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Raisons de l'épidémie de VIH-1

Raisons de l'épidémie de VIH-1


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Ainsi, le passage du VIH-1 aux humains s'est produit dès les années 1920, mais l'épidémie de sida n'a commencé qu'au début des années 1980.

Certaines choses que je ne comprends pas à ce sujet :

  • Pourquoi le retard ?
  • Qu'est-ce qui est nécessaire pour une transmission réussie des zoonoses en premier lieu ?
  • Si les pratiques liées à la viande de brousse (manger de la viande d'animaux non domestiques, dans ce cas des chauves-souris frugivores infectées par le VIH) sont les mêmes depuis des siècles, pourquoi le VIH ne s'est-il vraiment propagé qu'au cours de CE siècle ?

si les pratiques liées à la viande de brousse (manger de la viande d'animaux non domestiqués, en l'occurrence des chauves-souris frugivores infectées par le VIH) sont les mêmes depuis des siècles, pourquoi le VIH ne s'est-il vraiment propagé qu'au cours de CE siècle ?

Nous ne pouvons pas vraiment exclure l'existence d'épidémies similaires dans un passé plus lointain. En fait, il s'agissait presque certainement d'événements de transmission à partir de la viande de brousse (pas nécessairement du même virus). Ce qui a rendu le 20e siècle différent, comme le dit à juste titre l'autre commentateur, c'est la mobilité. Auparavant, de telles transmissions auraient conduit à des épidémies locales qui auraient suivi leur cours – laissant les super-contrôleurs ou les individus immunisés et tuant tout le monde. Et puisque la plupart des cultures africaines n'ont pas laissé de trace écrite, nous ne saurions rien de ces épidémies locales isolées. Sans compter que dans le cas improbable où de tels enregistrements existaient, ils seraient à peine scientifiques - la maladie serait très probablement attribuée à des "mauvais esprits" ou à une autre cause surnaturelle.

Donc, c'est vraiment la mobilité, les politiques publiques (vaccinations de masse par les autorités coloniales qui ont utilisé les mêmes seringues à plusieurs reprises) et le fait que nous pouvons retenir l'information d'une bien meilleure manière qui rendent l'épidémie de VIH différente de celles qui ont presque certainement s'est passé dans un passé plus lointain.


Quels sont les différents types de VIH ?

L'un des obstacles au traitement du virus de l'immunodéficience humaine est sa grande variabilité génétique.

Le VIH mute très facilement, ce qui entraîne la formation de nombreuses souches différentes de VIH, même dans le corps d'une seule personne infectée. Sur la base des similitudes génétiques, les nombreuses souches virales peuvent être classées en types, groupes et sous-types.

Il existe deux types de VIH :

VIH-1 et VIH-2 :

Les deux types sont transmis par contact sexuel, par le sang et de la mère à l'enfant, et ils semblent provoquer un SIDA cliniquement indiscernable.

Le VIH-1 est lié aux virus trouvés chez les chimpanzés et les gorilles vivant en Afrique de l'Ouest, tandis que les virus VIH-2 sont liés aux virus trouvés dans les mangabeys fuligineux. Le VIH-2 semble se transmettre moins facilement et la période entre l'infection initiale et la maladie est plus longue dans le cas du VIH-2.

Le type relativement rare du VIH-2 est concentré en Afrique de l'Ouest et on le trouve rarement ailleurs.

Le VIH-1 est un virus prédominant dans le monde entier. Lorsque les gens se réfèrent au VIH sans spécifier le type de virus, ils se réfèrent au VIH-1.

Les souches du VIH-1 peuvent être classées en quatre groupes : le « groupe majeur M M, le « groupe aberrant » O et deux nouveaux groupes, N et P. Ces quatre groupes peuvent représenter quatre introductions distinctes de l'immunodéficience simienne. virus chez l'homme.

Groupe M : Avec « , être subdivisé en sous-types sur la base des données de séquence génétique.

Certains des sous-types sont connus pour être plus virulents ou résistants à différents médicaments. Les sous-types sont les suivants :

Sous-type A – Le sous-type A et le CRF A/G prédominent en Afrique de l'Ouest et du Centre, causant également une grande partie de l'épidémie russe.

Sous-type B – le sous-type B a été le sous-type/CRF le plus courant en Europe, en Amérique, au Japon et en Australie. Bien que cela reste le cas, d'autres sous-types deviennent plus fréquents et représentent désormais au moins 25 % des nouvelles infections en Europe.

Le sous-type C est largement prédominant en Afrique australe et orientale, en Inde et au Népal. Il a causé les pires épidémies de VIH au monde et est responsable d'environ la moitié de toutes les infections.

Sous-type D – généralement observé en Afrique orientale et centrale uniquement.

Sous-type F – trouvé en Afrique centrale, en Amérique du Sud et en Europe de l'Est.

Sous-type G – trouvé en Afrique et en Europe centrale.

Sous-type H – limité à l'Afrique centrale.

Le sous-type J – se trouve principalement en Afrique du Nord, centrale et occidentale, et dans les Caraïbes, le sous-type K – limité à la République démocratique du Congo et au Cameroun.

Le sous-type E n'a jamais été identifié comme un non-recombinant uniquement recombiné avec le sous-type A en tant que CRF01_AE.

Le ‘N’ signifie “non-M, non-O”. Ce groupe a été découvert en 1998 et n'a été vu qu'au Cameroun. En 2006, seules 10 infections du groupe N avaient été identifiées.

Le groupe O (“Outlier”) n'est généralement pas vu en dehors de l'Afrique du centre-ouest. Il serait plus fréquent au Cameroun. Le groupe a suscité des inquiétudes car il n'a pas pu être détecté par les premières versions des kits de test VIH-1. Des tests de dépistage du VIH plus avancés ont maintenant été mis au point pour détecter à la fois les groupes O et

En 2009, une séquence du VIH nouvellement analysée a été signalée comme ayant une plus grande similitude avec un virus de l'immunodéficience simienne découvert chez les gorilles sauvages (SIVgor) qu'avec les SIV des chimpanzés (SIVcpz).

Le virus avait été isolé chez une femme camerounaise résidant en France qui avait reçu un diagnostic d'infection par le VIH-1 en 2004. Les scientifiques rapportant cette séquence l'ont placé dans un groupe P proposé en attendant l'identification d'autres cas humains.

Parfois, deux virus de sous-types différents peuvent se rencontrer dans la cellule d'une personne infectée et mélanger leur matériel génétique pour créer un nouveau virus hybride.

Beaucoup de ces nouvelles souches ne survivent pas longtemps, mais celles qui infectent plus d'une personne sont appelées «formes recombinantes circulantes» ou CRF. Par exemple, le CRF A/B est un mélange des sous-types A et B.

Il est presque certain que de nouveaux sous-types génétiques du VIH et CRF seront découverts à l'avenir, et en effet que de nouveaux se développeront à mesure que la recombinaison et la mutation du virus continueront de se produire. Les sous-types et les CRF actuels continueront également de se propager dans de nouvelles zones à mesure que l'épidémie mondiale se poursuit.


Introduction

L'épidémie du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est entrée dans sa troisième décennie et a fait plus de 25 millions de morts. Des études animales et humaines approfondies ont été menées dans le but de trouver un vaccin efficace pour prévenir ou contrôler l'infection par le VIH-1 (1). Après de nombreux résultats décevants, le domaine a été soutenu par les résultats du récent essai RV144, qui ont montré qu'une immunité protectrice au moins partielle contre le VIH peut être obtenue (2). Les échantillons de volontaires collectés dans le cadre de cet essai permettront de mesurer de multiples réponses immunitaires et, pour la première fois, d'espérer comprendre les caractéristiques qui ont pu contribuer à réduire l'acquisition de l'infection chez les receveurs du vaccin.

D'une aide potentielle dans cet effort, la discipline de la biologie des systèmes est conçue pour adopter une approche holistique de la compréhension d'un système biologique en intégrant des analyses de nombreuses mesures du système sous différentes perturbations (3). La biologie des systèmes cherche à mieux comprendre les processus biologiques et leur interdépendance, et produit des modèles qui reflètent étroitement la nature avec le potentiel de prédire les réponses biologiques. Alors que le domaine de la recherche sur le VIH s'est principalement concentré sur des évaluations quelque peu étroites des réponses immunitaires à l'infection et à la vaccination qui peuvent être mesurées de manière fiable avec les échantillons disponibles, étendre l'analyse des vaccins contre le VIH aux approches de biologie des systèmes peut aider à révéler les mécanismes d'action derrière les vaccins efficaces tels que ceux utilisé dans RV144 et générera de nouvelles hypothèses qui ouvriront une nouvelle ère de conception rationnelle de vaccins contre le VIH (4). Pour collecter les ensembles de données les plus complets pour l'analyse des systèmes, il est nécessaire de rassembler des données sur la réponse immunitaire à l'aide de nouvelles conceptions d'essais de vaccins contre le VIH associées à de nouveaux outils et tests pour mesurer les réponses immunitaires. La génération et l'intégration d'ensembles de données complets seront essentielles pour l'identification des voies de réponse pertinentes à cibler avec de nouveaux adjuvants et vecteurs pour les vaccins contre le VIH.


La propagation, le traitement et la prévention du VIH-1 : évolution d'une pandémie mondiale

1 Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, Chapel Hill, Caroline du Nord, États-Unis. 2 Fondation Bill et Melinda Gates, Seattle, Washington, États-Unis. 3 UCSF, San Francisco, Californie, États-Unis. 4 OMS, Genève, Suisse. 5 Université d'Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas.

Adressez la correspondance à : Myron S. Cohen, University of North Carolina at Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Room 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, North Carolina 27514, États-Unis. Téléphone : (919) 966-2536 Télécopieur : (919) 966-6714 Courriel : [email protected]

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Trouvez des articles de Hellmann, N. dans : JCI | PubMed | Google Scholar

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1 Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, Chapel Hill, Caroline du Nord, États-Unis. 2 Fondation Bill et Melinda Gates, Seattle, Washington, États-Unis. 3 UCSF, San Francisco, Californie, États-Unis. 4 OMS, Genève, Suisse. 5 Université d'Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas.

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Les estimations les plus récentes démontrent une propagation très hétérogène du VIH-1, et plus de 30 millions de personnes vivent désormais avec une infection par le VIH-1, la plupart en Afrique subsaharienne. L'efficacité de la transmission du VIH-1 dépend principalement de la concentration du virus dans l'hôte infectieux. Bien que le traitement avec des agents antiviraux se soit avéré un moyen très efficace d'améliorer la santé et la survie des personnes infectées, comme nous le discutons ici, l'épidémie continuera de croître à moins que des stratégies de prévention considérablement améliorées ne soient élaborées et mises en œuvre. Aucun vaccin prophylactique n'est en vue. Cependant, plusieurs stratégies comportementales et structurelles ont fait la différence - la circoncision masculine offre une protection substantielle contre les maladies sexuellement transmissibles, y compris le VIH-1, et l'application d'agents antirétroviraux pour la prévention est très prometteuse.

Aujourd'hui, 28 ans après que le SIDA a été reconnu pour la première fois ( 1 ), le VIH-1 nécessite une attention et un investissement continus à l'échelle mondiale. Le total cumulé d'individus infectés par le VIH-1 et de décès dus au sida depuis le début de la pandémie dépasse respectivement 60 millions et 25 millions de personnes (2). Fin 2007, le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/SIDA (ONUSIDA) et l'OMS estimaient qu'il y avait 33,2 millions de personnes vivant avec le VIH-1 (voir Estimations mondiales du nombre de personnes touchées par la pandémie de VIH/sida en 2007), que 2,5 millions de personnes ont été nouvellement infectées par le VIH-1 en 2007 et que 2,1 millions de personnes sont décédées du sida cette année-là ( 3 ). L'analyse des données mondiales les plus récentes confirme l'impact disproportionné du VIH/sida sur l'Afrique subsaharienne ( 3 ) — en 2006, le taux annuel de nouvelles infections par le VIH-1 (incidence du VIH-1) aux États-Unis était estimé à 40 000 à 50 000 personnes ( 4 ), alors qu'en Afrique subsaharienne, elle était estimée à 1,7 million ( 3 ). Les données, cependant, ont également montré des tendances encourageantes, reflétant à la fois l'évolution naturelle de l'épidémie ainsi que l'impact des programmes de prévention et de traitement dans certains contextes. Par exemple, la prévalence mondiale du VIH-1 semble avoir été stable depuis la fin du 20e siècle environ et l'incidence du VIH-1 a culminé dans le monde à la fin des années 1990 et n'a cessé de décliner depuis. Une réduction des décès dus au sida s'est également produite dans le monde au cours des dernières années, coïncidant avec un accès plus large à la thérapie antirétrovirale (3).

Deux grands schémas épidémiologiques dans la distribution mondiale de l'infection par le VIH-1 ont émergé. La plupart des pays du monde ont concentré Épidémies de VIH-1, dans lesquelles l'infection à VIH-1 est détectée dans des groupes spécifiques à risque, y compris les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), les consommateurs de drogues injectables, les professionnel(le)s du sexe et les partenaires réguliers de ces personnes (Figure 1). Cependant, dans de nombreux pays d'Afrique subsaharienne, les épidémies de VIH-1 sont généralisé, c'est-à-dire qu'ils sont autosuffisants dans la population. Cependant, même dans les contextes d'épidémie généralisée, le risque d'infection par le VIH-1 n'est pas le même d'une société à l'autre, mais il est accru chez les personnes ayant des taux plus élevés de changement de partenaire ou qui contractent des maladies sexuellement transmissibles (MST) classiques et/ou chez les personnes qui souffrent de autre(s) exposition(s) potentielle(s) importante(s) au VIH-1, comme l'utilisation de drogues par injection.

Source d'infections par le VIH-1 par région. Une personne peut être infectée par le VIH-1 à partir de nombreuses sources, y compris du sang et des produits sanguins contaminés (comme par exemple par des injections médicales, des transfusions sanguines et l'utilisation de drogues injectables [UDI]), une mère infectée transmettant le virus à son bébé (avant, pendant ou après l'accouchement et par le lait maternel) et par des rapports sexuels vaginaux ou anaux. L'importance relative d'une source de VIH-1 varie selon les régions du monde. Dans certains pays, l'infection par le VIH-1 est principalement détectée dans des groupes spécifiques à risque, notamment les HSH, les consommateurs de drogues injectables, les professionnel(le)s du sexe et les partenaires réguliers de ces personnes. Dans la plupart des pays d'Afrique subsaharienne, cependant, le VIH-1 est autosuffisant dans la population générale grâce aux rapports hétérosexuels dans les couples sérodiscordants. TME, transmission mère-enfant. Les données présentées ici ont été principalement générées pour 2005, mais certaines données datent d'années antérieures. Reproduit avec la permission du Groupe de travail mondial sur la prévention du VIH ( 103 ).

Deux types différents de VIH, le VIH-1 et le VIH-2, provoquent des infections et des maladies chez les humains. On pense que le VIH-1 est le résultat de la transmission interspécifique d'un virus du chimpanzé à l'homme (5, 6) et le VIH-2 de la transmission interspécifique d'un virus Sooty mangabey (7). Trois groupes de VIH-1 ont été décrits, étiquetés M, N et O, sur la base des différences génomiques. La plupart des infections à VIH-1 sont causées par des virus du groupe M, et ceux-ci sont divisés en 9 sous-types appelés clades (A–D, F–H, J et K). Les séquences d'ADN des virus dans des clades distincts peuvent différer de 15 à 20 % (8). Le clade le plus répandu dans les Amériques, en Europe et en Australie est le clade B, tandis que le clade C prédomine dans la partie du monde la plus touchée, l'Afrique australe. De plus en plus, le VIH-1 recombinant (recombinant différents clades) est détecté : les souches recombinantes A/G sont répandues en Afrique de l'Ouest et les souches recombinantes B/C sont répandues en Chine (8). Comme on le verra ci-dessous, différents clades peuvent être transmis avec différents niveaux d'efficacité et peuvent différer dans leur potentiel pathogène.

Par rapport au VIH-1, le VIH-2 est beaucoup moins répandu et les individus infectés par le VIH-2 se trouvent principalement en Afrique de l'Ouest et en Inde et, dans une mesure plus limitée, au Portugal et dans les anciennes colonies portugaises. De plus, l'infection par le VIH-2 est associée à une progression plus lente vers un déficit immunitaire, et le virus semble être moins efficacement transmis, même des femmes infectées à leur progéniture (9). Bien que le VIH-2 n'ait pas de clades, il existe 5 groupes, dont A et B sont les plus importants (9, 10). À ce jour, les différences entre le VIH-1 et le VIH-2 n'ont pas conduit à des découvertes majeures qui ont amélioré le traitement ou la prévention de l'infection par le VIH-1. En raison de contraintes d'espace, nous limitons notre discussion au VIH-1, sauf indication contraire.

