèle de poche d'air. Ici, l'inhibiteur de COX-2, NS-398, administré six heures après le traitement au carraghénane, a réduit la production de PG chez les souris de type sauvage à des niveaux comparables à ceux observés chez les souris COX-2-KO, et a également été efficace pendant les premiers stades de inflammation (27). Par rapport aux souris de type sauvage, la carence en COX-2 réduit le niveau de PGE2 production d'environ 75 %, tandis que la carence en COX-1 réduit le PGE2 niveau de 25 % au cours de cette première étape. Au jour 7 suivant le traitement au carraghénane, un nombre plus élevé de cellules inflammatoires était présent dans le liquide de poche des souris COX-2-KO, et une faible résolution de l'inflammation était apparente par rapport aux souris de type sauvage ou COX-1-KO (27). Ces résultats indiquent que les deux isoformes de COX contribuent à la production de PG pendant l'inflammation et également que les PG dérivés de COX-2 semblent être importants à la fois dans le processus inflammatoire aigu et dans la phase de résolution. Une contribution de la COX-2 aux deux phases de l'inflammation a également été rapportée dans d'autres modèles. Gilroy et al. ont rapporté que l'expression de COX-2 et PGE2 les niveaux ont augmenté de façon transitoire au début de la pleurésie induite par la carraghénine chez le rat (28). Plus tard dans la réponse, la COX-2 a été induite à nouveau à des niveaux encore plus élevés et a généré des prostaglandines anti-inflammatoires, telles que le DPI2 et 15-désoxy-Δ 12� -PGJ2 (15j-PGJ2) mais seulement de faibles niveaux de la PGE pro-inflammatoire2. Un soutien supplémentaire pour un rôle anti-inflammatoire de la COX-2 dans ce modèle était la découverte que l'administration tardive de l'inhibiteur sélectif de la COX-2, NS-398, exacerbe la réponse inflammatoire. De plus, Wallace et al. ont observé que dans le modèle de carraghénane de patte, l'inflammation résultante se résout en 7 jours chez les souris de type sauvage, mais reste inchangée au cours de cette période chez les souris déficientes en COX-2 (29). Un rôle anti-inflammatoire des prostanoïdes dérivés de la COX-2 a également été rapporté dans des modèles de colite inflammatoire et de maladie allergique des voies respiratoires (30, 31). Ainsi, la COX-2 semble avoir un double rôle dans le processus inflammatoire, contribuant initialement à l'apparition de l'inflammation et aidant plus tard à résoudre le processus. Bien que la COX-2 joue un rôle dans la résolution de ce processus dans certains modèles d'inflammation, il n'est pas clair quels produits de l'enzyme pourraient contribuer dans quels contextes à cet effet. Ceci est illustré par le cas du 15d-PGJ2. Longtemps présenté comme un ligand endogène du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR&# x003b3), il reste à établir que des concentrations endogènes suffisantes pour remplir cette fonction sont formées dans tout modèle de résolution de l'inflammation. Des niveaux erronément élevés ont été signalés à l'aide d'une variété de tests immunologiques, mais les concentrations de composé lié et libre documentées comme étant formées par la spectrométrie de masse quantitative sont bien en deçà de la CE50 pour l'activation PPARγ (32). C'est une chose de montrer que des produits putatifs pro-résolution peuvent être formés in vitro et que les composés synthétiques exercent des actions pro-résolution lorsqu'ils sont administrés in vivo et un autre pour documenter que les concentrations formées in vivo dans le cadre de l'inflammation sont suffisantes et nécessaires pour médier la résolution.

Dans le cas de l'athérosclérose, il a été démontré que la délétion ou l'inhibition de la COX-2 retarde, accélère ou laisse inchangée l'athérogenèse dans des modèles murins (5). Cela peut refléter un impact postnatal de la perturbation des nombreux rôles de l'enzyme dans le développement de la COX-2, des différences de calendrier des interventions avec les inhibiteurs de la COX-2 et un échec dans la plupart des cas à définir biochimiquement la sélectivité pour l'inhibition de la COX-2 de le régime médicamenteux déployé. En revanche, la suppression de COX-1 a nettement atténué le développement des lésions chez la souris Apolipoprotéine E (ApoE) KO, tout comme l'inhibition de COX-1 et COX-2 ensemble dans le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) - modèle KO (33, 34) . Ainsi, les produits de COX-1 – comme TxA2 – favorisent l'athérogenèse alors qu'il y a plus d'ambiguïté autour du rôle de la COX-2. Néanmoins, la suppression de l'IP, le récepteur du principal produit COX-2, PGI2, favorise l'initiation et le développement précoce de l'athéroscelrose chez les souris hyperlipidémiques (35).


Retour aux sources

Compte tenu du large éventail de molécules en développement et de la tendance vers un Na toujours plus sélectifV1.7, le manque de succès clinique sur le terrain au cours de la dernière décennie a surpris et consterné de nombreux chercheurs. « Les gens travaillent là-dessus depuis 2006 », dit King. « Nous n’avons toujours rien en clinique, et nous n’avons toujours pas de réponses claires quant aux raisons pour lesquelles ces molécules fonctionnent parfois et parfois ne fonctionnent pas. . . . Il s'est avéré que c'était une tâche beaucoup plus difficile que tout le monde ne l'imaginait. »

Certes, une partie du retard vient de la simple maladresse de travailler avec de grandes protéines liées à la membrane telles que NaV1.7. La première description à haute résolution de la structure d'un canal sodium voltage-dépendant était une percée réalisée seulement en 2011 par Catterall et ses collègues, et c'était dans une bactérie. 10 "Le simple fait de mettre la main sur la protéine est un défi", déclare Miranda d'Amgen. « Il est très difficile pour nous d'isoler, il est difficile pour nous d'obtenir des cellules pour l'exprimer. étape de validation du médicament en raison de différences comportementales et physiologiques dans la détection de la douleur entre les rongeurs et les humains. D'un point de vue structurel, l'homme NaV1.7 peut être plus différent du Na de rongeurV1,7 qu'il ne l'est des autres canaux sodiques humains, dit Catterall. En conséquence, "lorsque vous vous concentrez très spécifiquement sur les différences entre les canaux sodiques [chez un animal], vous vous retrouvez avec des molécules si spécifiques qu'elles ne sont pas très efficaces pour inhiber le canal [chez un animal différent]".

Mais il y a plus en jeu que la simple question de traduire la recherche animale en humains : même des molécules considérées comme hautement sélectives pour le Na humain.V1.7 ont produit des effets qui ne se rapprochent pas du phénotype du garçon sur le marché pakistanais. "Les données génétiques humaines disent que si vous inhibez ce canal, vous devriez pouvoir bloquer tous les types de douleur", explique King. "Mais nous avons maintenant de très bons inhibiteurs du canal, et ce n'est certainement pas vrai. C’est plus complexe que les études génétiques humaines ne l’auraient suggéré. »

En principe, cela peut être une bonne cible. Cependant, d'après ce que nous avons vu ces dernières années, l'exploiter semble être vraiment complexe et difficile. —Ingo Kurth
Institut de génétique humaine de l'Université RWTH d'Aix-la-Chapelle

Les recherches de ces dernières années ont révélé des aperçus de cette complexité. Pour commencer, il y a une appréciation croissante que le canal peut jouer un rôle dans les voies sensorielles qui n'ont apparemment rien à voir avec la douleur. Un des premiers mystères du laboratoire de Wood à l'UCL, par exemple, était que les souris dépourvues de NaV1,7 de toutes les cellules de leur corps - pas seulement les neurones sensibles à la douleur - sont morts peu de temps après la naissance. N / AVLes humains knock-out 1.7, en revanche, n'ont pas d'anomalies phénotypiques évidentes, à l'exception, bien sûr, du CIP. Ce n'est qu'il y a quelques années que les chercheurs ont découvert que NaV1.7 est également présent dans les neurones olfactifs, et son knock-out provoque une anosmie, un défaut léger chez l'homme mais potentiellement mortel pour les souris de laboratoire, qui dépendent de l'odorat pour trouver de la nourriture et des partenaires potentiels. 1

La répartition de la protéine dans l'organisme est également un sujet d'incertitude. Bien que NaVLa présence prédominante de 1.7 dans les neurones périphériques a été initialement soulignée comme un avantage thérapeutique, « si vous regardez les neurones sensoriels qui transmettent des informations sur les lésions tissulaires, leurs terminaux se trouvent en fait à l'intérieur de la barrière hémato-encéphalique, dans le système nerveux central », explique Bois. "Nous pensons qu'il y a beaucoup d'action de NaV1.7 à ces terminaux centraux, et il se peut que les médicaments doivent y arriver pour être utiles. Des entreprises telles qu'Amgen essaient de comprendre quel effet la livraison du système nerveux central pourrait avoir sur NaV1,7 potentiel analgésique des bloqueurs, note Miranda.

Voir « Faire passer les médicaments au-delà de la barrière hémato-encéphalique »

Plus de complexité vient de la récente suggestion que NaVLes effets de 1.7 sur les neurones sensoriels peuvent aller bien au-delà du contrôle du passage des ions sodium. En travaillant avec des souris knock-out il y a quelques années, dit Wood, son groupe a fait une découverte surprenante qui implique un rôle pour le canal dans la régulation de la transcription. "Nous avons trouvé que dans le NaV1.7 knock-out, les peptides opioïdes - les enképhalines - sont régulés à la hausse », dit-il. Le groupe a émis l'hypothèse que le phénotype CIP chez les patients dépourvus de Na fonctionnelV1,7 dès la naissance pourrait donc provenir non seulement du manque d'activité des canaux sodiques, mais aussi d'une augmentation de la signalisation opioïde endogène, quelque chose que les médicaments analgésiques devraient reproduire pour réussir. 12

Pour tester cette théorie, Wood et ses collègues ont administré un bloqueur d'opioïdes à une femme atteinte de CIP. "Nous l'avons traitée avec de la naloxone, et elle a pu commencer à détecter des stimuli désagréables" pour la première fois, dit Wood. "Elle était ravie."

Plus récemment, en collaboration avec Vetter, King et Waxman, Wood a découvert que l'administration d'un Na hautement sélectifVLa toxine d'araignée bloquant 1,7 appelée Pn3a - qui n'est pas en elle-même analgésique - ainsi que des doses sous-thérapeutiques d'opioïdes ont produit une analgésie profonde dans des modèles murins de douleur inflammatoire, suggérant qu'une approche médicamenteuse combinatoire pourrait enfin récupérer l'insensibilité à la douleur recherchée par les chercheurs. 13 « Nous sommes très, très désireux de mener des études de validation de principe chez des humains en bonne santé », déclare Wood.

L'hypothèse de la signalisation opioïde est loin d'être largement acceptée dans le domaine à ce stade, bien que plusieurs chercheurs qui ont parlé à Le scientifique suggéré qu'il pourrait bien s'avérer être correct. Néanmoins, le concept reflète une appréciation croissante de la nuance dans le NaV1.7 histoire. Même Geoff Woods de Cambridge, qui a identifié ces premiers phénotypes extrêmes dans NaV1,7 humains nuls, a récemment publié un rapport de cas décrivant une femme née avec une CIP qui a soudainement commencé à signaler des symptômes de douleur après avoir donné naissance à son enfant. "Son cas suggère fortement qu'au moins certains des symptômes de la douleur neuropathique peuvent persister malgré l'absence du NaV1.7 canal », écrivent les auteurs. 14

King et d'autres chercheurs, quant à eux, étudient la possibilité que le blocage de NaV1.7 en combinaison avec au moins un autre canal sodique voltage-dépendant est une voie d'analgésie plus efficace que de cibler NaV1,7 seul. "Je pense que jusqu'à ce que nous comprenions vraiment ce qui se passe, il sera très difficile de développer des molécules qui fonctionnent aussi bien que nous l'espérions", a déclaré King.