En résumé, au cours des 28 dernières années, le VIH-1 est passé d'un simple signalement de grappe d'infection (1) à une pandémie mondiale (3). Dans cette revue, nous décrivons la répartition inégale de la maladie à travers la planète et les facteurs biologiques et comportementaux qui ont conduit à la situation actuelle. Nous discutons également de la pathogenèse moléculaire de l'infection, y compris l'interaction unique entre le virus et les cellules hôtes qui conduit à l'immunodéficience et à la mort. Enfin, nous décrivons l'évolution du traitement et de la prévention du VIH-1, ainsi que les avancées biomédicales qui ont le potentiel de changer le cours de la pandémie.

L'un des aspects les plus surprenants de la pandémie du VIH/SIDA est peut-être la propagation inégale du VIH-1. Bien qu'aucune population n'ait été épargnée (le VIH-1 ne respecte ni le statut social ni les frontières), certaines régions et populations ont été bien plus touchées que d'autres. La propagation inégale du VIH-1 reflète une large combinaison de facteurs biologiques et sociaux.

Le VIH-1 peut être transmis par du sang et des produits sanguins contaminés (surtout par l'utilisation de drogues injectables), d'une mère infectée à son bébé (avant, pendant ou après la naissance et par le lait maternel) et, le plus souvent, par voie vaginale. ou des rapports anaux. Dans cette section, nous décrivons la géographie du VIH-1 par région.

Le monde industrialisé. Le SIDA a été reconnu pour la première fois aux États-Unis (1). Les États-Unis restent le pays le plus durement touché par la pandémie du VIH/sida dans le monde industrialisé, et l'épidémie américaine demeure un paradigme du VIH/sida dans le monde développé. Actuellement, environ les trois quarts des nouveaux cas d'infection par le VIH-1 signalés aux États-Unis concernent des hommes, la plupart étant des HSH et en particulier des HSH afro-américains (4).Cependant, il y a également eu une augmentation constante et inquiétante du nombre de femmes infectées par le VIH-1 par contact hétérosexuel (4). La transmission mère-enfant du VIH-1 a été presque éliminée aux États-Unis grâce au dépistage prénatal de routine lié à la fourniture d'un traitement antirétroviral aux femmes enceintes infectées par le VIH-1 (11).

Aux États-Unis, les minorités raciales et ethniques, en particulier les Afro-Américains et les Hispaniques, sont touchées de manière disproportionnée par le VIH/sida, et il existe une hétérogénéité géographique extrême à travers le pays (4). Bien que le nombre absolu de cas d'infection par le VIH-1 soit le plus élevé dans les centres urbains, le sud-est rural des États-Unis est une zone d'incidence et de prévalence du VIH-1 relativement élevées, reflétant très probablement une variété de facteurs sociaux défavorables dans cette région (4). .

L'épidémie de VIH-1 en Europe occidentale est diversifiée mais a d'abord été alimentée par des infections parmi les HSH et les consommateurs de drogues injectables, ces derniers en particulier dans la partie sud du continent (3). L'Italie, l'Espagne, le Portugal, la France et le Royaume-Uni ont été les plus touchés ( 3 ). La transmission hétérosexuelle du VIH-1 en Europe a lentement augmenté et de nombreuses infections se retrouvent aujourd'hui parmi les immigrants d'Afrique subsaharienne (3). En Europe de l'Est, où des épidémies vives et graves sont apparues parmi les consommateurs de drogues injectables à la fin des années 90, les pays les plus touchés sont la Fédération de Russie et l'Ukraine ( 3 ).

Pays à revenu faible et intermédiaire. L'Afrique subsaharienne compte désormais 68 % des personnes vivant avec le VIH/sida dans le monde et 76 % de tous les décès dus au sida ( 2 , 3 ). Dans 8 pays d'Afrique australe, la prévalence de l'infection à VIH-1 dans la population générale dépasse 15 % ( 3 ), et ces pays représentent près d'un tiers des nouvelles infections à VIH-1 et des décès dus au sida dans le monde. L'Afrique du Sud à elle seule compte plus de 5 millions de personnes infectées par le VIH-1 (c'est-à-dire plus de 10 % de la population), plus que tout autre pays dans le monde (3, 12).

En 2007, environ 61 % des personnes infectées par le VIH-1 en Afrique étaient des femmes (3). Près de 90 % des enfants infectés par le VIH-1 vivent en Afrique (3). Bien que des baisses de la prévalence du VIH-1 se soient produites dans un certain nombre de pays ces derniers temps (notamment au Kenya et au Zimbabwe), l'Afrique a été témoin de la dévastation totale de la pandémie de VIH/SIDA d'une manière jamais vue ailleurs. Les conséquences importantes incluent la rupture familiale, les dommages socio-économiques, une diminution de l'espérance de vie, une épidémie secondaire de tuberculose (TB) et une augmentation spectaculaire du nombre d'orphelins.

La région du monde la plus touchée en dehors de l'Afrique est les Caraïbes, où la prévalence globale de l'infection par le VIH-1 dans la population est d'environ 1%, résultant principalement de la transmission hétérosexuelle (3). Haïti a été le pays le plus touché, mais sa prévalence du VIH-1 a diminué ces derniers temps. Le VIH/SIDA en Amérique latine est diversifié en termes de distribution et d'épidémiologie, et environ un tiers des personnes infectées par le VIH-1 en Amérique latine vivent au Brésil. Les HSH sont le groupe le plus touché dans cette région.

En Asie du Sud et du Sud-Est, le VIH/SIDA s'est concentré sur des groupes spécifiques à risque, notamment les consommateurs de drogues injectables, les professionnelles du sexe et leurs clients, et les HSH. Dans les pays à forte population, tels que l'Inde et la République populaire de Chine, les épidémies concentrées dans des groupes spécifiques et la faible prévalence globale se transforment toujours en un grand nombre de personnes infectées par le VIH-1 (3).

La transmission du VIH-1 par quelque voie que ce soit dépend de l'infectiosité du « cas index » (c'est-à-dire de la personne qui transmet le virus VIH-1) et de la sensibilité de l'hôte naïf (13). L'infectiosité dépend de la concentration de cellules infectées par le VIH-1 et le VIH-1 dans les fluides corporels pertinents (sang ou sécrétions des voies génitales) (14) ainsi que des déterminants spécifiques du virus requis pour la transmission du VIH-1. Les stratégies biologiques pour prévenir la transmission du VIH-1 à un hôte naïf dépendent de la dissection complète de ces événements biologiques rapides et complexes.

La concentration de cellules infectées par le VIH-1 et le VIH-1 dans le corps. La concentration de VIH-1 dans le sang et les sécrétions génitales varie considérablement selon le stade de la maladie (15). Les charges virales les plus élevées sont détectées dans les premières semaines après l'infection et chez les personnes atteintes d'une maladie avancée (Figure 2). La période d'infection aiguë au VIH-1, les premiers jours après l'infection, peut être définie sur le plan opérationnel comme la fenêtre de temps suivant l'exposition au VIH-1 et le début de l'infection et de la virémie, mais avant que les réponses immunitaires à médiation par les anticorps spécifiques du VIH-1 ne puissent être détecté de manière fiable (16). L'intense réplication virale observée lors d'une infection aiguë (souvent appelée virémie montée en puissance) est associé et peut être en partie causé par une « tempête de cytokines » de l'hôte (17). Une quantité substantielle de transmission du VIH-1 semble résulter de l'exposition sexuelle à des sujets atteints d'une infection aiguë (18). En utilisant les données empiriques d'une étude en Ouganda (18), Wawer et ses collègues ont signalé que la transmission du VIH-1 au cours des 5 premiers mois après l'exposition (qui comprend les périodes d'infection aiguë et précoce du VIH-1) était de 0,0081 par acte coïtal, contre 0,0010 et 0,0043 par acte coïtal chez les personnes ayant une infection VIH-1 établie ou tardive, respectivement. En outre, l'ampleur du pic de virémie chez les sujets d'Afrique subsaharienne infectés par le VIH-1 clade C (15) dépasse généralement celle observée chez les sujets américains infectés par le VIH-1 clade B (19), bien que la base de ces différences (facteurs viraux ou de l'hôte) n'est pas connue. Néanmoins, les charges virales élevées observées au pic de virémie chez les individus d'Afrique subsaharienne infectés par le VIH-1 clade C ne peuvent que favoriser la transmission du virus.

Virémie du VIH-1 et excrétion du VIH-1 au fil du temps. La concentration du VIH-1 dans le sang et les sécrétions génitales varie considérablement selon le stade de la maladie. Voici des données sur la virémie du VIH-1 et l'excrétion du VIH-1 au fil du temps chez les hommes infectés de manière aiguë ou chronique par le VIH-1. Les mesures de l'ARN du VIH-1 dans le plasma sanguin (gris) et le plasma séminal (noir) sont affichées sur 16 semaines. Les données ont été générées à partir de 16 sujets gravement infectés, qui ont fourni du sang et du sperme à 60 et 34 points de temps, respectivement, et de 25 sujets chroniquement infectés, qui ont fourni du sang et du sperme à 123 et 89 points de temps, respectivement. Les charges virales les plus élevées ont été détectées au premier moment après l'infection et chez les personnes à un stade avancé de la maladie. Les cases et les moustaches indiquent les 25e et 75e quartiles et la plage totale de valeurs. Les cercles internes et les lignes horizontales représentent respectivement la moyenne et la médiane. Reproduit avec la permission de sida ( 15 ).

À mesure que l'infection aiguë par le VIH-1 se résout, la charge virale atteint un «point de consigne» stable qui doit refléter une combinaison de propriétés spécifiques au virus, de la génétique de l'hôte et des défenses de l'hôte (20). De plus, les co-infections avec d'autres agents pathogènes microbiens semblent affecter les charges virales dans le sang et les voies génitales (13). Par exemple, des augmentations modestes de la charge virale dans le sang ont été observées chez les personnes co-infectées par l'agent pathogène responsable du paludisme, ce qui peut à son tour affecter les taux de transmission du VIH-1 et l'ampleur de l'épidémie de VIH-1 dans les régions où le paludisme est répandu (21 ). De même, les MST (à la fois les ulcères génitaux et l'inflammation de l'urètre) provoquent des augmentations réversibles des concentrations virales cutanées et des voies génitales et ont toujours été associées à une prévalence plus élevée d'infection par le VIH-1 dans toutes les régions géographiques (13).

Plusieurs études empiriques ont lié l'ampleur de la charge virale dans le sang à la transmission du VIH-1 (22, 23). Les exercices de modélisation suggèrent que tout ce qui augmente la charge virale dans le tractus génital augmentera l'efficacité de la transmission du VIH-1 (13, 24). Sans surprise, un nombre écrasant d'études épidémiologiques ont établi un lien entre le VIH-1 et les MST (13, 25), car les MST augmentent généralement la concentration de VIH-1 dans le tractus génital. Dans un essai d'intervention, le traitement des MST a réduit l'incidence du VIH-1 (26). Parmi les agents pathogènes des MST, le virus herpès simplex-2 (HSV-2) semble jouer le rôle le plus important en raison de la prévalence mondiale élevée de l'infection par l'agent pathogène, de la réactivation clinique et subclinique récurrente du HSV-2 et des ulcères et inflammations génitaux concomitants (27 ).

Déterminants spécifiques au virus. Les exigences virales et cellulaires pour la transmission du VIH-1 restent incomplètement comprises. Plus récemment, Brass et al. ( 28 ) ont appliqué une approche unique, utilisant le siRNA pour identifier les « facteurs de dépendance au VIH ». Dans ce travail, les auteurs ont confirmé 36 facteurs bien connus tels que CD4 et CXCR4. Cependant, ils ont également identifié plus de 200 nouveaux facteurs qui fournissent un aperçu unique de la biologie intracellulaire du VIH-1.

Plus de 80 % des variants du VIH-1 détectés chez un individu au cours d'une infection aiguë proviennent d'un seul isolat transmis (M.S. Cohen, observations non publiées). Cependant, certains chercheurs ont signalé que les femmes présentent une plus grande diversité virale que les hommes au début de la période suivant la transmission (29), reflétant peut-être la grande surface de transmission du col de l'utérus et du vagin, l'environnement biologique complexe du vagin et/ou l'impact de la contraception hormonale chez certaines femmes. Les isolats de VIH-1 peuvent être distingués par le corécepteur utilisé pour infecter les cellules (30). Les virions utilisant CCR5 comme corécepteur (virus R5) sont macrophages-tropiques (30, 31). Ceux qui utilisent le CXCR4 (virus X4) sont des lymphocytes T tropiques et peut-être plus cytopathiques. La plupart des virus observés peu après la transmission (97 %) utilisent des corécepteurs CCR5 (réf. 31 et M.S. Cohen, observations non publiées), mais la raison de cette dominance reste incertaine. Il est possible qu'une ou plusieurs caractéristiques des virus R5 soient nécessaires pour infecter une cellule muqueuse ou pour la réplication initiale, bien qu'il soit possible que les virus X4 initient l'infection et soient ensuite éliminés (32).

La susceptibilité humaine. La sensibilité humaine à l'infection par le VIH-1 n'est pas uniforme. La résistance à l'infection reflète une combinaison de facteurs génétiques, de résistance innée et (peut-être très rarement) de résistance acquise. Des études génétiques ont démontré qu'une mutation par délétion dans le gène codant pour le CCR5 offre une protection substantielle contre l'infection par le VIH-1 (33) et d'autres facteurs génétiques ayant un impact moins puissant sur l'acquisition de l'infection par le VIH-1 ont été rapportés (34). Dans ce dernier cas, les produits géniques qui confèrent une résistance à un individu et la manière dont cela est accompli ne sont pas compris.

La résistance innée pourrait refléter les effets de la flore microbienne autochtone et des défenses muqueuses immunologiques « à portée de main ». Par exemple, les femmes présentant une modification de la flore vaginale décrite comme vaginose bactérienne semblent avoir une susceptibilité accrue à l'infection par le VIH-1 (35). De plus, comme indiqué ci-dessus, les MST augmentent considérablement la susceptibilité d'un individu à l'infection par le VIH-1 par l'érosion de la peau ou des muqueuses, des augmentations locales du nombre de cellules sensibles et des augmentations du nombre de récepteurs du VIH-1 sur chaque cellule. (13). À l'inverse, la circoncision masculine offre une protection substantielle contre l'infection par le VIH-1, vraisemblablement en supprimant un portail d'entrée facilement perturbé qui contient de nombreuses cibles cellulaires pour le VIH-1 (36).

Une immunité contre le VIH-1 a été signalée chez des professionnel(le)s du sexe africains qui sont restés séronégatifs malgré des comportements fréquents à haut risque (37, 38). Une telle résistance a été associée à une réponse immunitaire à médiation cellulaire (37) et à des anticorps muqueux (38). Cependant, aucune autre étude basée sur la population n'a lié l'un ou l'autre de ces mécanismes de défense à la protection contre l'infection chez l'homme. Chez certains sujets non infectés à haut risque, une réponse immunitaire innée non cytotoxique des cellules CD8 + T CD8 + a été corrélée à la résistance à l'infection (39). Cependant, la surinfection par le VIH-1 semble se produire assez fréquemment (40), suggérant que l'infection n'induit pas de protection. Enfin, bien que les vaccins qui évoquent une réponse immunitaire à médiation cellulaire réduisent à la fois la charge virale maximale et précoce dans le modèle d'infection par le virus du macaque rhésus par le VIH-1 (41), à ce jour, ils n'ont pas réussi à prévenir l'infection chez les animaux ou les humains (voir ci-dessous) .

Après l'événement d'acquisition du VIH-1, l'interaction entre le virus et l'hôte détermine l'histoire naturelle de la maladie (cela varie considérablement d'une personne à l'autre) et la probabilité d'un ou plusieurs événements d'acquisition secondaire, qui dépend fortement du virus charge. À ce jour, les propriétés destructrices du VIH-1 n'ont pas été complètement démêlées. Pourtant, une telle compréhension est nécessaire pour prolonger la survie de l'hôte et progresser vers l'objectif ultime de guérir cette infection.

Premièrement, il est utile de comparer le VIH-1 et le VIH-2 (42). Bien qu'ils soient tous deux des rétrovirus, la pathogenèse de la maladie qu'ils provoquent diffère considérablement (9). Le VIH-1 et le VIH-2 ont des structures génétiques similaires, mais ils peuvent différer jusqu'à 40 % au niveau de la séquence d'ADN (figure 3) (42). Les deux virus ont des gènes de structure et accessoires qui influencent la réplication et la pathogenèse (tableau 1). Pourtant, l'infection par le VIH-2 est beaucoup moins pathogène que l'infection par le VIH-1 (9).