Pourtant, avec l'attention que la dernière décennie de recherche a portée aux canaux sodiques liés à la douleur tels que NaV1.7, de nombreux chercheurs sont prudemment optimistes que comprendre la biologie de la protéine et développer des molécules efficaces contre elle sont des objectifs réalisables. « Cette conviction stimule vraiment l'innovation dans ce domaine », déclare Miranda. « Je pense que compte tenu de notre courbe d'apprentissage autour de l'ingénierie des molécules et de ce que nous avons appris sur la façon de gérer et de caractériser NaV1.7, nous allons faire, collectivement, dans l'ensemble de l'industrie, des progrès contre NaV1.7 dans un avenir proche.


Les poumons comme portail d'entrée pour l'administration systémique de médicaments

Le poumon est naturellement perméable à tous les médicaments à petites molécules étudiés et à de nombreux peptides et protéines thérapeutiques. L'absorption peut être estimée à l'aide d'un test animal simple, l'instillation intratrachéale. L'inhalation offre une voie non invasive pour l'administration de peptides et de protéines qui, autrement, doivent être injectés. Les peptides qui ont été modifiés chimiquement pour inhiber les enzymes peptidases présentent des biodisponibilités très élevées par voie pulmonaire. Les peptides naturels de mammifères, contenant moins d'environ 30 acides aminés, sont décomposés dans les poumons par des peptidases omniprésentes et ont des biodisponibilités très faibles. En général, les protéines dont le poids moléculaire est compris entre 6 000 et 50 000 D sont relativement résistantes à la plupart des peptidases et présentent de bonnes biodisponibilités après inhalation. Pour les protéines plus grosses, l'image de la biodisponibilité n'est pas claire. Bien que le poumon soit riche en antiprotéases, l'agrégation des protéines inhalées stimulera l'opsonisation (revêtement) par des protéines spéciales dans les fluides de revêtement pulmonaire, qui marqueront ensuite les protéines agrégées pour la phagocytose et la destruction enzymatique intracellulaire. Les petits peptides et protéines sont absorbés plus rapidement après inhalation qu'après injection sous-cutanée. Pour d'autres petites molécules, l'inhalation est également un moyen rapide d'entrer dans le corps, car les transporteurs d'efflux de médicaments et les enzymes métabolisantes sont présents dans les poumons à des niveaux beaucoup plus faibles que dans le tractus gastro-intestinal. Les petites molécules lipophiles sont absorbées extrêmement rapidement, t1/2 (abs) environ 1 à 2 minutes. Les petites molécules solubles dans l'eau sont absorbées rapidement t1/2 (abdos) environ 65 minutes. Les petites molécules peuvent présenter une absorption prolongée si elles sont très insolubles ou très cationiques. L'encapsulation dans des particules à libération lente telles que des liposomes peut également être utilisée pour contrôler l'absorption.

Cet article traite de l'utilisation des poumons pour l'administration de médicaments thérapeutiques dans la circulation systémique. Bien que les médicaments inhalés soient utilisés depuis plus de 50 ans pour traiter les maladies des voies respiratoires et soient en cours de développement ou envisagés pour le traitement de nombreuses autres maladies pulmonaires, il n'existe actuellement aucun médicament inhalé sur le marché pour les maladies systémiques. Ceci est sur le point de changer. Un certain nombre de sociétés sont en phase d'essais cliniques avancés avec l'insuline inhalée, et diverses molécules, grandes et petites, sont à l'étude en tant que formulations inhalées pour des applications systémiques. Pendant des milliers d'années, les humains ont inhalé une variété de substances à effet systémique (principalement sous forme de fumée), et maintenant l'établissement médical commence à réaliser le potentiel important de cette voie d'administration. Les progrès récents dans le développement de technologies et de dispositifs à particules permettent désormais de formuler, de stabiliser et d'administrer avec précision presque n'importe quel médicament aux poumons. Les plus de 25 médicaments par inhalation sur le marché pour le traitement des maladies pulmonaires sont tous absorbés dans une certaine mesure dans l'organisme, la plupart d'entre eux rapidement, et avec une biodisponibilité systémique très élevée.

Aucune voie non invasive d'administration de médicament n'assure la biodisponibilité de l'épithélium pulmonaire. Les poumons sont beaucoup plus perméables aux macromolécules que toute autre porte d'entrée dans le corps (1). Certains des agents thérapeutiques les plus prometteurs sont les peptides et les protéines, qui pourraient être inhalés au lieu d'être injectés, améliorant ainsi l'observance. Les poumons sont encore plus perméables aux petites molécules que le tractus gastro-intestinal (GI) (2).

Contrairement à l'administration orale, où un médicament peut être fortement métabolisé et modifié par les enzymes de l'intestin et du foie, les poumons n'ont qu'une petite fraction de l'activité de métabolisation du médicament et de transporteur d'efflux de l'intestin et du foie (3-5) . Ainsi, de petites molécules peuvent être délivrées très « proprement » et efficacement dans le corps par les poumons sans la production d'un ensemble complexe de métabolites.

Aucune voie d'administration non invasive n'offre la vitesse d'action qu'un médicament inhalé peut fournir. L'un des avantages de l'insuline inhalée est qu'elle est absorbée plus rapidement que l'insuline injectée par voie sous-cutanée et qu'elle fournit une réponse plus physiologique à un repas (6). Les petites molécules, en particulier les molécules hydrophobes, sont absorbées en quelques secondes après l'inhalation et peuvent donc être utilisées pour traiter une grande variété de symptômes qui apparaissent soudainement ou demandent une réponse rapide. La douleur, la panique, l'anxiété, les nausées, les crises cardiovasculaires, la bronchoconstriction, l'induction du sommeil, les spasmes, la maladie de Parkinson et les bouffées de chaleur sont quelques-unes des conditions d'apparition rapide qui peuvent être traitées avec des médicaments inhalés (7-9).