Cartes génomiques du VIH-1 et du VIH-2. Bien que les VIH-1 et 2 aient des structures génétiques similaires, les séquences d'ADN diffèrent jusqu'à 40 %. Les deux virus ont des gènes structuraux et accessoires qui influencent la réplication et la pathogenèse (tableau 1). Beaucoup d'entre eux sont partagés entre les deux virus, tels que gag et pol. Cependant, seul le VIH-1 possède un gène qui code pour Vpu, et Vpx n'est codé que par le VIH-2. Reproduit de la réf. 146 .

Protéines codées par le VIH et leurs fonctions

Des différences dans les propriétés biologiques des divers clades du VIH-1 du groupe M ont également été observées. Le clade D VIH-1 entraîne une progression de la maladie plus rapide que les autres clades, en particulier le clade A (43). Le clade C VIH-1 semble se propager plus rapidement dans le monde que les autres clades (8). Clade C HIV-1 conserve le phénotype CCR5-tropique même pendant la progression de la maladie (44), et cette caractéristique pourrait fournir un avantage de transmission si le phénotype R5 est favorisé (voir ci-dessus).

L'attachement du VIH-1 aux cellules exprimant CD4 est suivi d'une liaison aux corécepteurs viraux et de la fusion de la cellule et du virion, qui est médiée par la glycoprotéine virale gp41 (30, 31). Après l'interaction à la surface cellulaire, la capside du VIH-1 pénètre dans la cellule, et ceci est suivi d'une transcription inverse de l'ARN viral en ADN double brin, puis de l'intégration de l'ADN viral dans le génome de l'hôte. Le virus intégré peut produire des virions ou rester dans un état latent (silencieux) (45). L'infection latente peut refléter la méthylation du génome viral, une expression réduite de Tat ou Rev, ou l'activité de protéines cellulaires telles que les histones désacétylases (HDAC), PTEFb et/ou un ou plusieurs facteurs antiviraux des cellules CD8 + T (appelés CAF) (45, 46). Bien que la transmission du VIH-1 résulte généralement des virus R5, même lorsque l'hôte est exposé aux variants X4 et R5, après plusieurs années, les virus X4 peuvent être détectés chez au moins 50 % des individus infectés par le VIH-1, et ce changement est fortement associé à un déclin plus rapide des lymphocytes T CD4 + et à une progression accrue vers le SIDA (47, 48). Les mécanismes par lesquels les virus X4 apparaissent ne sont pas connus, pas plus que la relation précise de ce phénotype viral avec la baisse du nombre de cellules CD4 + T.

La perte de cellules CD4 + T chez les individus infectés par le VIH-1 se produit par infection directe des cellules CD4 + T et par des effets indirects résultant de l'activation immunitaire et de l'apoptose (49). La perte de cellules T CD4 + intestinales est particulièrement frappante lors d'une infection aiguë et précoce par le VIH-1 (50, 51). Des protéines virales et des cytokines particulières sont toxiques pour les cellules CD4 + T, et certaines cellules CD8 + T tuent les cellules CD4 + T non infectées voisines (49). En outre, le virus pourrait inhiber la régénération thymique du nombre de cellules CD4 + T, limitant ainsi la récupération des cellules CD4 + T chez l'hôte infecté (49).

Les différences de réplication virale au sein de divers types cellulaires peuvent être influencées par des facteurs intracellulaires qui affectent le cycle de réplication. Parmi ceux-ci se trouve l'effet anti-VIH-1 de l'enzyme d'édition de l'ARNm de l'apolipoprotéine B, le polypeptide catalytique 3G (APOBEC3G), une cytidine désaminase qui produit un produit d'ADN proviral inactif lors de la transcription inverse (52). L'action de cette enzyme peut être bloquée par la protéine virale Vif, qui cible APOBEC3G pour la dégradation intracellulaire (52). Un autre facteur antiviral intercellulaire identifié, le motif tripartite contenant le 5-α (TRIM5-α), régule la capacité de différents virus à infecter les cellules humaines et de singe (53). Cette protéine semble interagir avec la capside virale et bloquer le décapage, qui est nécessaire au cours d'une étape réplicative précoce (53).

La manifestation clinique de l'infection par le VIH-1 résulte de la destruction des cellules CD4+ T au point où des agents infectieux inhabituels peuvent s'installer, conduisant aux infections « opportunistes » qui caractérisent le SIDA. Cependant, la progression de l'infection par le VIH-1 au SIDA n'est pas inévitable, et certaines personnes tolèrent l'infection par le virus pendant de longues périodes sans conséquences sur la santé (54, 55). Les survivants à long terme, également connus sous le nom de non-progresseurs à long terme (LTNP), maintiennent un nombre normal de cellules CD4 + T et une faible charge virale en l'absence de traitement antirétroviral (54, 55). Un tel phénomène doit refléter les différences dans les variantes du VIH-1 (par exemple, l'absence de la protéine nef réf. 56), les facteurs génétiques de l'hôte uniques (par exemple, les polymorphismes HLA « protecteurs » réf. 57), les défenses uniques de l'hôte, ou les trois. En conséquence, il est largement admis que les LTNPs peuvent fournir des indices essentiels à notre compréhension de la pathogenèse. Par exemple, plusieurs facteurs génétiques semblent réguler le point de consigne viral (M.S. Cohen, observations non publiées).

L'immunité innée et adaptative a une importance centrale dans le contrôle du virus et a des activités immunitaires à la fois humorales et cellulaires. La principale différence entre le système immunitaire inné et adaptatif est la réponse rapide de l'immunité innée à un agent pathogène entrant. Le système immunitaire inné reconnaît les modèles de conformation des agents pathogènes plutôt que des épitopes spécifiques (58). Les facteurs solubles impliqués dans les réponses immunitaires innées comprennent les lectines et le complément se liant au mannose, qui peuvent tous deux inactiver directement le VIH-1 (59). Parmi les participants immunitaires cellulaires figurent les DC, les cellules NK et un sous-ensemble spécial de cellules CD8 + T. Les DC jouent un rôle dans l'immunité innée et adaptative. Divers types de DC trouvés dans tout le corps ont pour fonction principale de présenter l'antigène aux cellules T et aux cellules B, ce qui entraîne des réponses immunitaires adaptatives efficaces (60). Les DC plasmacytoïdes (PDC), les principaux producteurs d'IFN de type 1 (60 - 62), se trouvent dans les régions riches en CD4 des tissus lymphoïdes et en faible nombre dans le sang. Les niveaux de PDC sont réduits pendant l'infection par le VIH-1, en particulier chez les individus qui ont évolué vers le SIDA, mais sont plus élevés chez les LTNP que chez les témoins sains (63), suggérant que les PDC pourraient jouer un rôle dans la restriction de la progression de la maladie.Les PDC libèrent de l'IFN-α en réponse aux cellules infectées par le VIH-1 et le VIH-1 (64).

Les cellules NK jouent un rôle important dans la destruction des cellules infectées par le VIH-1 et leur fonction dépend de la production efficace de cytokines telles que l'IL-12 et les IFN de type 1 (65). Des cellules CD8 + T ont été identifiées qui participent également aux réponses innées. Ils montrent une activité anti-VIH-1 sans tuer la cellule infectée. Cette réponse antivirale non cytotoxique des lymphocytes T CD8 + est médiée par un nouveau facteur antiviral des lymphocytes T CD8 + T connu sous le nom de CAF qui bloque la transcription virale (46). De telles réponses sont les plus élevées dans les LTNP, et une diminution de ces réponses conduit à la réplication du VIH-1 et à la progression de la maladie (54, 55).

La production d'anticorps est la principale réponse immunitaire antimicrobienne humorale de l'immunité adaptative et semble être la plus importante pendant les premiers stades de l'infection par la plupart des microbes. Les anticorps qui peuvent neutraliser les virions du VIH-1 sont dirigés vers diverses régions des glycoprotéines d'enveloppe du VIH gp120 et gp41, et des différences de sensibilité à la neutralisation ont été démontrées parmi les isolats du VIH-1 (66). Des anticorps largement neutralisants (c. Les facteurs génétiques et non génétiques influencent la sensibilité virale à la neutralisation, notamment l'expression d'épitopes linéaires et conformationnels, le degré de glycosylation de l'enveloppe, la stabilité de l'enveloppe et si les protéines cellulaires s'attachent à la surface du virion au moment du bourgeonnement. D'autres anticorps qui peuvent avoir un effet bénéfique sont ceux qui se fixent aux cellules infectées par le virus et induisent des réponses cytotoxiques directes des neutrophiles et des cellules NK. La cytotoxicité cellulaire dirigée par les anticorps (ADCC) a été identifiée chez certains LTNP et des individus sains infectés (67). Cependant, certains anticorps peuvent introduire le VIH-1 dans les cellules T et les macrophages via le récepteur Fc ou du complément (68) et ainsi améliorer réellement l'infection.

Très tôt après l'infection par le VIH-1, la présentation d'antigènes par les CD conduit au développement de cellules CD4+ T spécifiques du VIH-1. Ces cellules peuvent parfois avoir une activité cytotoxique, mais contribuent principalement au développement de cellules T CD8 + spécifiques au VIH-1 et de cellules B qui produisent des anticorps spécifiques au VIH-1. Les cellules CD4 + T activées sont plus sensibles à l'infection par le VIH-1 que les autres cellules CD4 + T chez l'hôte infecté (69), de sorte que la destruction de ces cellules CD4 + T au début de l'infection pourrait entraîner un manque de contrôle immunitaire du VIH-. 1 infection (69).

Les activités cytotoxiques des cellules CD8 + T sont associées au contrôle de nombreuses infections virales (70). Cela met l'accent sur les réponses CTL spécifiques au VIH-1 dans la prévention de l'infection et l'évolution vers la maladie (71). Néanmoins, les patients atteints du SIDA ont des CTL spécifiques du VIH-1 (72), et certains de ces CTL peuvent être préjudiciables en lysant les cellules CD4 + T CD4 + et les DC non infectées (73). Il est important de noter que les CTL spécifiques du VIH-1 pourraient ne pas être en mesure de tuer les cellules infectées par le virus car ils manquent de perforine ou d'autres protéines cytotoxiques (74). De plus, le VIH-1 possède plusieurs mécanismes pour résister aux CTL spécifiques du VIH-1, par exemple, des mutations surviennent dans les peptides antigéniques viraux, les DC expriment des peptides viraux non immunogènes et les APC infectées par le VIH-1 présentent des défauts de présentation de l'antigène.

Les premières années de la pandémie du VIH/SIDA ont été caractérisées par une courbe d'apprentissage abrupte qui reliait le nombre de cellules CD4 + T (à l'époque un mécanisme de défense de l'hôte entièrement nouveau), la charge virale (caractérisée à l'origine par la culture) et les infections opportunistes caractéristiques, reflétant l'importance centrale des cellules CD4+ T dans la réponse immunitaire. Malgré les améliorations apportées à la gestion des infections opportunistes, l'infection par le VIH-1 était généralement mortelle des mois ou des années après l'apparition des symptômes définissant le SIDA. La reconnaissance que plusieurs classes différentes d'agents agissant à différents endroits du cycle de vie viral pourraient inhiber la réplication du VIH-1 reste l'avancée la plus importante dans ce domaine, à la fois pour le traitement et la prévention. Le défi en matière de santé mondiale a été de fournir les bons médicaments antirétroviraux aux bonnes personnes au bon moment.

Traitement antirétroviral. Les médicaments antirétroviraux sont suppressifs, ils ne peuvent pas guérir l'infection par le VIH-1. Cependant, la thérapie antirétrovirale a transformé l'infection par le VIH-1 d'une infection presque uniformément mortelle en une maladie chronique. En effet, l'utilisation généralisée de la thérapie antirétrovirale aux États-Unis a entraîné des baisses rapides et remarquables de la morbidité et de la mortalité (75). Cependant, peu de temps après le succès du premier agent, l'azidothymidine (AZT), il est devenu clair que la capacité du VIH-1 à générer des mutants résistants aux médicaments signifiait que la thérapie nécessiterait une combinaison d'agents, finalement appelée HAART (highly active thérapie antirétrovirale réf. 76). Les combinaisons HAART sont conçues pour ralentir l'émergence de mutants résistants aux médicaments et permettre une suppression virale plus durable, mais elles compliquent également le traitement. De plus, l'arrêt du HAART entraîne une perte rapide de la suppression virale (77) ainsi que d'autres conséquences néfastes pour la santé, notamment un risque accru d'infections opportunistes, de complications cardiovasculaires et de décès (78).

Malgré le succès de la HAART aux États-Unis et en Europe occidentale au cours des dernières années du 20e siècle, il y a eu au départ peu de pression pour étendre l'utilisation de la HAART aux milieux pauvres en ressources où l'épidémie était beaucoup plus importante. La Conférence internationale sur le sida de 2000 à Durban, en Afrique du Sud, a accéléré une percée dans l'accès mondial au HAART. Peu avant la conférence de Durban, l'ONUSIDA et cinq grandes sociétés pharmaceutiques ont annoncé un accord sur des réductions substantielles du prix des médicaments antirétroviraux utilisés dans les combinaisons HAART pour les pays les moins développés du monde, en particulier ceux d'Afrique subsaharienne (l'Accelerating Access Initiative). Cet accord a été suivi, en 2001, d'une session extraordinaire de l'Assemblée générale des Nations Unies (UNGASS) sur le VIH/SIDA qui a clairement indiqué que le traitement antirétroviral était une composante essentielle de la lutte contre le VIH/SIDA. L'OMS a par la suite inclus les antirétroviraux sur la liste des médicaments essentiels et formulé des lignes directrices pour le développement d'une approche de santé publique pour le traitement des personnes infectées par le VIH-1 dans les milieux pauvres en ressources (79).

Plus récemment, des mécanismes de financement nouveaux et substantiels ont été mis en place pour offrir une thérapie antirétrovirale dans les milieux à ressources limitées. Il s'agit notamment du Programme multi-pays de lutte contre le VIH/sida (MAP) de la Banque mondiale, du Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme (GFATM) et le Plan d'urgence du président américain pour la lutte contre le sida (PEPFAR). Dans le cadre de son initiative « 3 par 5 », l'OMS a fixé l'objectif ambitieux d'avoir 3 millions de personnes dans les milieux pauvres en ressources sous HAART d'ici la fin de 2005 ( 80 ). Bien que les prix des médicaments antirétroviraux aient continué de baisser, en partie à cause de la concurrence des génériques, seulement 1,3 million de personnes recevaient une HAART à la fin de 2005 et 2,0 millions à la fin de 2006 (81). Bien qu'elle n'ait pas atteint l'objectif de l'initiative 3 d'ici 5, l'extension en Afrique a été très spectaculaire, passant de 100 000 personnes sous HAART à la fin de 2003 à 810 000 à la fin de 2005 (81) et à 1 340 000 (28 % des personnes dans le besoin immédiat) à la fin de 2006 ( 81 ).

De formidables obstacles demeurent à l'accès universel à la thérapie antirétrovirale (revue dans la réf. 82). Dans les pays à forte prévalence, l'épidémie de VIH/SIDA a non seulement considérablement accru les demandes d'un secteur de la santé déjà en sous-effectif et fonctionnant mal, mais a également compromis la main-d'œuvre car de nombreux agents de santé sont infectés par le VIH-1. Les pénuries de médecins et d'infirmières incitent à impliquer des agents de santé moins qualifiés et même des membres de la communauté dans la prestation des soins, les stratégies doivent donc être claires et simples. Les soins communautaires ont été mis au point avec succès dans des contextes divers et difficiles, y compris les zones rurales et les bidonvilles urbains (83, 84) et méritent d'être explorés plus avant dans d'autres régions.

Contraintes au traitement antirétroviral dans les milieux pauvres en ressources. La gestion du VIH/SIDA varie considérablement d'une région à l'autre, en fonction des ressources financières et de la technologie. Par exemple, dans les pays à revenu élevé et intermédiaire, les informations sur les patients incluent toujours un nombre de cellules CD4 + T (reflétant l'ampleur de la progression de la maladie), la charge virale plasmatique (qui est en corrélation avec le risque et la vitesse de progression), et même test de résistance virale (utilisé pour adapter le traitement initial et pour modifier le traitement en cas d'échec). Cependant, dans les milieux pauvres en ressources, même le dénombrement des cellules CD4 + T n'est pas toujours disponible, ce qui signifie que la décision d'initier un traitement antirétroviral est basée uniquement sur des critères cliniques. Par conséquent, le traitement antirétroviral est souvent initié trop tard au cours de l'infection pour éviter des taux de mortalité élevés (85). De plus, les patients dont le traitement a commencé tardivement sont plus susceptibles de souffrir d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) (86). Bien que l'IRIS soit incomplètement compris, il semble se produire au cours de la restauration précoce des défenses immunitaires de l'hôte en raison de la multithérapie chez certaines personnes atteintes d'infections opportunistes chroniques (p. le nombre de cellules et la maladie VIH avancée.

Dans les pays à ressources limitées, la capacité de mesurer la charge plasmatique en ARN du VIH-1 (pVL) pour surveiller la réponse d'un individu au traitement est encore plus limitée que la capacité de dénombrer le nombre de cellules CD4 + T. L'échec du traitement est généralement diagnostiqué tardivement, sur la base d'un nombre décroissant de lymphocytes T CD4+ et/ou d'une progression clinique de la maladie. Étant donné que ceux-ci sont généralement précédés de semaines ou de mois plus tôt par une charge virale croissante, une résistance virale étendue aux médicaments pourrait se développer au moment où l'échec du traitement est diagnostiqué, et la transmission du VIH-1 résistant aux médicaments a été observée en Afrique (87). Il y a un grand besoin de développer des tests de cellules CD4 + T et de charge virale abordables et simples qui peuvent être utilisés à tous les points de soins, y compris les milieux les plus pauvres en ressources rurales (79 – 82).

Traiter les personnes infectées par le VIH-1 et Mycobacterium tuberculosis. La coïncidence de l'infection par le VIH-1 et la tuberculose dans de nombreux milieux pauvres en ressources est particulièrement regrettable (88). Dans le monde, 14 millions de personnes sont co-infectées par le VIH-1 et Mycobacterium tuberculosis, et la tuberculose est devenue la principale cause de décès chez les personnes infectées par le VIH-1 dans les milieux à ressources limitées ( 89 ). En réduisant les défenses de l'hôte, l'infection par le VIH-1 augmente le risque de réactiver M. tuberculose (90). L'infection par le VIH-1 augmente également le risque de progression rapide au cours du cycle primaire. M. tuberculose infection et avec réinfection ultérieure (91). La tuberculose pourrait accélérer la progression vers le SIDA via l'activation immunitaire et est associée à une mortalité plus élevée et à une survie plus courte chez les personnes séropositives pour le VIH-1 (92). La tuberculose active chez les personnes atteintes d'une infection avancée par le VIH-1 est souvent atypique et peut inclure une maladie extrapulmonaire. Le diagnostic bactériologique peut être difficile, car le test standard de frottis d'expectoration pour détecter la TB pulmonaire a généralement une sensibilité inférieure à 50 % chez les patients atteints d'un VIH-1 avancé, en partie parce que ces patients sont moins susceptibles de développer des cavitations pulmonaires (93).

Le traitement concomitant de la tuberculose et de l'infection par le VIH-1 peut être difficile. Chez les personnes atteintes de double infection qui commencent un traitement antirétroviral à des stades avancés de l'infection par le VIH-1, il existe un taux élevé d'IRIS, entraînant une morbidité et une mortalité précoces considérables (86). Le chevauchement des toxicités médicamenteuses (94) et les interactions pharmacologiques entre les médicaments antituberculeux et les agents antirétroviraux limitent les choix de traitement antirétroviral chez ceux qui ont besoin d'un traitement concomitant (95). La question de l'instauration optimale d'un traitement antituberculeux et antirétroviral chez les patients co-infectés reste une priorité de recherche. Enfin, la réussite de la lutte mondiale contre la tuberculose dépend beaucoup de notre capacité à prévenir et à traiter les infections à VIH-1.

Contraintes à la thérapie. Les choix spécifiques de thérapie antirétrovirale ont été affectés par une constellation complexe de considérations, et le rationnement des médicaments s'est avéré nécessaire, même aux États-Unis. Le coût et la peur de la toxicité des médicaments ont limité l'utilisation du HAART, mais la reconnaissance des avantages d'un traitement plus précoce a conduit à de nouvelles directives de l'OMS suggérant que le traitement soit initié lorsque le nombre de cellules CD4 + T tombe en dessous de 350 cellules/mm 3 (81). Des considérations de coût ont également conduit à l'utilisation généralisée d'une combinaison générique HAART à dose fixe de d4T/3TC/névirapine (Triomune Cipla). Bien que la tolérance à court terme de cette combinaison soit généralement bonne, après quelques années de traitement, de nombreuses personnes développent un syndrome défigurant, appelé lipodystrophie et principalement attribué au d4T (96). En outre, la résistance du VIH-1 au d4T est en train d'émerger rapidement dans de nombreux pays (87). Les nouvelles directives thérapeutiques de l'OMS recommandent de s'éloigner des schémas HAART contenant du d4T (81). Cependant, les schémas thérapeutiques antirétroviraux de deuxième intention (généralement basés sur des médicaments qui bloquent la protéase virale) sont encore plus coûteux, moins disponibles et plus difficiles à gérer.

Les choix de médicaments antirétroviraux dans les populations pédiatriques sont encore plus limités, même si un traitement précoce chez les nouveau-nés infectés sauve la vie, plus de 50 % des nourrissons infectés dans les pays à faible revenu meurent au cours des deux premières années de vie sans traitement (97). Les enfants, s'ils sont traités, reçoivent des doses arbitraires de comprimés pour adultes (cassés) ( 98 ), et les directives de traitement et les schémas posologiques ne sont disponibles que récemment ( 99 ).

Environ six nouvelles personnes ont été infectées par le VIH-1 pour chaque personne ayant commencé un HAART en 2006 (3, 100). En l'absence de thérapie curative, le contrôle de l'épidémie de VIH/SIDA nécessite une large mise en œuvre de mesures de prévention efficaces et durables. Bien que le HAART réussi semble réduire la transmission du VIH-1 (101), d'autres méthodes pour prévenir la transmission sont nécessaires, car la plupart des personnes infectées par le VIH-1 ne connaissent pas leur statut, et peu reçoivent réellement un HAART. De plus, étant donné qu'aucune intervention unique ne s'est avérée universellement efficace pour prévenir la transmission du VIH-1, des ensembles d'interventions spécifiques doivent être conçus pour les contextes géographiques en fonction des modes de transmission locaux et des comportements à risque (Figure 1) ( 102 , 103 ) . À l'heure actuelle, cependant, moins d'une personne sur cinq présentant un risque important d'infection par le VIH-1 dans le monde en développement a accès à des services de prévention de base du VIH-1 (81, 82).

Les efforts de prévention peuvent être divisés en quatre grandes catégories : ceux proposés aux sujets séronégatifs pour le VIH-1, en particulier ceux des groupes à haut risque ceux proposés aux personnes présentant une forte probabilité d'exposition au VIH-1 mais avant une telle exposition ceux proposés aux personnes peu après l'exposition et celles proposées aux personnes déjà infectées (prévention secondaire) (Figure 4). En outre, des stratégies de prévention efficaces ont été élaborées pour réduire la transmission mère-enfant de l'infection à VIH-1 (104) et pour réduire la transmission du VIH-1 par les produits sanguins grâce à l'utilisation de méthodes de dépistage sensibles et fiables (105).

Opportunités de prévention de l'infection par le VIH-1. Les efforts de prévention peuvent être divisés en quatre grandes catégories : ceux offerts aux sujets séronégatifs pour le VIH-1, en particulier ceux des groupes à haut risque (par exemple, l'offre de circoncision masculine, de préservatifs) ceux offerts aux personnes ayant une forte probabilité d'exposition récente à VIH-1 (p. ex., microbicides topiques, prophylaxie antirétrovirale pré-exposition [PrEP]) ceux offerts peu de temps après l'exposition (p. ex., prophylaxie post-exposition [PEP]), et ceux offerts aux personnes déjà infectées (prévention secondaire, p. pour réduire la charge virale).

Méthodes de prévention comportementale. Les interventions comportementales ont été les premières méthodes de prévention à être largement mises en œuvre. Ces interventions se sont concentrées sur l'abstinence sexuelle (106), les débuts sexuels retardés, le nombre réduit de partenaires sexuels, l'utilisation systématique de préservatifs et la réduction du partage de seringues ou de l'utilisation de seringues propres chez les utilisateurs de drogues injectables (107). Cependant, les études de certaines interventions comportementales uniques, telles que les programmes d'abstinence uniquement dans les pays à revenu élevé, n'ont pas montré de bénéfices substantiels sur les comportements à risque du VIH-1 ou les résultats biologiques (108). Les réductions de la prévalence du VIH-1 dans de nombreux pays, dont les États-Unis, l'Australie, le Brésil, la Thaïlande, l'Ouganda, le Kenya et le Zimbabwe, ont été attribuées à des combinaisons de stratégies d'intervention comportementale (108).

La circoncision masculine. Les interventions biologiques pour les sujets séronégatifs pour le VIH-1 sont très prometteuses (109). Trois récents essais cliniques randomisés et contrôlés ont démontré l'efficacité de la circoncision masculine adulte dans la réduction de la transmission du VIH-1 de la femme à l'homme d'environ 50 % à 60 % ( 110 - 112 ). À l'inverse (et peut-être de manière surprenante), les diaphragmes cervicaux n'offraient pas aux femmes une protection significative contre l'infection par le VIH-1 (113), cependant, l'utilisation de diaphragmes seuls, sans utilisation concomitante de préservatifs masculins, n'a pas été évaluée. De manière générale, ces résultats donnent un aperçu de l'acquisition de l'infection par le VIH-1 : pour les hommes, il semble clair que le prépuce, en particulier la surface muqueuse interne, est une cible clé pour le VIH-1 (36) pour les femmes, l'endocol est probablement pas le seul site d'acquisition du VIH-1 (113).

Traiter les MST. Bien que, comme indiqué ci-dessus, les MST soient des cofacteurs bien décrits dans la transmission du VIH-1, rendant les sujets séronégatifs pour le VIH-1 plus sensibles à l'infection (13), les études cliniques conçues pour utiliser le traitement d'une MST pour prévenir l'infection par le VIH-1 ont fourni des résultats incohérents (25, 114 – 118). Les différences entre ces essais ont été discutées de manière exhaustive (117) et les résultats soulignent que pour obtenir le(s) bénéfice(s) de la prévention de l'infection par le VIH-1 du traitement des MST ulcéreuses et muqueuses classiques, il est essentiel de traiter les bonnes personnes et les bonnes MST au bon moment. Par exemple, on pense que les infections génitales à HSV-2 symptomatiques et asymptomatiques contribuent grandement à la propagation du VIH-1 (13, 27). Cependant, l'utilisation d'un traitement suppresseur du HSV chez les personnes séronégatives pour le VIH-1 et séropositives pour le HSV-2 n'a pas réussi à démontrer un avantage significatif dans deux grands essais cliniques (118, 119). Une autre étude en voie d'achèvement est conçue pour déterminer si le traitement suppressif chronique des ulcères à HSV-2 chez les personnes co-infectées par le VIH-1/HSV-2 réduit la transmission du VIH-1 au partenaire sexuel séronégatif (120).

Vaccins. Un vaccin qui protège les individus contre l'infection par le VIH-1 est nécessaire pour arrêter l'épidémie, et donc un engagement mondial absolu envers cet objectif a été établi (121).Cependant, les tentatives de développement d'un vaccin protecteur ont été gravement compromises par une compréhension incomplète de l'immunité protectrice contre le VIH-1 et l'incapacité à induire une réponse immunitaire suffisamment puissante contre le VIH-1 (122, 123). À ce jour, deux vaccins candidats, un vaccin à glycoprotéine d'enveloppe gp120 (124) et un vaccin vecteur adénoviral (125) ont échoué dans les essais cliniques de phase III. Cependant, les données précliniques et cliniques précoces ont suggéré que ces vaccins candidats avaient un potentiel limité pour réellement prévenir l'infection. Des expériences avec des macaques rhésus utilisant des vaccins à vecteur adénoviral n'ont pas réellement démontré de protection contre l'infection par le SIV (41). Au lieu de cela, certains animaux infectés qui ont reçu des vaccins à vecteur d'adénovirus ont présenté une charge virale maximale inférieure au cours de l'infection aiguë et (de manière transitoire) des concentrations virales inférieures au point de consigne (41). Cependant, aucun effet similaire n'a été observé dans un essai humain avec un vaccin vecteur adénoviral. Il y avait une tendance non significative vers un plus grand risque d'acquisition du VIH-1 chez les sujets qui avaient reçu le vaccin (125), en particulier chez les sujets avec des concentrations plus élevées d'anticorps dirigés contre le vecteur adénovirus. Actuellement, de nombreux chercheurs pensent qu'un vaccin contre le VIH-1 capable de prévenir l'infection nécessitera probablement la génération d'anticorps neutralisants ou d'autres anticorps protecteurs (122, 123), et il est peu probable qu'un tel vaccin soit disponible avant de nombreuses années.

Microbicides. Les interventions biologiques non vaccinales conçues pour prévenir l'infection par le VIH-1 après exposition au virus comprennent les microbicides topiques. Cependant, plusieurs microbicides de première génération (nonoxynol-9, sulfate de cellulose et C31G [SAVVY]) n'ont pas réussi à protéger dans les essais cliniques (126 - 129). En effet, ces microbicides précoces semblaient augmenter le risque d'infection, peut-être par irritation subclinique de la muqueuse. Des études visant à évaluer l'efficacité des microbicides topiques contenant des antirétroviraux sont actuellement mises en œuvre (109).

Agents antiviraux. La plus grande excitation a peut-être été générée par l'utilisation de la thérapie antirétrovirale pour la prévention, en tant que microbicide topique ou en tant que prophylaxie orale pré- ou post-exposition pour prévenir l'acquisition du VIH-1. La plausibilité de cette approche est basée sur l'utilisation réussie de la thérapie antirétrovirale pour prévenir la transmission mère-enfant (réf. 104 et discutée en détail ci-dessous) et d'une série d'expérimentations animales (130). Il a été démontré que la s.c. l'administration d'une combinaison d'agents antiviraux ténofovir et emtricitabine aux macaques rhésus a fourni une protection complète contre 14 expositions hebdomadaires au VIH simien (SHIV), et une combinaison orale de ces agents a fourni une protection partielle (130). Inversement, le ténofovir seul a retardé mais n'a pas empêché l'infection par le SHIV dans ces expériences.

Pour convertir ces résultats des animaux en thérapie humaine, des essais cliniques sont en cours pour s'assurer que les sujets séronégatifs pour le VIH-1 peuvent recevoir en toute sécurité des agents antirétroviraux et déterminer si l'infection par le VIH-1 peut être évitée chez les sujets à haut risque. Un résumé des essais en cours est fourni dans le tableau 2 (131). Un essai démontrant l'innocuité du ténofovir chez les femmes à haut risque d'infection par le VIH-1 en Afrique a été achevé, mais l'étude n'avait pas la puissance statistique pour évaluer l'efficacité du régime pour prévenir l'infection par le VIH-1 (132) . Cependant, les essais de médicaments antiviraux pour la prévention se sont avérés difficiles à mener à bien pour des raisons scientifiques, logistiques et politiques (133, 134).

Essais cliniques en cours pour évaluer l'efficacité des médicaments antirétroviraux administrés par voie orale dans la prévention de l'acquisition de l'infection par le VIH-1

Prévention de la transmission mère-enfant pendant la grossesse, l'accouchement et l'allaitement (où la transmission se produit dans 20 à 45 % des cas sans pour autant une intervention) a été l'intervention de prévention du VIH-1 la plus réussie à ce jour (11, 135, 136), en particulier dans les pays développés, où les infections néonatales ont été pratiquement éliminées grâce à l'utilisation systématique du HAART pendant la grossesse et l'accouchement (135) et où l'allaitement peuvent être remplacés en toute sécurité par des préparations pour nourrissons. De plus, l'utilisation de contraceptifs fiables est un autre moyen efficace de prévenir les infections néonatales résultant de grossesses non désirées chez les femmes séropositives pour le VIH-1 (137). Malheureusement, dans les pays en développement, on estime que seulement 11 % des femmes enceintes ont accès à des services efficaces de prévention du VIH-1 ( 99 ) et à des contraceptifs fiables (137).