Avant de discuter de l'absorption de différents médicaments, il est important de mentionner certains problèmes pratiques liés à l'administration par inhalation. Pour faire pénétrer efficacement un médicament dans les poumons, il doit être inhalé sous forme de particules dont le diamètre aérodynamique se situe entre 1 et 3 m. Chaque particule contiendra des milliards de petites molécules ou des centaines de millions de macromolécules comme l'insuline. La façon dont le patient inhale et la taille de l'aérosol détermineront si les particules de médicament se déposent principalement dans les voies respiratoires conductrices (trachée, bronches et bronchioles) ou dans les alvéoles. Il n'y a aucune preuve que les grosses particules d'aérosol soient absorbées intactes - elles doivent se dissoudre pour que le médicament soit absorbé. Au cours des 20 dernières années, de nombreux progrès ont été réalisés dans la conception de particules et de dispositifs pour délivrer des aérosols thérapeutiques de manière fiable, et avec une efficacité de dépôt pulmonaire comprise entre 30 et 60 % de ce qui est chargé dans le dispositif (10, 11). Le matériel qui n'atteint pas les poumons est déposé dans l'appareil ou l'oropharynx du patient.

La barrière la plus importante à l'absorption des médicaments inhalés est l'épithélium du poumon (1). Il est épais (50-60 m) dans la trachée, mais diminue en épaisseur jusqu'à 0,2 m extrêmement mince dans les alvéoles. Le changement dans les types cellulaires et la morphologie allant de la trachée, des bronches et des bronchioles aux alvéoles est très spectaculaire. Bien que les systèmes d'administration d'aujourd'hui soient devenus relativement fiables et efficaces pour amener les médicaments dans les poumons, quel que soit le système d'administration, il est généralement certain qu'un médicament sera toujours déposé sur toutes les différentes surfaces épithéliales du poumon. De nombreuses petites molécules, en particulier hydrophobes, sont absorbées rapidement et quantitativement, probablement plus rapidement par les alvéoles. Pour les molécules plus grosses telles que les protéines et les peptides, les jonctions épithéliales des voies aériennes peuvent être plus perméables que celles des alvéoles (1), plus la fraction de médicament déposée dans les alvéoles ou les poumons profonds est importante, plus la biodisponibilité des macromolécules comme l'insuline est élevée (6). Pour tous les médicaments, les profils plasmatiques résultant des médicaments inhalés sont un composite de médicaments absorbés à travers des épithéliums nettement différents, et à l'heure actuelle, il est très difficile de savoir quels rôles jouent les différentes cellules dans le processus d'absorption.

L'une des applications les plus prometteuses des technologies d'inhalation est l'administration systémique de peptides et de protéines thérapeutiques qui doivent autrement être administrés par injection (12). Pour des raisons qui ne sont pas bien comprises, le poumon profond offre une biodisponibilité plus élevée pour les macromolécules que tout autre port d'entrée non invasif (1). Bien que les peptides et protéines inhalés ne soient pas encore disponibles dans le commerce pour traiter les maladies systémiques, plusieurs sont en cours d'essais cliniques et le leuprolide, un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) a terminé des études cliniques et de sécurité chez l'homme pour l'approbation de la FDA. L'insuline inhalée est en cours de développement par au moins cinq grands groupes d'entreprises. L'insuline est absorbée par les poumons d'une manière cinétiquement plus avantageuse que par le site d'injection sous-cutanée (6). Elle est absorbée et éliminée plus rapidement des poumons, ce qui facilite la coordination du dosage de l'insuline avec les repas pour les diabétiques.

Malheureusement, contrairement à de nombreuses autres voies d'administration où la dose délivrée est facile à mesurer, la détermination de la masse de médicament délivrée aux poumons par aérosol est plutôt compliquée. En plus d'avoir un dépôt variable dans les appareils, les aérosols inhalés peuvent se déposer dans le nez, la bouche, la gorge, les voies respiratoires supérieures et inférieures et les poumons profonds, puis certains peuvent s'échapper pendant l'expiration. Chez l'homme, la dose délivrée aux poumons peut être estimée en utilisant des aérosols radiomarqués. Dans les études d'absorption animale, l'abattage immédiatement après l'exposition aux aérosols et le lavage des poumons peuvent être utilisés pour estimer la quantité de médicament déposée après l'exposition aux aérosols.

Nous et d'autres avons utilisé la technique d'instillation intratrachéale comme méthode de mesure de l'absorption pulmonaire de molécules (1). Dans cette technique, des rats (ou d'autres animaux) sont légèrement anesthésiés et une solution de médicament est injectée dans leurs poumons à la bifurcation de la trachée à partir d'une aiguille hypodermique émoussée qui a été passée par la bouche et le larynx. Le sang est ensuite prélevé à intervalles et le profil d'absorption est analysé. Dans la méthode intratrachéale, une petite fraction du poumon (< 5%) est rencontrée par la solution instillée. Il est important, au moins pour les molécules de la taille de l'insuline ou plus petites, que l'instillation ne soit pas hypotonique, sinon des dommages osmotiques aux poumons peuvent provoquer une absorption anormalement élevée (13). Chez les grands animaux comme les chiens, il est également important d'utiliser des volumes et des profondeurs d'instillation suffisants pour garantir que la majorité du médicament pénètre dans les espaces alvéolaires, sinon l'absorption peut être largement sous-estimée (14). Dans des études avec des rats de 250 à 300 g, la biodisponibilité de l'insuline a été mesurée en utilisant des volumes d'instillation de 10, 100 et 300 l (15-17). Des biodisponibilités similaires (12 à 15 %) ont été observées dans toutes les études. Comparée à l'absorption par injection sous-cutanée, la biodisponibilité par voie pulmonaire peut être calculée en comparant les aires ajustées en fonction de la dose sous les courbes concentration sérique-temps.

Les avantages de la méthode intratrachéale sont qu'elle est peu coûteuse, rapide, nécessite de plus petites quantités de médicament par rapport aux études sur les aérosols, la dose délivrée est facilement mesurée et elle n'est pas compliquée par le dépôt et l'absorption à partir d'autres sites du corps (p. nez, gorge, système gastro-intestinal). Les inconvénients de l'instillation intratrachéale sont qu'elle sous-estime souvent l'étendue de l'absorption qui peut être obtenue par aérosol (18-22) et qu'elle peut, avec certaines protéines, donner des temps aux niveaux sanguins maximaux (tmax) qui sont plus longues que celles qui suivent l'administration de l'aérosol (19). Malgré ces inconvénients, la technique intratrachéale est largement utilisée, et il existe une base de données comparative croissante sur laquelle juger certains principes unificateurs de l'absorption pulmonaire.