Les tentatives visant à optimiser l'accès à la prophylaxie antivirale pour la transmission verticale (de la mère à l'enfant) du VIH-1 mettent l'accent sur les défis associés à la prévention du VIH-1 dans les milieux à faibles ressources. La névirapine à dose unique lors de l'accouchement a été l'agent le plus populaire pour la prophylaxie péripartum car elle est simple à administrer et présente un bénéfice bien documenté (138). Cependant, la névirapine en dose unique n'offre pas autant de protection que les régimes plus complexes. De plus, une résistance à la névirapine a été observée chez un nombre substantiel de mères et de bébés qui ont reçu un traitement (139, 140), probablement parce que la longue demi-vie du médicament donne au VIH-1 une exposition substantielle à une concentration sous-thérapeutique de l'agent et incomplète. la suppression virale permet la sélection de variants du VIH-1 résistants aux médicaments. La résistance à la névirapine qui apparaît après son utilisation en prophylaxie pendant la grossesse peut compromettre l'utilisation ultérieure de ce médicament pour le traitement (141). Des stratégies sont nécessaires de toute urgence pour élargir considérablement l'accès à la prophylaxie antivirale et en maximiser les avantages pour les femmes enceintes et les nouveau-nés (142).

Comme indiqué ci-dessus, les événements de transmission du VIH-1 surviennent chez des personnes atteintes d'une infection aiguë, établie et tardive. L'infection peut provenir de personnes qui ne connaissent pas leur statut VIH-1 et de celles qui persistent dans un comportement sexuel à risque malgré la connaissance de l'infection sous-jacente au VIH-1. Des efforts de dépistage massifs dans le monde peuvent aider les personnes testées positives à mieux protéger leur santé personnelle et à éviter de propager l'infection. Les données biologiques, écologiques et d'observation (101) suggèrent que les sujets infectés qui reçoivent un HAART sont rendus beaucoup moins contagieux (143). Au niveau de la population, plus la charge virale est faible, moins la propagation anticipée du VIH-1 ( 144) est prévue. Cependant, il n'est pas clair si les avantages de la prévention du VIH-1 du HAART pour un individu ou une population peuvent être maintenus, ou s'ils peuvent être pertinents pour la santé publique (101). Plus récemment, un groupe consultatif suisse sur le VIH-1 a élaboré des lignes directrices pour essayer d'aider les médecins à conseiller les patients sur les avantages potentiels de la prévention du traitement antirétroviral, une décision qui a suscité une grande controverse (145).

Aujourd'hui, 28 ans après que le VIH/SIDA a été reconnu pour la première fois, nous avons acquis une connaissance remarquable du VIH-1 ( 146 ). Ces informations ont conduit à des traitements efficaces qui ont considérablement réduit la mortalité et la morbidité liées au VIH-1 et qui empêchent la transmission mère-enfant du VIH-1. Nous avons reconnu l'importance cruciale de marier les efforts de traitement et de prévention ( 147 , 148 ), observé la promesse substantielle des efforts de prévention non vaccinaux et, comme le souligne ce rapport, noté des différences subtiles mais importantes dans la propagation et la biologie du VIH- 1 dans différentes parties du monde qui pourraient aider à expliquer les différences régionales dans la prévalence et la survie du VIH-1.

Malgré ces avancées, des problèmes considérables (et dans certains cas énormes) persistent. Premièrement, l'accès et l'utilisation d'interventions efficaces restent limités, en particulier dans les pays en développement. Deuxièmement, nous n'avons identifié aucun moyen de guérir l'infection par le VIH-1, principalement entravée par notre incapacité à éliminer un « pool latent » de cellules dans lesquelles le génome du VIH-1 s'est intégré au génome de l'hôte. Enfin, nous n'avons fait que peu de progrès dans le développement d'un vaccin contre le VIH-1 étant donné notre compréhension incomplète de l'immunité contre l'infection par le VIH-1 et l'induction de puissantes réponses immunitaires protectrices.

Cet examen a été conçu pour identifier les progrès accomplis à ce jour et pour souligner les défis auxquels nous sommes confrontés. Une génération entière de cliniciens, de biologistes et de spécialistes des sciences sociales a consacré sa vie à comprendre la biologie de la transmission et de la pathogenèse du VIH et à développer des moyens d'interrompre la pandémie. Le travail de base posé par ces personnes prépare le terrain pour la prochaine génération d'enquêteurs, qui n'ont d'autre choix que d'aller de l'avant avec la plus grande urgence.

Les auteurs souhaitent remercier Lisa Chensvold et Christopher Hurt (tous deux à l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill) pour leur aide dans la préparation de ce manuscrit et Angela Kashuba pour son aide dans la préparation de la figure 4.

Abréviations non standard utilisées : HAART, thérapie antirétrovirale hautement active HSV-2, virus herpès simplex-2 IRIS, syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire LTNP, HSH non évolutif à long terme, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes PDC, DC plasmacytoïde MST, maladie sexuellement transmissible TB, tuberculose.

Conflit d'intérêt: Les auteurs ont déclaré qu'il n'existe aucun conflit d'intérêts.

Informations de référence: J. Clin. Investir.118:1244-1254 (2008). doi:10.1172/JCI34706.


Résumé

Les structures moléculaires tridimensionnelles peuvent fournir des informations détaillées sur les mécanismes biologiques et, pour les cas où la fonction moléculaire affecte la santé humaine, peuvent considérablement aider au développement d'interventions thérapeutiques. Depuis près de 25 ans, les composants clés du lentivirus VIH-1, y compris les glycoprotéines de l'enveloppe, la capside et les enzymes de réplication transcriptase inverse, intégrase et protéase, ont été scrutés à une résolution proche de l'échelle atomique. De plus, les analyses structurelles des interactions entre les composants viraux et de la cellule hôte ont fourni des informations clés sur les mécanismes d'entrée virale, d'intégration chromosomique, de transcription et de sortie des cellules. Ici, nous passons en revue les progrès récents de la biologie structurale du VIH-1, en nous concentrant sur les mécanismes moléculaires de la réplication virale et sur le développement de nouvelles thérapies.

Le VIH-1 est né de plusieurs transmissions zoonotiques indépendantes de virus de l'immunodéficience simienne au cours du siècle dernier 1,2,3. Aujourd'hui, le VIH-1, avec son cousin moins répandu, le VIH-2, infecte plus de 30 millions de personnes dans le monde. Les deux virus appartiennent au Rétroviridae, une famille virale qui a laissé de nombreuses cicatrices d'infections anciennes dans les génomes des mammifères, en effet, les séquences rétrovirales abandonnées constituent jusqu'à 8 % de notre « propre » ADN 4 . Le succès évolutif de cette famille contraste avec sa simplicité trompeuse : le VIH-1 peut infecter de manière persistante les humains en subvertissant les systèmes immunitaires innés et adaptatifs, malgré le codage de seulement 15 protéines matures. La réplication virale au niveau cellulaire passe par une série d'étapes qui commencent lorsqu'un virus engage de manière productive les récepteurs de la surface cellulaire et se termine lorsque les particules naissantes mûrissent en virions infectieux (Fig. 1). Au cours de ce processus, le VIH-1 exploite une myriade de facteurs cellulaires pour se répliquer, tandis que les facteurs de restriction de l'hôte luttent pour supprimer cette réplication5,6. Les cocktails de médicaments de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) traditionnels qui sont principalement utilisés pour cibler les enzymes de la transcriptase inverse (RT) et de la protéase (PR) suppriment puissamment les charges virales et les taux de transmission, mais des complications peuvent découler de la toxicité des composés et de l'émergence de souches résistantes (Encadré 1). Les progrès de la biologie structurelle peuvent aider au développement de composés de nouvelle génération actifs contre des cibles précédemment exploitées, et peuvent également aider à définir de nouvelles cibles médicamenteuses et à renforcer l'efficacité des stratégies de vaccination. Cette revue procède par étapes à travers le cycle de réplication du VIH-1, soulignant l'impact que les avancées majeures de la biologie structurelle ont eu sur notre compréhension de la croissance virale et sur le développement de nouvelles thérapies antirétrovirales.

Les protéines hôtes qui ont un rôle dans le cycle de réplication et sont discutées dans le texte sont indiquées. L'infection commence lorsque les pointes de glycoprotéine d'enveloppe (Env) engagent le récepteur CD4 et le co-récepteur transmembranaire CC-chimiokine receptor 5 (CCR5) (étape 1), conduisant à la fusion des membranes virales et cellulaires et à l'entrée du virus. particule dans la cellule (étape 2). Le décapage partiel de la coque du noyau (étape 3) facilite la transcription inverse (étape 4), qui à son tour produit le complexe de pré-intégration (PIC). Après l'importation dans le noyau cellulaire (étape 5), l'intégrase associée au PIC orchestre la formation du provirus intégré, aidée par le facteur de croissance dérivé de l'épithélium (LEDGF) de la protéine hôte liant la chromatine (étape 6). La transcription provirale (étape 7), médiée par l'ARN polymérase II de l'hôte (ARN Pol II) et le facteur d'élongation de transcription positif b (P-TEFb), produit des ARNm viraux de différentes tailles, dont les plus grands nécessitent une exportation dépendante de l'énergie pour quitter le noyau via la protéine hôte CRM1 (étape 8). Les ARNm servent de modèles pour la production de protéines (étape 9) et l'ARN de la longueur du génome est incorporé dans des particules virales avec des composants protéiques (étape 10). Le bourgeonnement des particules virales (étape 11) et la libération (étape 12) de la cellule sont médiés par les complexes ESCRT (endosomal sorting complex required for transport) et ALIX et sont accompagnés ou bientôt suivis d'une maturation médiée par la protéase (étape 13) pour créer un particule virale infectieuse. Chaque étape du cycle de vie du VIH-1 est une cible potentielle pour une intervention antivirale 165 les sites d'action des inhibiteurs cliniques (boîtes blanches) et des facteurs de restriction cellulaire (boîtes bleues) sont indiqués. INSTI, inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase LTR, INNTI à répétition terminale longue, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse.

Les pointes d'enveloppe du VIH-1 comprennent des trimères d'hétérodimères liés de manière non covalente constitués de la glycoprotéine de surface gp120 et de la glycoprotéine transmembranaire gp41 (Réfs 7, 8, 9). Lorsqu'elles sont déclenchées, ces pointes initient une cascade de changements de conformation qui culminent dans la fusion entre les membranes virales et des cellules hôtes et la libération du noyau viral dans le cytoplasme. Le VIH-1 infecte principalement les cellules T CD4+ et les macrophages. Une interaction initiale entre la gp120 et le récepteur de surface CD4 induit la formation d'une feuille de pontage entre les domaines interne et externe du monomère gp120, exposant le site de liaison pour une deuxième molécule de surface cellulaire, généralement le récepteur CC-chimiokine 5 (CCR5) 10, 11,12 (Fig. 1, étape 1). L'engagement de ce co-récepteur conduit à l'insertion du peptide de fusion, situé à l'extrémité amino de la gp41, dans la membrane cellulaire. Cet événement déclenche des réarrangements significatifs des séquences répétées d'heptades amino- et carboxy-terminales trimérisées au sein de gp41, la formation d'une structure en épingle à cheveux à six hélices et l'apposition et la fusion des membranes virales et des cellules hôtes 13,14,15 (Fig. 1 , étape 2).

Les premières études de tomographie cryoélectronique ont fourni des aperçus cruciaux de l'enveloppe du VIH-1 et de sa flexibilité conformationnelle associée 7,8, bien que les modèles à basse résolution qui ont été générés laissent de nombreux aspects clés de la structure native non résolus 9,16,17. Des études cristallographiques à plus haute résolution utilisant des constructions de glycoprotéine du VIH-1 modifiées ont joué un rôle déterminant dans le développement d'inhibiteurs d'entrée et dans l'élucidation de la base mécanistique de la neutralisation du virus par les anticorps. Des études récentes ont mis en évidence la flexibilité frappante de la structure du noyau gp120, qui permet des changements conformationnels extrêmes après l'engagement de CD4 sans déstabiliser l'interaction avec gp41 (Réfs 12, 18). CD4 se lie à gp120 au niveau d'une dépression formée entre les domaines interne et externe, où le résidu CD4 Phe43 remplit partiellement une cavité hydrophobe 10 (Fig. 2a). Les petites molécules conçues pour se lier et s'étendre plus loin dans cette poche présentent une activité antivirale, ainsi, l'augmentation de l'affinité de ces molécules pour la gp120 pourrait conduire au développement d'inhibiteurs cliniquement utiles 19 .

une | La structure de la glycoprotéine gp120 du VIH-1 en complexe avec le CD4 cellulaire (Protein Data Bank (PDB) accession 3JWD). Seul le domaine de type immunoglobuline 1 (D1) de CD4 est représenté, la chaîne latérale Phe43 est représentée sous forme de bâtonnets. b | La structure co-cristalline anticorps VRC01-gp120 (PDB accession 3NGB), orientée comme en partie une. Seuls les domaines variables du lourd (VH) et la lumière (VL) les chaînes de l'anticorps sont montrées.

La plupart des anticorps dirigés contre la gp120 sont spécifiques de la souche et, de plus, ne parviennent pas à neutraliser le virus. Cependant, plusieurs groupes ont récemment décrit des anticorps réactifs à la gp120 dérivés du patient avec une large activité de neutralisation du VIH-1 20,21,22,23,24. Un groupe en particulier a adopté une approche basée sur la structure pour stabiliser la conformation de la gp120 liée au CD4 à l'aide de liaisons disulfure, et a redessiné sa surface pour masquer les positions extérieures au site de liaison au CD4 21,22. En utilisant une telle construction comme appât et des cellules mononucléées périphériques de patients atteints du SIDA, ils ont isolé des clones de cellules B qui ont produit des anticorps avec une activité neutralisante remarquablement large. La caractérisation structurelle de ces anticorps a révélé que, lorsqu'elles sont liées à la gp120, les chaînes lourdes des immunoglobulines imitent le CD4 (Fig. 2a, b), avec leurs épitopes chevauchant presque précisément le site primaire de liaison au CD4 sur gp120 (Réfs 22, 25). Ces résultats définissent la base structurelle de la neutralisation du VIH-1 par des anticorps qui engagent le site de liaison au CD4. Fait intéressant, les immunoglobulines isolées des sérums de différents donneurs à l'aide de la construction gp120 resurfacée étaient dérivées du même gène précurseur de chaîne lourde (IGHV1-2*02), qui avait par la suite subi une maturation d'affinité importante 21,22,25. L'exigence d'une mutation somatique étendue pour atteindre la neutralisation virale 21,22 pourrait poser un défi pour l'élicitation expérimentale de ces anticorps. Cependant, la découverte récente d'anticorps de liaison à la gp120 très puissants avec des modes d'action alternatifs suggère qu'il existe de multiples voies génétiques pour atteindre la neutralisation croisée du VIH-1 20,23,24. Ces résultats devraient encourager les tentatives de conception d'immunogènes qui provoquent une immunité humorale à des fins de vaccination.

Les peptides dérivés des séquences N-terminales 26 ou C-terminales 27 de gp41, qui perturbent la formation du faisceau à six hélices et donc la fusion membranaire, possèdent une puissante activité antivirale. L'enfuvirtide, un peptide basé sur la séquence C-terminale, a été autorisé sous le nom de Fuzeon (Roche) en 2003, bien que l'exigence d'injections biquotidiennes combinée à l'apparition fréquente de mutations de résistance dans gp41 aient limité son utilité. Les D-peptides qui ciblent une poche à la base de la structure hélicoïdale N-terminale de la gp41 sont également de puissants antiviraux et peuvent surmonter certaines des limitations associées à l'utilisation de Fuzeon 28 .

Evénements post-entrée : du décapage à l'intégration

Le noyau du VIH, qui abrite les enzymes de réplication RT et intégrase (IN) ainsi que l'ARN génomique viral, est enfermé dans une enveloppe en forme de cône 29 composée de la protéine de capside virale (CA).Des travaux récents ont révélé les interactions qui se produisent entre les molécules de CA individuelles et sous-tendent l'intégrité structurelle et la fonctionnalité de l'enveloppe protectrice 30,31,32.

déshabillage. La dissolution partielle de la coquille CA, qui est requise pour la transcription inverse 33,34, est une cible thérapeutique récemment vérifiée 35 (Fig. 1, étape 3). De plus, les caractéristiques sous-jacentes de la coque assemblée semblent déterminer sa propension à se décoller 32 . CA, qui comprend des domaines N-terminaux et C-terminaux repliés indépendamment (NTD et CTD, respectivement) connectés par un lieur flexible 36,37, peut s'assembler en structures cycliques contenant cinq ou six protomères 31,32 (Fig. 3a,b) . Les anneaux se rassemblent en outre pour former un cône de type fullerène composé principalement d'hexamères, mais contenant également sept pentamères à l'extrémité large et cinq à l'extrémité étroite. Cet arrangement produit des déclinaisons de forme 33,38 (Fig. 3c), et la flexibilité des interactions intramoléculaires NTD-CTD et intermoléculaires CTD-CTD contribue davantage à la courbure du réseau de coque 30,32 (Fig. 3a,b). La forte concentration de déclinaisons pentamères attendue à l'extrémité étroite du cône peut également servir à amorcer le décapage 32 .

une | La structure cristalline de l'assemblage de protéines de capside (CA) de pleine longueur hexamère du VIH-1 (accession 3H47 à la banque de données de protéines (PDB). Les sous-unités individuelles sont colorées par chaîne, avec les domaines amino- et carboxy-terminaux (NTD et CTD, respectivement) de chaque sous-unité indiqués. b | La structure cristalline de l'assemblage pentamérique de pleine longueur du VIH-1 CA (accès PDB 3P05). c | Vue stéréo du modèle de la capside complète du VIH-1, basée sur les structures cristallines 32 . Les ATN des unités CA hexamères et pentamères sont indiquées en bleu et jaune, respectivement les CTD sont en vert. | Le VIH-1 CA NTD en complexe avec PF-3450074 (accès PDB 2XDE). L'orientation est une rotation de 100° par rapport à la NTD bleue en partie une. Les résidus qui sont cruciaux pour la liaison PF-3450074, comme révélé par les mutations de résistance 44, sont indiqués.

TRIM5α, un puissant facteur de restriction du VIH-1 isolé des macaques rhésus 39 , reconnaît la structure CA assemblée pour accélérer le décapage 40 et activer les voies de signalisation immunitaire innées 41 . Un remplacement du domaine N-terminal RING de rhésus TRIM5α par celui de la protéine humaine apparentée TRIM21 a donné une chimère qui se prêtait aux techniques de recombinaison 42 . La construction hybride a formé des réseaux cristallins hexamères bidimensionnels en présence d'un réseau sextuple d'ordre supérieur de HIV-1 CA 43 . Une telle multimérisation CA-template peut sous-tendre la restriction fonctionnelle du VIH-1 par rhésus TRIM5α via un mécanisme de reconnaissance de formes, une caractéristique commune d'autres composants du système immunitaire inné 41 . La stimulation du décapage prématuré pourrait également être une approche thérapeutique utile. Par exemple, le PF-3450074, une petite molécule inhibitrice de la réplication du VIH-1 qui se lie à une poche au sein de l'ATN de l'AC (Fig. 3d), peut agir en déclenchant un décapage prématuré. par la déstabilisation des interactions CA-CA 35,44.

Synthèse d'ADN viral. La transcription inverse et l'intégration de la molécule d'ADN viral linéaire résultante dans un chromosome de cellule hôte se produisent dans le contexte de structures complexes de nucléoprotéines dérivées du noyau viral (Fig. 1, étapes 4 à 6). Les structures RT du VIH-1 à haute résolution sont disponibles depuis un certain nombre d'années, avec des structures cristallines initiales liées à un modèle de médicament et d'acide nucléique signalées il y a près de deux décennies 45,46.

HIV-1 RT est un hétérodimère composé de sous-unités p66 et p51, avec p66 abritant deux sites actifs fonctionnels : une ADN polymérase N-terminale dépendante de l'ARN et de l'ADN et une RNase H C-terminale qui digère le composant ARN de l'ARN-ADN hybrides. Le domaine polymérase ressemble à une main droite avec quatre sous-domaines : doigts, pouce, paume et connexion 45,46,47,48 (Fig. 4a). Au cours de la polymérisation de l'ADN, les cations Mg 2+ coordonnés par les résidus catalytiques Asp110, Asp185 et Asp186 du sous-domaine palm activent le groupe 3′-hydroxyle de l'amorce d'ADN et stabilisent l'hypothétique état intermédiaire pentavalent α-phosphore au sein du substrat 2′-désoxyribonucléoside 5′ -triphosphate (dNTP), incorporant le nucléotide dans la chaîne d'ADN en croissance et libérant le pyrophosphate libre 48 (Fig. 4b).

une | Présentation du complexe transcriptase inverse (RT) du VIH-1–modèle–amorce (accession à la banque de données protéiques (PDB) 1RTD). Les sous-domaines de la sous-unité RT active sont indiqués (les doigts, le pouce, la paume et les domaines de connexion de la polymérase amino-terminale et le domaine RNase H à l'extrémité carboxyle) p51 est la sous-unité RT inactive. La structure contient une molécule liée de dTTP (présentée sous forme de bâtonnets) dans le site actif. Les sphères grises sont des ions Mg 2+. b | Gros plan du site actif RT (adhésion PDB comme en partie une) et la polymérisation de l'ADN. Le groupe 3'-hydroxyle, absent dans la structure d'origine 48, est ajouté à des fins d'illustration. La direction de l'attaque nucléophile est indiquée par une flèche en pointillé. L'amorce, dTTP, Met184 (dont la mutation entraîne une résistance aux inhibiteurs contenant de l'oxathiolane), les résidus catalytiques et le groupe pyrophosphate partant (PPje) sont représentés par des bâtons. Les chaînes RT sont colorées comme en partie une. c | Vue stéréo de la poche de liaison à l'ATP dans la RT VIH-1 résistante à la 3′-azido-3′-désoxythymidine (AZT) (adhésion PDB 3KLE). Le produit d'excision (AZT-adénosine tétraphosphate (AZTppppA′)) est représenté sous forme de bâtonnets, avec des atomes de carbone en gris. Les chaînes protéiques sont des surfaces semi-transparentes (coloration comme en partie une) les résidus impliqués dans la résistance à l'AZT sont indiqués. | Vue stéréo de TMC-278 (rilpivirine représentée sous forme de bâtonnets avec des atomes de carbone en gris) lié à HIV-1 RT (accession PDB 2ZD1). Les résidus RT formant la poche de liaison pour l'inhibiteur de RT non nucléosidique sont indiqués.

Deux classes de médicaments antiviraux, les inhibiteurs de la RT nucléosidiques et non nucléosidiques (INTI et INNTI, respectivement), inhibent la polymérisation de l'ADN et sont des composants essentiels du HAART (Encadré 1). Après phosphorylation dans les cellules infectées, les INTI imitent les dNTP naturels et sont incorporés dans l'ADN viral par RT. Parce qu'ils ne possèdent pas le groupe 3'-hydroxyle nécessaire à l'incorporation du nucléotide suivant, les INTI agissent comme des terminateurs de chaîne et la résistance virale à certaines de ces petites molécules se produit par le biais de mécanismes d'exclusion médicamenteuse. Par exemple, des mutations de Met184 (en Val ou Ile) empêchent sélectivement la liaison d'inhibiteurs contenant de l'oxathiolane tels que le 3TC (2′,3′-didésoxy-3′-thiacytidine) sur les dNTP avec des cycles désoxyribose normaux 48,49 (Fig. 4b). Cependant, la résistance à la 3′-azido-3′-désoxythymidine (AZT) et à d'autres analogues de la thymidine a intrigué les chercheurs pendant un certain temps : inexplicablement, la RT mutante des souches virales résistantes à l'AZT incorpore efficacement le monophosphate d'AZT dans l'ADN viral 50 . Au lieu d'empêcher l'incorporation, l'enzyme mutante a développé la capacité d'exciser le médicament incorporé du brin d'amorce. Remarquablement, la RT y parvient en utilisant l'ATP comme donneur de pyrophosphate pour exciser le médicament incorporé sous la forme d'un adduit AZT-adénosine tétraphosphate, régénérant une extrémité d'amorce 3′-hydroxyle active dans une réaction qui est mécaniquement équivalente à l'inversion de la polymérisation étape 51,52 . Des analyses structurelles récentes ont révélé que les mutations de résistance à l'AZT Lys70Arg, Thr215Tyr et Lys219Gln créent un site optimal de liaison à l'ATP entre les sous-domaines des doigts et de la paume de la RT pour favoriser la réaction d'excision 53 (Fig. 4c).

Les INNTI sont des inhibiteurs allostériques qui induisent la formation d'une poche de liaison flexible par le biais de grands changements de conformation impliquant Tyr181, Tyr188 et la poignée d'amorce (résidus 227-235 dans le sous-domaine de la paume) 45,54,55 (Fig. 4d). La base mécaniste de l'inhibition peut être due au déplacement de la poignée d'amorce 56 ou de la feuille à trois brins qui contient la triade catalytique 55,57. Les interactions d'empilement entre les chaînes latérales aromatiques de Tyr181 et Tyr188 et les INNTI de première génération tels que la névirapine contribuent considérablement à la liaison aux médicaments 45 , tandis que les mutations associées confèrent une résistance en raison de la perte de la chimie aromatique 58 . Lys103Asn est également largement associé à la résistance aux INNTI, et l'interaction Asn103-Tyr188 dans le mutant RT semble restreindre le mouvement de Tyr188 qui est nécessaire à la liaison au médicament 59,60. Les INNTI de diarylpyrimidine plus récemment développés, le TMC-125 (également connu sous le nom d'étravirine) et le TMC-278 (également connu sous le nom de rilpivirine), conservent leur puissance face aux mutations de résistance aux INNTI de première génération car leur flexibilité inhérente contribue considérablement à la liaison de haute affinité. au mutant RT 61 (Fig. 4d).

La transcription inverse est inhibée par le facteur de restriction cellulaire APOBEC3G, une cytidine désaminase incorporée dans un virion qui empêche l'élongation 62,63 et convertit les cytidines naissantes de l'ADNc viral en uraciles 64,65,66. En réponse, le VIH-1 déploie une contre-mesure, la protéine Vif, qui antagonise l'incorporation d'APOBEC3G en s'y liant et en induisant sa dégradation dans les cellules productrices de virus 67,68. De telles observations mettent en évidence l'importance du lien Vif-APOBEC3G pour le développement de médicaments antiviraux, et de petites molécules qui limitent la dégradation d'APOBEC3G par Vif et inhibent l'infection par le VIH-1, ont été décrites 69,70.

APOBEC3G abrite deux domaines apparentés, chacun contenant des motifs de cytidine désaminase, la NTD médie l'incorporation du virion, tandis que la CTD est une désaminase fonctionnelle 71,72,73. Plusieurs structures du CTD, dérivées de la RMN 74,75,76 et de la cristallographie aux rayons X 77,78, ont révélé une feuille à cinq brins mélangée à six hélices, avec des éléments conservés du motif de coordination catalytique du zinc - (H/C )XEX23–28PCX2C — contribué par une paire d'hélices . Ces résultats offrent un aperçu important du mécanisme de désamination du VIH, bien que des structures supplémentaires qui incorporent la NTD et en particulier le substrat d'ADN simple brin révéleront une image plus complète de la catalyse. Les structures qui incluent Vif devraient contribuer davantage au développement de nouveaux composés antiviraux.

L'intégration. L'enzyme virale IN possède deux activités catalytiques : la transformation 3' et le transfert de brin d'ADN. Chaque extrémité de la longue répétition terminale (LTR) de l'ADN du VIH-1 est clivée adjacente à la séquence dinucléotidique invariante d(C-A), dévoilant les extrémités 3' en retrait. IN utilise ensuite les 3'-hydroxyles pour couper les brins d'ADN chromosomique à travers un sillon majeur tout en joignant les extrémités de l'ADN viral aux 5'-phosphates d'ADN cibles. Les enzymes hôtes complètent le processus d'intégration en réparant les lacunes simple brin jouxtant les extrémités 5' de l'ADN viral non joint, ce qui entraîne l'établissement d'un provirus stable (Fig. 1, étape 6). L'inversion de l'intégration à médiation IN est impossible, bien que de rares cas de recombinaison homologue à médiation cellulaire à travers les LTR puissent exciser l'ADN proviral, laissant une seule copie de la LTR derrière 79 . Des recombinases spécifiques au site peuvent être conçues de la même manière pour exciser le provirus VIH-1 ex vivo 80 , bien que de telles approches semblent être loin d'une application clinique.

Bien que les structures cristallines et RMN de divers fragments de VIH-1 IN aient été rapportées sur plusieurs années 81 , des vues détaillées du complexe nucléoprotéine ADN viral IN fonctionnel, appelé intasome, manquaient jusqu'à récemment. Étant donné que les inhibiteurs cliniquement utiles du VIH-1 IN interagissent sélectivement avec l'intasome plutôt qu'avec l'IN libre 82 , ce manque d'informations structurelles a limité le développement de médicaments. Les récents succès sont dus à l'application de la cristallographie aux rayons X à l'intasome tractable du prototype de virus spumeux (PFV), un membre du genre rétroviral Spumavirus 83,84. Un aperçu de ces avancées est donné ici pour des examens approfondis, voir les références 85, 86.

L'intasome contient un dimère de dimères d'IN, avec une seule sous-unité de chaque dimère liant une extrémité d'ADN viral 83 (Fig. 5a,b). Ainsi, à l'instar de la RT, les sites actifs IN fonctionnels sont délégués à un sous-ensemble de molécules protéiques au sein du complexe multimérique. L'intasome accueille l'ADN cible dans une fente entre les sites actifs fonctionnels, dans une conformation fortement courbée (Fig. 5b,c). Cette contorsion dans l'ADN cible permet aux sites actifs de l'intasome (qui sont séparés les uns des autres jusqu'à 26,5 Â) d'accéder à leurs liaisons phosphodiester scissile cibles 84 . Les résidus Asp et Glu du motif catalytique D,DX35E coordonne deux ions métalliques divalents, qui activent le nucléophile 3′-hydroxyle et déstabilisent la liaison phosphodiester cible pendant le transfert de brin 83,84 (Fig. 5c). L'inversion de la réaction semble être limitée par un changement de conformation qui provoque un déplacement de 2,3 de la liaison phosphodiester ADN viral-ADN cible nouvellement formée du site actif IN après transestérification 84 .

une | Vue d'ensemble de la structure de l'intasome prototype du virus mousseux (PFV) (accession 3OY9) à la banque de données protéiques (PDB). L'intégrase virale (IN) forme une structure dimère de dimères dans laquelle les deux sous-unités internes sont les sous-unités actives et les deux sous-unités externes sont catalytiquement inactives. Le brin d'ADN viral transféré est le brin qui abrite le dinucléotide terminal d(C-A) et se joint à l'ADN chromosomique par l'action de l'activité de transfert du brin IN. Les carboxylates du site actif sont représentés sous forme de bâtonnets et les ions métalliques divalents sous forme de sphères grises. b | L'intasome de PFV en complexe avec un mime d'ADN hôte (accession PDB 3OS2). Les sous-unités IN sont affichées en mode de remplissage d'espace. c | Transfert de brin d'ADN. Le modèle est basé sur les structures de l'intasome lié au Mn 2+ et du complexe de capture cible (notez que IN lie Mg in vivo voir Réf. 84 pour les détails). Les résidus de sites actifs Asp et Glu (HIV-1 numérotés 64, 116 et 152) de IN sont représentés par des bâtonnets jaunes. L'ADN est représenté sous forme de bâtonnets magenta et bleu, et les nucléotides viraux invariants dA et dC sont indiqués. La direction de l'attaque nucléophile est indiquée par une flèche en pointillé rouge.

L'inhibiteur de VIH-1 IN cliniquement approuvé, le raltégravir et de petites molécules similaires en cours de développement inhibent préférentiellement l'activité de transfert de brin d'ADN de manière fortuite, les inhibiteurs de transfert de brin d'IN (INSTI) possèdent une large activité antirétrovirale 87,88,89. Les résultats basés sur les structures co-cristallines PFV intasome-INSTI ont donc été éclairants. Les INSTI abritent deux fractions communes : des hétéroatomes coplanaires (généralement trois atomes d'oxygène) qui chélatent les ions métalliques du site actif 90 et des groupes benzyle halogénés, dont la fonction était largement spéculative jusqu'à récemment. Les INSTI engagent les ions métalliques liés, n'influençant que légèrement leurs positions au sein du site actif IN. Les groupes benzyle halogénés des INSTI assument la position du cycle adénine terminal, principalement par le biais d'interactions avec l'avant-dernière paire de bases G·C de l'ADN viral et un 310 hélice dans IN (Pro145-Gln146 dans HIV-1 IN), éjectant le 3′-dA viral (avec son nucléophile 3′-hydroxyle associé) du site actif 83,88. Ce déplacement du nucléophile de transfert de brin d'ADN constitue la base mécanistique de l'action de l'INSTI. En outre, les INSTI empêchent stériquement la liaison à l'ADN cible, ce qui explique la compétition entre l'ADN cible et ces inhibiteurs 82,84. De plus, le modèle PFV a fourni des indices importants sur le mécanisme de résistance aux médicaments associé aux mutations du VIH-1 IN qui sont sélectionnées en présence de raltégravir 88 .