La biodisponibilité des peptides et des protéines est 10 à 200 fois supérieure par voie pulmonaire par rapport aux autres voies non invasives. Néanmoins, lorsque l'absorption est exprimée par unité de surface absorbante, et par rapport à d'autres épithéliums absorbants dans le corps, le poumon ne semble pas particulièrement perméable aux macromolécules (1). Cependant, sa formidable surface d'absorption à l'interface avec l'air est recouverte d'un volume extrêmement faible de liquide (10 à 20 ml) et la totalité du débit cardiaque se précipite à travers son réseau capillaire, qui se trouve à quelques fractions de micron sous la surface d'absorption (1). Cela signifie qu'un aérosol inhalé peut être largement dispersé et déposé à des concentrations assez élevées à proximité immédiate de la circulation sanguine. Comme l'intérieur du corps, les fluides de surface du poumon contiennent des antiprotéases qui inhibent la dégradation enzymatique des protéines. Contrairement aux voies nasales et au tractus gastro-intestinal, où se produit un mouvement latéral rapide du liquide en vrac, les alvéoles du poumon profond sont des culs-de-sac où les temps de séjour des molécules à la surface absorbante peuvent être prolongés.

TABLEAU 1. Biodisponibilités intratrachéales et tmax de certains peptides et protéines thérapeutiques

* Par rapport à l'injection sous-cutanée.

Définition des abréviations: DDAVP = (desamino-Cys1,D-arg8) vasopressine GCSF = facteur de stimulation des colonies de granulocytes GHR = hormone de croissance libérant hGH = hormone de croissance humaine IFN-α = interféron-α IgG = immunoglobuline G RGD = Arg, Gly, Asp VIP = vasoactif peptide intestinal.

Les protéines sont hydrolysées par une classe différente d'enzymes (c'est-à-dire les protéases), qui sont strictement contrôlées dans le corps. Dans la plupart des cas, la dégradation des protéines dans le corps se produit à l'intérieur des cellules dans des organites spécialisés (endosomes, lysosomes). Les fluides corporels sont riches en inhibiteurs de protéases (à l'exception des fluides gastro-intestinaux), et les protéases ne sont libérées dans les fluides corporels non digestifs que dans des situations très spécialisées et localisées telles que le remodelage de tissus endommagés ou en cas d'inflammation lors d'infections.

La digestion des protéines se produit généralement à l'intérieur des cellules qui engloutissent les particules étrangères (par exemple, les macrophages). La libération de protéases dans les fluides pulmonaires par les cellules immunitaires ne se produit généralement que lors d'une infection et d'une inflammation chronique. Si elle n'est pas contrôlée, la libération de protéase peut entraîner la destruction éventuelle du poumon (comme avec la mucoviscidose ou l'emphysème).

Il existe une relation complexe entre la biodisponibilité et le poids moléculaire des peptides et des protéines (1). Les peptides naturels inférieurs à 3 000 D (par exemple, la somatostatine, le VIP et le glucagon) sont dégradés dans les poumons et ne peuvent pas être détectés dans la circulation systémique après l'accouchement pulmonaire. Le tableau 1, cependant, montre les biodisponibilités élevées des peptides « bloqués », dont la plupart sont des agents thérapeutiques très efficaces (par exemple, les six premiers peptides du tableau 1). Ces peptides résistent aux peptidases soit parce qu'ils sont liés dans un cycle comme la cyclosporine (et n'ont donc pas d'extrémités exposées) soit parce qu'ils ont des modifications chimiques de leurs extrémités C ou N terminales qui bloquent l'attaque des peptidases. La plupart de ces peptides étaient dérivés de peptides naturels trop sensibles à la peptidase pour en faire des médicaments thérapeutiques utiles. Dans le corps, de petits peptides sont utilisés comme hormones spécialisées, neurotransmetteurs et autres agents effecteurs cellulaires dans des zones très restreintes, généralement entre des cellules adjacentes. Ils sont rapidement décomposés par les peptidases omniprésentes de l'organisme, de sorte que leur activité est localisée. La calcitonine est partiellement résistante aux peptidases grâce à un cycle à une extrémité de la molécule. De toute évidence, la sensibilité aux enzymes est l'un des déterminants les plus puissants de la biodisponibilité d'un peptide à travers les poumons, et l'utilisation de la chimie de blocage peut transformer un peptide inefficace en un peptide à haute biodisponibilité et à grande valeur médicale.

En tant que groupe, les cytokines naturelles et les facteurs de croissance, y compris l'interféron-α (IFN-α), le hornome de croissance humain (hGH) et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) (poids moléculaire 18 000 à 33 000 D), présentent certains des biodisponibilités pour les peptides et les protéines (tableau 1). Dans l'organisme, ces molécules sont conçues pour pouvoir parcourir de longues distances à partir de leurs sites de synthèse. Des mécanismes existent pour leur permettre de traverser l'endothélium pour atteindre les cellules en dehors du système circulatoire.

La biodisponibilité de protéines plus grosses par voie pulmonaire est moins certaine. La biodisponibilité intratrachéale des deux protéines du tableau 1 avec des PM > 50 000 D, semble être faible (< 5%). Il n'y a aucune raison évidente pour laquelle les grosses protéines inhalées devraient avoir de faibles biodisponibilités. Le transport dans la direction opposée, du sang vers les espaces aériens, comprend la plupart des protéines du plasma. Les macrophages alvéolaires, qui sont techniquement « à l'extérieur du corps », produisent une variété de cytokines protéiques et d'autres facteurs qui doivent être absorbés afin de communiquer avec le système immunitaire systémique. La composition des fluides de revêtement épithélial pulmonaire comprend la plupart des protéines dans le plasma bien que celles-ci soient présentes à environ 1 à 10 % des concentrations trouvées dans le sang (1). De très grosses protéines (> 300 000 D) sont absentes ou à des concentrations très faibles par rapport au plasma (23), il existe donc probablement une limite de taille supérieure, au-dessus de laquelle les protéines de l'interstitium ne peuvent pas facilement pénétrer dans les espaces aériens.