Comme c'est le cas pour la RT, il existe des preuves qu'une seconde région de HIV-1 IN, dans ce cas distale du site actif, offre un emplacement opportun pour la liaison des inhibiteurs allostériques. Les lentivirus tels que le VIH-1 favorisent l'intégration au sein des gènes actifs en raison d'une interaction entre l'IN et le facteur de croissance dérivé de l'épithélium de la lentille de la protéine de liaison à la chromatine (LEDGF également connu sous le nom de co-activateur transcriptionnel p75) (examiné dans la référence 91). Le domaine de liaison IN de LEDGF est un domaine de pseudo-topologie analogue à la chaleur (PHAT) qui se compose de deux unités d'une répétition hélice-épingle à cheveux-hélice 92 . Les résidus de hotspot LEDGF Ile365 et Asp366 à la pointe de l'épingle à cheveux N-terminale se nichent dans une fente à l'interface dimère du domaine central catalytique du VIH-1 IN 93 . Une nouvelle classe d'inhibiteurs du VIH-1 IN capables de supprimer la réplication virale a récemment été découverte grâce à un exemple remarquable de conception de médicaments basée sur la structure. Ces petites molécules, appelées LEDGIN, imitent l'interaction LEDGF-IN et inhibent la liaison protéine-protéine 94 . Compte tenu de la nature hautement conservée de la liaison INSTI au site actif 88,95 et de la probabilité d'une résistance croisée considérable entre les INSTI 96 , le développement de ces inhibiteurs allostériques du VIH-1 IN est hautement souhaitable.

Biogenèse et transport des ARNm viraux

L'intégration marque la transition de la phase précoce à la phase tardive de la réplication du VIH-1, dans laquelle l'accent est mis sur l'expression du gène viral suivie de l'assemblage et de la sortie des particules virales naissantes. La transcription, qui s'initie à partir du promoteur U3 dans le LTR en amont (Fig. 1, étape 7), nécessite la protéine virale transactivatrice, Tat, pour une élongation efficace. Les ARNm viraux sont produits sous la forme d'une variété d'espèces épissées alternativement. Les messages plus petits sont facilement exportés du noyau, tandis que les ARNm non épissés et épissés simplement nécessitent l'action de Rev. Cette petite protéine virale agit comme un adaptateur, se liant à l'élément de réponse Rev (RRE), situé dans le env région codante de l'ARNm et au facteur d'exportation nucléaire de l'hôte CRM1 (également connu sous le nom de XPO1) (Fig. 1, étape 8). Les progrès récents de la biologie structurale ont permis de mieux comprendre les mécanismes de la transactivation de Tat 97 et l'exportation d'ARNm Rev-dépendante 98,99.

Allongement de la transcription. Tat recrute le facteur d'élongation de la transcription positive de la protéine cellulaire b (P-TEFb comprenant la kinase 9 dépendante de la cycline (CDK9) et la cycline T1) à l'élément de réponse de transactivation virale (TAR) présent dans les transcrits viraux 100,101. La phosphorylation subséquente médiée par CDK9 des résidus répétés d'heptade Ser2 et Ser5 dans le CTD de la grande sous-unité de l'ARN polymérase II stimule l'élongation de la transcription.

Tat est largement non structuré en l'absence de ligands de liaison 102 . La liaison au TAR se produit principalement via un motif -hélicoïdal riche en Arg (ARM), qui s'insère dans le sillon majeur de l'ARN au sein de la structure tige-boucle 103 . Le domaine d'activation N-terminal de Tat, qui contient des motifs acides, riches en Pro, de liaison au zinc et des sous-domaines centraux, assume une structure ordonnée sur la liaison 97 de P-TEFb. Au sein du complexe, Tat interagit principalement avec la sous-unité cycline T1, en contactant également la région de la boucle T de CDK9 (Fig. 6a). La liaison Tat stimule la phosphorylation médiée par CDK9 de Ser2 et Ser5 de l'ARN polymérase II 104 . En conséquence, des changements conformationnels réciproques de la kinase modifient la surface de liaison au substrat de P-TEFb. Fondamentalement, le fait que Tat induit des changements de conformation dans P-TEFb suggère qu'il devrait être possible de développer des agents anti-VIH qui sont dirigés contre P-TEFb mais ont des effets secondaires limités sur ses fonctions cellulaires normales 97 .

une | Structure cristalline du VIH-1 Tat en complexe avec le facteur d'élongation de la traduction positive de l'hôte lié à l'ATP (P-TEFb) (adhésion à la banque de données protéiques (PDB) 3MIA). Les chaînes de protéines sont représentées sous forme de dessins animés (à gauche) ou en mode de remplissage d'espace (à droite). Le lobe N, le lobe C et la boucle T de la kinase cycline-dépendante 9 (CDK9) sont montrés. L'ATP lié au site actif de CDK9 est représenté sous forme de stick. Les sphères grises sont des ions Zn 2+. b | Assemblages dimères du noyau HIV-1 Rev observés dans des cristaux (accessions PDB 2X7L et 3LPH). Les monomères Rev sont colorés par chaîne, avec des motifs riches en Arg (ARM) en bleu. Les structures cristallines illustrent deux types d'interfaces hydrophobes Rev-Rev, l'une impliquant Leu12 et Leu60 et l'autre impliquant Leu18 et Ile55. c | Modèle de l'hexamère Rev basé sur les structures dimères, montré en mode de remplissage d'espace. L'oligomère projette des domaines ARM de liaison à l'ARN (bleu) d'un côté, avec des signaux d'exportation nucléaire de liaison à CRM1 (non résolus dans les structures actuelles) émanant de l'autre côté.

Exportation d'ARNm. Rev se lie au RRE d'une manière hautement coopérative, formant un dimère ARN-dépendant en route vers un multimère Rev-ARN d'ordre supérieur 105,106. La base structurelle de la multimérisation Rev a été récemment élucidée par deux études cristallographiques complémentaires 98,99. Rev adopte une épingle à cheveux hélicoïdale amphipathique, qui se multimérise via des interfaces symétriques face à face et dos à dos qui sont stabilisées par des interactions hydrophobes conservées (Fig. 6b). Collectivement, les structures cristallines 98,99 décrivent les deux types d'interface et permettent la modélisation d'un multimère Rev, qui projette des paires d'ARM d'un côté et des signaux d'exportation nucléaire C-terminal pour se verrouiller sur le facteur d'exportation nucléaire cellulaire CRM1 de l'autre (Fig. .6c). On pense que les orientations relatives des ARM dans le contexte de l'oligomère dictent la sélectivité de la protéine virale pour la structure et la séquence RRE. Le modèle tient également compte de la coopérativité de la liaison à l'ARN par Rev, bien qu'une structure plus complète incluant le RRE soit nécessaire pour expliquer les détails de la reconnaissance protéine-ARN.

Sortie et maturation virale

Les protéines structurales rétrovirales CA, matrice (MA) et nucléocapside (NC) sont synthétisées en tant que parties du polypeptide précurseur Gag, et VIH-1 Gag est suffisant pour l'assemblage de particules pseudo-virales à la membrane plasmique et pour le bourgeonnement de ces particules à partir de cellules 107 (Fig. 1, étapes 10 et 11). Grâce à un acide myristique N-terminal 108 109 et des résidus d'acides aminés basiques conservés 110 111 112 , MA contribue à l'association membranaire de Gag. L'exposition différentielle de l'acide myristique, par un processus connu sous le nom de commutateur myristyl 113, permet à Gag de s'associer préférentiellement à la membrane plasmique plutôt qu'aux membranes intracellulaires. Le commutateur peut être activé par le phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 114 , un phospholipide qui est concentré dans le feuillet interne de la membrane plasmique et interagit directement avec MA 115 . Plusieurs étapes le long de la voie de l'assemblage du VIH-1 et de la libération des particules à partir des cellules ont été ciblées pour le développement de médicaments antiviraux.

Domaines viraux tardifs et machinerie ESCRT cellulaire. Le bourgeonnement rétroviral est orchestré par des interactions entre des motifs riches en Pro dans Gag, connus sous le nom de domaines tardifs (L), et des protéines de tri des protéines vacuolaires (VPS) cellulaires de classe E, dont les actions sont nécessaires pour former la particule naissante et la séparer de la membrane plasma. La fonction prévue des protéines VPS est la formation de corps multivésiculaires, un processus topologiquement identique au bourgeonnement viral, car dans chaque cas une vésicule recouverte d'une membrane quitte le cytoplasme. Les protéines VPS fonctionnent également en abscission pendant la division cellulaire 116,117. La plupart des protéines VPS de classe E sont des sous-unités de complexes ESCRT (endosomal sorting complex required for transport), qui se déclinent en quatre variétés (ESCRT-0, ESCRT-I, ESCRT-II et ESCRT-III). ESCRT-I et ESCRT-II fonctionnent pendant le bourgeonnement de la membrane, alors que ESCRT-III est important pour la scission de la membrane. Des progrès récents ont donné des structures de plusieurs protéines de classe E, ainsi que des interactions protéine de classe E-domaine L qui sont cruciales pour le bourgeonnement viral à partir de cellules infectées (voir les références 118, 119 pour des examens approfondis).

Le produit de clivage C-terminal du VIH-1 Gag p6 abrite deux domaines L, P(T/S)AP et LYPX1–3L (Réf 120, 121). Le composant TSG101 d'ESCRT-I engage P(T/S)AP, tandis qu'ALIX (également connu sous le nom d'AIP1 et PDCD6IP), lui-même n'étant pas formellement une protéine ESCRT, se lie à LYPX1–3L (Réfs 121, 122). ALIX contient trois domaines, un domaine Bro1 N-terminal, un domaine V intérieur et un domaine C-terminal riche en Pro (PRD). Le bras 2 du domaine -hélicoïdal V interagit avec LYPX1–3L de p6, alors que le domaine Bro1 en forme de boomerang et le PRD interagissent avec différentes isoformes de la protéine ESCRT-III CHMP4 et avec TSG101, respectivement 123 124 125 126 127 , ce qui explique le lien direct qu'ALIX fournit entre ESCRT-I et ESCRT-III 121 128 . Mettant en évidence une cible potentielle pour le développement d'inhibiteurs du bourgeonnement du VIH-1, le domaine P(T/S)AP de p6 s'insère dans une fente sur le domaine UEV N-terminal de TSG101 (Réfs 129, 130) (Fig. 7) .

La structure du domaine UEV de TSG101 lié au domaine P(T/S)AP de la protéine p6 du VIH-1 (Protein Data Bank accession 3OBU), en modes cartoon et space-fill. p6 (résidus 5-13 PEPTAPPEE) est représenté sous forme de bâtons, les atomes de carbone du domaine L central, PTAP, et les régions flanquantes sont respectivement orange et jaune. Certains des résidus clés de TSG101 impliqués dans l'interaction sont indiqués sur la droite.

Restriction de la sortie virale. La protéine transmembranaire de type II tétherine (également connue sous le nom de CD317 et BST2) inhibe la libération de particules bourgeonnantes en les retenant sur la membrane plasmique de la cellule productrice de virus 131,132 (Fig. 1, étape 12). La tétherine consiste en une courte queue cytoplasmique N-terminale suivie d'une région transmembranaire et d'un ectodomaine 110-résidus se terminant sur une séquence amphipathique qui reconnecte la protéine à la membrane plasmique 133 . Le peptide hydrophobe C-terminal de la tétherine, initialement pensé pour être un signal pour la modification du glycosyl phosphatidylinositol, peut en fait fonctionner comme un second domaine transmembranaire 134 . La topologie inhabituelle de la double membrane liée à la tétherine a conduit à plusieurs modèles pour expliquer l'attache virale, impliquant des dimères de protéines étendus ou disposés latéralement en parallèle ou antiparallèle à la surface cellulaire 131 , et plusieurs structures cristallines récentes aux rayons X ont révélé que l'ectodomaine forme en effet un parallèle bobine enroulée dimère -hélicoïdale 135,136,137 . En outre, les dimères de tétherine peuvent encore s'assembler tête à tête en tétramères via la formation d'un faisceau à quatre hélices 136,137. Cependant, les mutations conçues pour supprimer la formation de tétramères n'éliminent pas la fonction tétherine, ce qui indique que la tétramérisation n'est pas essentielle pour la restriction du VIH-1 137 . Ces données mettent en évidence le dimère de bobine enroulée à ectodomaine étendu comme l'unité d'attache virale probable. Les résidus d'ectodomaine Ala88 et Gly109, qui défavorisent l'emballage en spirale, confèrent probablement une certaine flexibilité à la structure, facilitant peut-être l'insertion de l'ancre terminale dans la membrane virale 136.

VIH-1 Vpu, également une protéine transmembranaire, contrecarre la restriction par la tétherine 131,132 par un mécanisme qui dépend d'une interaction directe entre les protéines virales et hôtes 138,139. Les structures précédemment élucidées des fragments de Vpu ont donné un aperçu limité du mécanisme de l'interaction Vpu-tétherine, bien qu'une analyse RMN récente des peptides transmembranaires lipidiques inclus dans la membrane indique une interface de liaison hélice-hélice antiparallèle probable 140 .

Maturation de la protéase et du virus. L'étape finale du cycle de vie viral, qui est médiée par PR et se produit en même temps que ou peu après le bourgeonnement, convertit les particules immatures en virions infectieux via la protéolyse des peptides précurseurs Gag et Gag-Pol pour produire les composants structurels MA, CA et NC, et les enzymes PR, RT et IN 141 (Fig. 1, étape 13). La tomographie cryoélectronique a révélé des réarrangements structurels de Gag qui se produisent dans les particules immatures pendant la protéolyse et la maturation 142,143, et a caractérisé les sites cellulaires du bourgeonnement du VIH-1 144 . À la suite du clivage de la liaison MA-CA, une nouvelle épingle à cheveux est formée par un pont salin entre le N-terminal libéré Pro1 et Asp51 dans CA, déclenchant l'assemblage noyau-coque 145 . Des preuves récentes indiquent que les transitions morphologiques se produisant pendant l'assemblage et la maturation des particules du VIH-1 représentent des cibles médicamenteuses. A in vitro 146 . Bevirimat, un dérivé de l'acide bétulinique d'origine végétale, inhibe la réplication du VIH-1 en bloquant spécifiquement le clivage médié par PR de la jonction CA-SP1 (spacer peptide 1), empêchant ainsi la maturation du noyau viral 147 . L'exposition au bevirimat conduit à la stabilisation du réseau CA immature dans les virions du VIH-1 148 . CAP1 est une autre petite molécule dont il a été rapporté qu'elle provoque des morphologies anormales du noyau du VIH-1 149 . La liaison de CAP1 à la CA NTD implique la formation d'une poche hydrophobe profonde, qui sert de site de liaison au ligand 150 . Le mode de fixation du CAP1 est donc très différent de celui du PF-3450074, qui engage une poche préexistante sur la surface CA NTD 35 (Fig. 3d). Il semble probable que la distorsion de la structure CA associée à la liaison CAP1 interfère avec l'assemblage de l'hexamère CA.

Contrairement aux structures des enzymes virales discutées ci-dessus, qui n'ont été déterminées qu'après les découvertes initiales des inhibiteurs respectifs, la structure du PR complet 151 152 153 a été déterminée plusieurs années avant l'approbation du premier inhibiteur clinique ciblant l'enzyme 154. En conséquence, le développement d'inhibiteurs de PR a davantage bénéficié des efforts de conception basés sur la structure que le développement d'autres médicaments antirétroviraux, et les lecteurs sont dirigés vers les références 155, 156 pour des comptes rendus historiques de l'interaction entre la structure de PR et le développement d'inhibiteurs de PR et de résistance. mécanismes.

Les neuf séquences peptidiques différentes dans Gag et Gag-Pol qui sont clivées par PR présentent une homologie de séquence primaire limitée. La co-cristallisation de six substrats peptidiques avec PR défini un volume commun occupé par les substrats (également appelé l'enveloppe du substrat) et a indiqué que la forme du substrat plutôt que la séquence primaire est un prédicteur clé de la fonctionnalité 157. Les inhibiteurs de PR approuvés sont des inhibiteurs compétitifs qui se lient au site actif de l'enzyme et occupent un volume appelé enveloppe de l'inhibiteur. Les superpositions de structures co-cristallines PR-inhibiteur ont identifié des régions de l'enveloppe de l'inhibiteur qui dépassent de l'enveloppe du substrat pour entrer en contact avec les résidus d'acides aminés du PR qui n'entrent pas en contact avec les résidus du substrat et qui, lorsqu'elles sont modifiées, confèrent une résistance aux médicaments 158 . Sur la base de ces résultats, il a été postulé que si les inhibiteurs de PR étaient conçus pour se lier précisément à l'intérieur de l'enveloppe du substrat (et entrer en contact uniquement avec les résidus essentiels à la fonction PR), alors les mutations de résistance seraient défavorables, car elles détruiraient la fonction activité (capacité de fixation du substrat) du PR. À l'appui de cette hypothèse, certains nouveaux composés à base d'amprénavir présentent en effet des profils de liaison légèrement améliorés au PR résistant aux médicaments par rapport à leurs profils de liaison à l'enzyme de type sauvage. in vitro 159 . Étant donné que les composés ayant des affinités de liaison améliorées pour le PR de type sauvage se lient moins bien aux enzymes résistantes aux médicaments que l'amprénavir, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les inhibiteurs de PR basés sur l'enveloppe du substrat présenteront des profils bénéfiques contre les souches résistantes aux médicaments en clinique.