Une cause possible de la faible biodisponibilité des protéines plus grosses est la précipitation ou l'agrégation dans le liquide de revêtement alvéolaire. Lorsqu'une particule d'aérosol se dépose dans le poumon, elle entre en contact et est enveloppée par au moins une monocouche de surfactant pulmonaire. Tous les agrégats de protéines non dissoutes seront opsonisés (revêtus) de diverses protéines immunitaires et non immunitaires qui marquent une particule pour l'ingestion de macrophages qui, dans le cas des protéines, signifie généralement une dégradation enzymatique (24). Parce que les protéines plus grosses sont lentement absorbées par les poumons, elles ont beaucoup de temps pour s'agglomérer et s'agréger et être éliminées par les macrophages alvéolaires.

Le temps qu'il faut aux peptides et protéines naturels pour atteindre un pic dans le sang après l'accouchement pulmonaire dépend du poids moléculaire, plus la taille est grande, plus l'absorption est lente. Les petits peptides solubles bloqués atteignent leur pic dans le sang en 10 à 30 minutes. Les grosses protéines culminent en quelques heures ou jours (tableau 1). Cependant, avec des peptides bloqués, dont certains sont également lipophiles ou faiblement solubles dans l'eau (par exemple, la cyclosporine, le detirelix), la dissolution peut être l'étape limitant la vitesse d'absorption. Un résultat comparatif important avec les peptides bloqués est la différence de tmax entre le leuprolide (0,37 heures) et le plus lipophile, detirelex (7,6 heures) (12, 25). Les deux molécules ont le même effet thérapeutique mais des profils d'absorption différents. Cela montre que les taux d'absorption des peptides à travers les poumons peuvent être manipulés par la chimie. Comme pour les petites molécules, les petits peptides et protéines (> 6 000 D) sont généralement absorbés plus rapidement après inhalation qu'après injection sous-cutanée. Par exemple, il a été démontré que l'insuline ordinaire atteint un pic dans le sang chez l'homme après l'administration d'un aérosol à 5 ​​à 60 minutes par rapport à 60 à 180 minutes après l'injection sous-cutanée (6). La situation avec des macromolécules plus grosses n'est pas claire, et dans le cas de l'héparine (poids moléculaire moyen 15 000 D), l'absorption après administration d'aérosol à l'homme est plus soutenue et prolongée que par injection sous-cutanée (26). Des expérimentations animales ont suggéré que l'héparine est stockée dans les cellules épithéliales pulmonaires et les macrophages (26).

Les biodisponibilités déterminées par la méthode intratrachéale sous-estiment les biodisponibilités pulmonaires qui peuvent être atteintes par l'administration d'aérosols. Cela est probablement dû en partie au fait que l'instillation intratrachéale donne accès à une très petite fraction de la surface d'absorption du poumon (< 5%). Tableau 2

TABLEAU 2. Comparaisons de la biodisponibilité des protéines par instillation intratrachéale et administration par aérosol

Définition des abréviations: GCSF = facteur de stimulation des colonies de granulocytes hGH = hormone de croissance humaine.

Les mécanismes précis de l'absorption des macromolécules dans les poumons ne sont pas bien connus. On pense que la plupart des macromolécules exogènes sont absorbées à partir des espaces aériens de manière non spécifique par une combinaison de jonctions serrées et de vésicules endocytaires par des processus limités en diffusion (1). Ainsi, une grosse molécule met plus de temps à trouver son « ouverture » qu'une petite molécule simplement parce que la marche aléatoire de la grosse molécule est plus lente que celle de la petite molécule. Mais le tableau est peut-être plus complexe. Il est prouvé que pour certaines molécules endogènes qui se produisent normalement dans les fluides de revêtement pulmonaire, par ex. albumine (27), immunoglobulines (28) et transferrine (29), il existe des mécanismes de transport spécifiques médiés par des récepteurs sur la cellule épithéliale alvéolaire qui permettent à ces protéines d'être absorbées à des taux plus élevés que prévu.

La plupart des petites molécules qui ont une certaine solubilité dans l'eau sont rapidement et efficacement absorbées par les poumons. Ceux qui sont plus hydrophobes sont absorbés encore plus rapidement, en quelques secondes à quelques minutes. Ceux qui sont plus hydrophiles sont absorbés en quelques minutes à quelques dizaines de minutes. Lewis Schanker et ses collègues, dans une série d'articles entre 1973 et 1986 (30-45), ont exploré de nombreuses facettes de l'absorption pulmonaire de médicaments chez une variété d'animaux différents. Ils ont analysé quantitativement la quantité de médicament radiomarqué absorbée à travers l'épithélium pulmonaire après l'administration intratrachéale et par aérosol et ont déterminé les taux d'absorption comparatifs pour différentes classes de composés. Ils ont comparé les caractéristiques entre différentes espèces, sexes et âges d'animaux et déterminé l'effet de divers agents nocifs qui endommagent l'épithélium sur l'absorption pulmonaire.


Modalités thérapeutiques en complément de la réadaptation

Iontophorèse de produits pharmaceutiques

L'ionophorèse, ou l'utilisation d'un courant électrique pour faire passer des médicaments à travers la peau, est une autre forme courante d'électrothérapie. Cette technique présente de réels avantages dans la mesure où elle permet de délivrer localement des médicaments sans avoir à les injecter. Cela peut être particulièrement utile pour les patients ayant peur des aiguilles ou pour les patients pédiatriques. En fait, l'iontophorèse avec des anesthésiques locaux gagne en popularité en tant que technique de préinjection pour réduire l'inconfort des vaccinations pédiatriques. Bien que potentiellement avantageux, il existe également une certaine controverse sur l'iontophorèse dans la littérature. 130, 176-182 Rapporte un conflit quant à savoir si l'iontophorèse délivre suffisamment de médicament à une profondeur de tissu suffisamment profonde pour être efficace pour de nombreuses conditions. De plus, les données sur les résultats de l'iontophorèse sont limitées et n'ont pas encore suffisamment démontré que la technique est très bénéfique pour les patients souffrant de lésions musculo-squelettiques.

L'ionophorèse nécessite un type de courant électrique très spécifique et n'est pas possible avec les stimulateurs musculaires typiques. Pour utiliser le courant électrique pour déplacer des médicaments, les médicaments doivent se dissocier en ions chargés électriquement en solution. Lorsqu'un courant électrique est appliqué à la solution médicamenteuse, la charge à chaque pôle électrique repousse les ions médicamenteux avec des charges similaires et attire les ions avec des charges opposées. Par conséquent, il est essentiel d'appliquer le médicament à l'électrode qui a la même polarité que l'ion d'intérêt dans le médicament. De même, seul le courant continu (monophasique) peut être utilisé car le courant alternatif (biphasique) repousserait et rétracterait à la fois le médicament et ne produirait aucun transport net à travers la peau. Le courant utilisé doit également être continu. Les courants interrompus ne repoussent pas le médicament assez longtemps pour qu'il traverse la peau. Pour ces raisons, les stimulateurs d'iontophorèse sont différents des autres appareils d'électrothérapie et sont conçus expressément pour une utilisation en iontophorèse. Ces dispositifs sont utilisés avec des électrodes à usage unique et fournissent un courant continu de faible intensité dans une configuration monopolaire comme décrit plus loin. Le dosage est typiquement le produit de la durée du traitement et de la quantité de courant utilisé et est exprimé en milliampères-minutes (mA • min). Le dosage spécifique dépend du médicament utilisé et les traitements durent généralement entre 10 et 20 minutes, bien qu'ils puissent être plus longs si des quantités de courant plus faibles doivent être utilisées car le patient ne tolère pas bien le DC. Un nouveau dispositif d'iontophorèse, le IontoPatch, a été introduit en avril 2001 et est quelque peu différent.Au lieu d'utiliser le traitement typique de 10 à 20 minutes avec des quantités de courant faibles à modérées, l'IontoPatch utilise une durée beaucoup plus longue (généralement 24 heures) et un niveau de courant extrêmement faible fourni par une batterie autonome dans le patch. Le niveau inférieur de courant signifie moins de complications en termes de brûlures cutanées, et les rapports anecdotiques ont été très favorables, bien que l'appareil soit suffisamment nouveau pour que la littérature de recherche fasse défaut.

Un nombre relativement faible de médicaments, généralement des corticostéroïdes, sont couramment utilisés avec l'iontophorèse dans les milieux de la médecine sportive. Cependant, d'un point de vue technique, tout médicament qui se dissocie en ions en solution et produit les effets souhaités pourrait être utilisé. Les médicaments les plus courants sont présentés dans le tableau 8-11.


Le rôle des hormones dans l'accouchement

Vous (et votre bébé) êtes nés avec la capacité de commencer le travail, de travailler et d'accoucher, d'allaiter et de vous attacher profondément l'un à l'autre. Le flux d'hormones dans votre corps entraîne ces processus bien organisés et finement réglés.

Il est important que vous et vos prestataires de soins de maternité compreniez comment travailler avec &mdash et évitez de perturber &mdash ces processus.

Bien que vous n'ayez pas besoin d'apprendre à accoucher, il est fascinant de découvrir les capacités étonnantes des femmes et des nouveau-nés. Par exemple, un nouveau-né qui n'a pas été exposé à des analgésiques et qui est placé peau à peau sur sa mère juste après la naissance peut ramper jusqu'au sein de sa mère et commencer à téter !

Le rôle des hormones de naissance

Les hormones de naissance sont des « agents chimiques » que votre corps fabrique. Votre bébé fabrique aussi des hormones de naissance. Ces hormones agissent ensemble pour guider des changements importants dans votre corps et des changements qui aident à faire en sorte que le travail et l'accouchement se déroulent en douceur et en toute sécurité pour vous deux.

  • Préparer son corps à accoucher
  • Commencer vos contractions de travail
  • Préparer votre bébé au travail et à la vie en dehors de votre corps
  • Dire à vos seins de produire du lait et préparer votre bébé à téter

Et lorsque vous et votre nouveau bébé tombez amoureux, les hormones de naissance font également partie de ces sentiments !

Nous discutons ici de quatre hormones importantes pour la reproduction : l'ocytocine, les endorphines, l'adrénaline et les hormones de stress associées, et la prolactine. Ces hormones jouent un rôle majeur dans la régulation du travail et de l'accouchement. Apprendre à leur sujet peut vous aider à comprendre ce qui se passera pendant le travail et l'accouchement. Les décisions que vous prenez concernant vos soins peuvent soutenir ou perturber le fonctionnement des hormones, il est donc important de comprendre comment elles fonctionnent et comment elles sont affectées pour prendre des décisions éclairées.

L'ocytocine

L'ocytocine est souvent appelée « hormone de l'amour » car elle est impliquée dans les rapports sexuels, la fertilité, les contractions pendant le travail et l'accouchement et la libération de lait pendant l'allaitement. Cela nous aide à nous sentir bien et déclenche des sentiments et des comportements nourrissants.

Les cellules réceptrices qui permettent à votre corps de réagir à l'ocytocine augmentent progressivement pendant la grossesse, puis augmentent beaucoup pendant le travail. L'ocytocine stimule de puissantes contractions qui aident à affiner et à ouvrir (dilater) le col de l'utérus, à déplacer le bébé vers le bas et hors du canal génital, à faire sortir le placenta et à limiter les saignements au site du placenta. Pendant le travail et l'accouchement, la pression du bébé contre le col de l'utérus, puis contre les tissus du plancher pelvien, stimule l'ocytocine et les contractions. Il en va de même pour un nouveau-né allaité.

  • Provoquer l'arrêt ou le ralentissement des contractions et rendre le travail plus long.
  • Entraînant un saignement excessif au site du placenta après la naissance.
  • Les principaux fournisseurs de soins de santé pour répondre à ces problèmes avec des interventions.
  • Rester calme, confortable et confiant.
  • Éviter les dérangements, tels que les personnes indésirables ou le bruit et les procédures inconfortables.
  • Rester debout et utiliser la gravité pour que votre bébé soit pressé contre votre col de l'utérus, puis, à la naissance, contre les tissus de votre plancher pelvien.
  • Stimuler vos mamelons ou votre clitoris avant la naissance et donner à votre bébé la possibilité de téter (allaiter) peu de temps après la naissance.
  • Éviter l'analgésie péridurale.
Endorphines

Lorsque vous faites face au stress ou à la douleur, votre corps produit des hormones calmantes et analgésiques appelées endorphines. Vous pouvez avoir des niveaux plus élevés d'endorphines vers la fin de la grossesse. Pour les femmes qui n'utilisent pas d'analgésiques pendant le travail, le niveau d'endorphines continue d'augmenter régulièrement et fortement tout au long de la naissance du bébé. (La plupart des études ont trouvé une forte baisse des niveaux d'endorphine avec l'utilisation d'analgésiques périduraux ou opioïdes.)

Des niveaux élevés d'endorphine pendant le travail et l'accouchement peuvent produire un état de conscience altéré qui peut vous aider à gérer le processus d'accouchement, même s'il est long et difficile. Des niveaux élevés d'endorphine peuvent vous rendre alerte, attentif et même euphorique (très heureux) après la naissance, alors que vous commencez à connaître et à prendre soin de votre bébé. Dans cette période post-partum précoce, on pense que les endorphines jouent un rôle dans le renforcement de la relation mère-enfant. Une baisse des niveaux d'endorphine à ce moment-là peut contribuer au « blues » ou à la dépression post-partum, que de nombreuses femmes ressentent pendant une brève période après la naissance.

  • Rendre le travail excessivement douloureux et difficile à tolérer.
  • Les principaux fournisseurs de soins de santé pour répondre à ce problème par des interventions.
  • Rester calme, confortable et confiant.
  • Éviter les dérangements, tels que les personnes indésirables ou le bruit et les procédures inconfortables.
  • Retarder ou éviter la péridurale ou les opioïdes pour soulager la douleur.
Adrénaline

L'adrénaline est l'hormone du « combat ou de la fuite » que les humains produisent pour assurer leur survie. Les femmes qui se sentent menacées pendant le travail (par exemple, par la peur ou une douleur intense) peuvent produire des niveaux élevés d'adrénaline. L'adrénaline peut ralentir le travail ou l'arrêter complètement. Plus tôt dans l'évolution humaine, cette perturbation a aidé les femmes qui accouchent à se déplacer vers un endroit plus sûr.

  • Causer de la détresse au bébé avant la naissance.
  • Provoquer l'arrêt, le ralentissement ou l'irrégularité des contractions et l'allongement du travail.
  • Créer un sentiment de panique et augmenter la douleur chez la mère.
  • Les principaux fournisseurs de soins de santé pour répondre à ces problèmes par la chirurgie césarienne et d'autres interventions.
  • Rester calme, confortable et détendu.
  • Être informé et préparé.
  • Avoir confiance en son corps et ses capacités en tant que femme.
  • Avoir confiance en vos prestataires de soins et en votre lieu de naissance.
  • Être dans un environnement calme, paisible et privé et éviter les conflits.
  • Être avec des personnes qui peuvent fournir des mesures de confort, de bonnes informations, des mots positifs et d'autres soutiens.
  • Éviter les procédures intrusives, douloureuses et perturbatrices.
Prolactine

La prolactine est connue sous le nom d'hormone de &ldquomothering&rdquo. Le rôle de la prolactine au moment de la naissance a été moins étudié que les hormones décrites ci-dessus. Il augmente pendant la grossesse et atteint son maximum lorsque le travail commence tout seul. Comme cela a été montré chez d'autres mammifères, la production continue de prolactine pendant et après le travail semble préparer le corps d'une femme à l'allaitement. Il peut également jouer un rôle dans le déroulement du travail et aider le nouveau-né à s'adapter à la vie en dehors de l'utérus. La prolactine est au cœur de la production de lait maternel. Des niveaux élevés de prolactine lors d'un allaitement précoce peuvent favoriser les comportements de garde des femmes et leur adaptation au rôle de mère. Cette hormone peut également favoriser le développement sain du nourrisson.

  • Transition plus difficile du bébé au moment de la naissance.
  • Croissance et développement plus faibles du bébé.
  • Mauvaise adaptation d'une femme à la maternité.
  • Attendre que le travail commence tout seul.
  • Minimiser le stress pendant le travail et après la naissance.
  • Garder la femme et le bébé ensemble après la naissance.
  • Allaiter tôt et ensuite au bon moment du bébé.
Maximiser le rôle des hormones de naissance

Comme vous pouvez probablement le constater à partir des informations ci-dessus, certaines caractéristiques des environnements typiques d'accouchement en milieu hospitalier, comme le bruit ou les interventions médicales, peuvent interférer avec les processus naturels de votre corps. Pour éviter cela et maximiser la capacité de votre corps à suivre ses processus naturels, c'est une bonne idée de rechercher un cadre de naissance qui prend en charge cela. Les lieux de naissance hors hôpital et le soutien individuel continu au travail, tels que les soins doula, peuvent aider à créer des conditions qui améliorent la production naturelle d'hormones utiles par votre corps et contrôlent les hormones perturbatrices.

Vous pouvez en savoir plus sur le rôle des hormones dans l'accouchement dans le Voie vers une naissance en santé brochure.


Affiliations

Département de chimie, Duke University, Durham, Caroline du Nord, États-Unis

Natasha C. Brigham et Matthew L. Becker

Département d'anesthésiologie, Center for Translational Pain Medicine, Duke University, Durham, Caroline du Nord, États-Unis

Département de biologie cellulaire, Duke University, Durham, Caroline du Nord, États-Unis

Thomas Lord Department of Mechanical Engineering and Materials Science, Duke University, Durham, NC, États-Unis

Département de génie biomédical, Duke University, Durham, Caroline du Nord, États-Unis

Département de chirurgie orthopédique, Duke University, Durham, NC, États-Unis

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Contributions

N.B., R.R.J. et M.L.B. écrit l'article et souscrivons à nos conclusions.

Auteur correspondant