Conclusion et perspectives

Le VIH-1 a été analysé par des techniques de biologie structurale plus que tout autre virus, avec des structures partielles ou complètes connues pour l'ensemble de ses 15 composants protéiques et des structures supplémentaires déterminées pour les complexes liés au substrat et au facteur hôte. La biologie structurale continuera d'avoir un impact significatif sur la recherche sur le VIH/SIDA en fournissant des aperçus à haute résolution des complexes protéine-médicament cibles et des interactions virus-hôte, tels que CA-TRIM5α, Vif-APOBEC3G ou Vpu-tétherine, et cela révélera nouveaux sites drogués. Malgré des décennies de recherche, les interactions entre le VIH-1 et les protéines de l'hôte qui sous-tendent certaines étapes du cycle de vie viral - par exemple, l'importation du complexe de pré-intégration dans le noyau (Fig. 1, étape 5) - ne sont en cours que maintenant. illuminé. Il a récemment été démontré que la protéine Vpx du virus de l'immunodéficience simienne contrecarre SAMHD1, le facteur de restriction qui inhibe la transcription inverse du VIH-1 et l'infection des cellules monocytaires 160,161, indiquant que ces complexes protéiques pourraient également définir de nouveaux paradigmes pour le développement de médicaments antiviraux.

Suite aux travaux en cours avec les inhibiteurs de PR, il sera intéressant de voir si les hypothèses d'enveloppe substrat-inhibiteur basées sur la structure s'appliqueront au développement d'autres inhibiteurs du VIH-1. Étant donné que les INNTI forment des poches de liaison à ajustement induit, ils semblent être de mauvais candidats pour cette technique. La superposition étroite de plusieurs médicaments liés au site actif IN et les similitudes dans les positions des médicaments avec l'adénosine base terminale 88 éjectée suggèrent que les INSTI pourraient être une autre classe de médicaments à bénéficier de telles approches. Les structures tridimensionnelles de nouvelles cibles médicamenteuses ainsi que des cibles liées à des inhibiteurs ou à des anticorps augmenteront de manière prévisible le rythme du développement antiviral et aideront à guider les efforts de développement de vaccins 162,163. L'avènement de nouvelles technologies et l'amélioration des méthodes existantes influenceront également de manière significative la virologie structurelle. La cryo-microscopie électronique à particule unique a récemment donné des structures à résolution proche de l'atome d'un certain nombre de virus dits nus, qui, contrairement au VIH-1, n'ont pas de bicouche lipidique d'enveloppe extérieure 164 . Bien que la symétrie icosaédrique sous-jacente à ces structures ait grandement facilité leur détermination, les améliorations en cours dans l'instrumentation et la science informatique pourraient bien produire des structures de résolution similaires pour les particules qui possèdent moins de symétrie inhérente.

Le développement du HAART a radicalement changé le visage de l'épidémie de VIH/SIDA depuis que la maladie a été reconnue pour la première fois il y a 30 ans. Considérée pratiquement comme une condamnation à mort avant l'avènement des médicaments antirétroviraux, l'infection par le VIH-1 est désormais une maladie chronique gérable. Néanmoins, malgré ces avancées remarquables, il reste encore beaucoup à faire. Certains des médicaments, en particulier les inhibiteurs de PR, exercent des effets secondaires toxiques. Des régimes antiviraux plus tolérables pourraient améliorer l'observance des patients et par conséquent réduire l'émergence de souches résistantes. Bien que le raltégravir INSTI récemment approuvé soit relativement non toxique, la facilité avec laquelle il sélectionne les souches résistantes aux médicaments met en évidence le besoin d'INSTI de deuxième génération avec des barrières génétiques plus favorables à la résistance. Le développement de composés qui inhibent les fonctions de cibles médicamenteuses moins explorées, en particulier des protéines accessoires du VIH-1 et des facteurs de l'hôte, serait clairement également bénéfique. La disponibilité et l'efficacité de l'arsenal actuel de médicaments antirétroviraux ne doivent pas être tenues pour acquises. Il est important de garder à l'esprit que la majorité des personnes infectées par le VIH n'ont pas accès à des options de traitement avancées. À moins d'une stratégie de vaccination efficace, la course en cours contre la résistance aux médicaments peut être gagnée au mieux par un effort soutenu pour développer de nouveaux traitements antiviraux toujours plus puissants et abordables.


Méthodes

L'essai HPTN 052 a recruté des participants au Malawi, au Zimbabwe, en Afrique du Sud, au Botswana, au Kenya, en Thaïlande, en Inde, au Brésil et aux États-Unis, avec un recrutement pilote d'avril 2005 à mai 2007 et un recrutement complet de juin 2007 à mai 2010. 5 Détaillé les descriptions de l'étude et les résultats intermédiaires de l'étude ont été publiés précédemment. 5,6,8 L'analyse des données a été menée conformément à un plan d'analyse prédéfini, comme indiqué précédemment. 5,8

Au moment de l'inscription, les participants index n'ont signalé aucune utilisation antérieure de médicaments antirétroviraux, à l'exception d'une utilisation à court terme pour la prévention de la transmission mère-enfant. Les couples ont été assignés au hasard à l'un des deux groupes d'étude mentionnés ci-dessus. Une prophylaxie à l'isoniazide ou au triméthoprime-sulfaméthoxazole a été fournie aux participants indexés conformément aux directives locales. Des visites de suivi ont été effectuées mensuellement pendant 3 mois après l'enrôlement, puis trimestriellement.


Informations complètes et à jour sur le traitement et la prévention du VIH/SIDA de l'Université de Californie à San Francisco

La maîtrise de l'épidémie mondiale de VIH nécessitera des approches plus efficaces pour empêcher la propagation du rétrovirus, ainsi qu'une utilisation plus large des médicaments antirétroviraux existants et futurs. Ces interventions doivent être applicables dans le monde en développement, où le VIH a l'impact le plus grave. Comprendre l'interaction dynamique du VIH avec son hôte cellulaire fournit la base biologique pour contrôler l'épidémie. Ce chapitre passe en revue la compréhension actuelle du cycle de vie du VIH, en accordant une attention particulière aux interactions entre les protéines virales et la machinerie cellulaire, et met en évidence les futurs points d'attaque prometteurs.

Le matériel génétique du VIH, une molécule d'ARN de 9 kilobases de long, contient 9 gènes différents codant 15 protéines. Des connaissances considérables ont été acquises sur la fonction de ces différents produits géniques. (Figure 1) Pour infecter de manière productive une cellule cible, le VIH doit introduire son matériel génétique dans le cytoplasme de cette cellule. Le processus d'entrée virale implique la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de la cellule hôte et nécessite l'interaction spécifique de l'enveloppe avec des récepteurs spécifiques de la surface cellulaire. Les deux protéines d'enveloppe virale, gp120 et gp41, sont associées conformationnellement pour former une unité fonctionnelle trimérique constituée de trois molécules de gp120 exposées à la surface du virion et associées à trois molécules de gp41 insérées dans la membrane lipidique virale. La gp120 trimère à la surface du virion se lie au CD4 à la surface de la cellule cible, induisant un changement de conformation dans les protéines d'enveloppe qui à son tour permet la liaison du virion à un sous-ensemble spécifique de récepteurs de chimiokines à la surface cellulaire.(1)( Figure 2) Ces récepteurs jouent normalement un rôle dans la chimioattraction, dans laquelle les cellules hématopoïétiques se déplacent le long de gradients de chimiokines vers des sites spécifiques. Bien que ces récepteurs, qui contiennent sept domaines transmembranaires, transduisent normalement les signaux via les protéines G,(2) la signalisation n'est pas requise pour l'infection par le VIH.

Douze récepteurs de chimiokines peuvent fonctionner comme corécepteurs du VIH dans les cellules en culture, mais seuls deux sont connus pour jouer un rôle in vivo.(2) L'un d'entre eux, CCR5, se lie aux virus macrophages non inducteurs de syncytium (R5) , qui sont associés à la transmission muqueuse et intraveineuse de l'infection à VIH.L'autre, CXCR4, se lie aux virus inducteurs de syncytium (X4) à tropisme lymphocytaire T, que l'on trouve fréquemment au cours des derniers stades de la maladie.(3) Chez jusqu'à 13 % des individus d'origine nord-européenne, une délétion naturelle de 32 paires de bases dans le gène CCR5 résulte en un récepteur CCR5 mutant qui n'atteint jamais la surface cellulaire.(4,5) Les individus homozygotes pour cette mutation (1-2% de la population caucasienne) sont presque complètement résistants à l'infection par le VIH.( 4,5) Ces observations soulignent le rôle central du CCR5 dans la propagation du VIH et suggèrent que les petites molécules qui empêchent l'interaction du VIH avec le CCR5 pourraient former une nouvelle classe prometteuse de médicaments antirétroviraux.

Les corécepteurs CD4 et chimiokines du VIH se trouvent de manière disproportionnée dans les radeaux lipidiques de la membrane cellulaire.(6) Ces microdomaines enrichis en cholestérol et en sphingolipides offrent probablement un meilleur environnement pour la fusion membranaire, peut-être en reflétant la bicouche lipidique optimale de la virus.(7) L'élimination du cholestérol des virions, des cellules productrices ou des cellules cibles diminue considérablement l'infectiosité du VIH.(8) Des études actuellement en cours explorent si les composés appauvrissant le cholestérol pourraient être efficaces en tant que microbicides appliqués localement pour inhiber la transmission du VIH au niveau des muqueuses. superficies. Le développement de microbicides efficaces représente un élément important des futures stratégies de prévention du VIH.

La liaison de la gp120 de surface, du CD4 et des corécepteurs de chimiokines produit un changement de conformation radical supplémentaire dans la gp41. (9) Assemblée en trimère sur la membrane du virion, cette protéine en spirale s'ouvre, projetant trois domaines de fusion peptidiques qui "harponner" la bicouche lipidique de la cellule cible. Les domaines de fusion forment ensuite des structures en épingle à cheveux qui rapprochent le virion et les membranes cellulaires pour favoriser la fusion, conduisant à la libération du noyau viral à l'intérieur de la cellule. (9) Les inhibiteurs de fusion T-20 et T-1249 agissent pour empêcher fusion en bloquant la formation de ces structures en épingle à cheveux.

Les virions du VIH peuvent également pénétrer dans les cellules par endocytose. Habituellement, il n'en résulte pas d'infection productive, reflétant vraisemblablement l'inactivation de ces virions dans les endosomes. Cependant, une forme particulière d'endocytose a été mise en évidence dans les cellules dendritiques sous-muqueuses. Ces cellules, qui traitent et présentent normalement des antigènes aux cellules immunitaires, expriment une structure d'attachement spécialisée appelée DC-SIGN. (10) Cette lectine de type C lie la gp120 du VIH avec une affinité élevée mais ne déclenche pas les changements conformationnels requis pour la fusion. Au lieu de cela, les virions liés à DC-SIGN sont internalisés dans un compartiment acide et ensuite affichés à la surface cellulaire après que la cellule dendritique a mûri et a migré vers les ganglions lymphatiques régionaux, où elle engage les cellules T. (11) Ainsi, les cellules dendritiques exprimant DC- SIGN semble agir comme un « cheval de Troie » facilitant la propagation du VIH des surfaces muqueuses aux cellules T des organes lymphatiques.

Une fois à l'intérieur de la cellule, le virion subit un décapage, probablement alors qu'il est encore associé à la membrane plasmique. (Figure 2) Ce processus mal compris peut impliquer la phosphorylation des protéines de la matrice virale par une protéine kinase activée par un mitogène (MAP) (12) et des actions supplémentaires de la cyclophiline A(13) et des protéines virales Nef(14) et Vif.(15) Nef s'associe à une pompe à protons universelle, la V-ATPase,(16) qui pourrait favoriser le décapage en induisant des changements locaux de pH dans un manière similaire à celle de la protéine M2 de la grippe.(17) Une fois le virion non enrobé, le complexe viral de transcription inverse est libéré de la membrane plasmique.(18) Ce complexe comprend le génome d'ARN viral diploïde, l'ARN de transfert de lysine (ARNt Lys ) qui agit comme une amorce pour la transcription inverse, la transcriptase inverse virale, l'intégrase, les protéines de matrice et de nucléocapside, la protéine virale R (Vpr) et diverses protéines hôtes. Le complexe de transcription inverse s'arrime aux microfilaments d'actine.(19) Cette interaction, médiée par la matrice phosphorylée, est nécessaire pour une synthèse efficace de l'ADN viral. En surmontant les effets déstabilisants d'une protéine récemment identifiée appelée CEM15/APOBEC3G, Vif stabilise le complexe de transcription inverse dans la plupart des cellules humaines.(15-20)

La transcription inverse produit le complexe de préintégration du VIH (PIC), composé d'ADNc viral double brin, d'intégrase, de matrice, de Vpr, de transcriptase inverse et de la protéine cellulaire de liaison à l'ADN du groupe à haute mobilité HMGI(Y).(21) La Le PIC peut se déplacer vers le noyau en utilisant des microtubules comme conduit.(22) L'adénovirus et le virus de l'herpès simplex 1 s'arriment également aux microtubules et utilisent le moteur moléculaire de la dynéine associé aux microtubules pour le transport cytoplasmique. Cette découverte suggère que de nombreux virus utilisent ces structures cytosquelettiques pour un mouvement directionnel. Comment le passage des microfilaments d'actine aux microtubules est orchestré reste inconnu.

Des études récentes ont révélé un mécanisme par lequel la cellule cible se défend contre l'intrus VIH.(23,24) Dans les 30 minutes suivant l'infection, sélectionnez les protéines de l'hôte, y compris l'interacteur de l'intégrase 1 (également connu sous le nom d'INI-1, SNF5 ou BAF47), un composant du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF, et la PML, une protéine présente dans les domaines oncogènes promyélocytaires, se déplacent du noyau vers le cytoplasme.(24) (Figure 2) L'ajout de trioxyde d'arsenic bloque fortement le mouvement de la PML et améliore la sensibilité des cellules à l'infection par le VIH soulève la possibilité que la fonction normale de la PML soit de s'opposer à l'infection virale.(24) La liaison de l'intégrase à l'interacteur 1 de l'intégrase peut être une adaptation virale qui recrute des facteurs de remodelage de la chromatine supplémentaires. On ne sait pas si ces complexes influencent le site d'intégration virale ou améliorent l'expression ultérieure des gènes proviraux.

Contrairement à la plupart des rétrovirus animaux, le VIH peut infecter les cellules qui ne se divisent pas, telles que les macrophages différenciés en phase terminale.(25) Cela nécessite une capacité à traverser la membrane nucléaire intacte. Avec un rayon de Stokes d'environ 28 nm ou à peu près la taille d'un ribosome, le PIC est environ deux fois plus grand que le diamètre maximal du canal aqueux central dans le pore nucléaire.(26) La longueur de contour de 3 µm de l'ADN viral doit subir un compactage important, et le processus d'importation doit impliquer une gymnastique moléculaire considérable.

L'un des domaines les plus controversés de la recherche sur le VIH concerne l'identification des protéines virales clés qui interviennent dans l'importation nucléaire du PIC. L'intégrase, (27) matrice, (28) et Vpr (29) ont été impliqués. (Figure 2) Étant donné que la synthèse du brin plus est discontinue dans la transcription inverse, un domaine d'ADN à triple hélice ou « volet d'ADN » peut se lier à un hôte. protéine contenant un signal de ciblage nucléaire.(30) La matrice contient un signal de localisation nucléaire canonique qui est reconnu par les importines alpha et bêta, qui sont des composants de la voie d'import nucléaire classique. Cependant, une publication récente remet en question les contributions à la fois du signal d'import nucléaire dans l'intégrase et du volet d'ADN à l'absorption nucléaire du PIC.(31) Le produit du gène Vpr du VIH contient au moins trois signaux de ciblage nucléaire non canoniques.(32 ) Vpr peut contourner complètement le système d'importine, peut-être en médiant l'amarrage direct du PIC avec un ou plusieurs composants du complexe de pores nucléaires. Les multiples signaux de ciblage nucléaire au sein du PIC peuvent fonctionner de manière coopérative ou jouer des rôles plus importants individuellement dans différentes cellules cibles. Par exemple, alors que Vpr n'est pas nécessaire pour l'infection des cellules T non en division et au repos, (33) elle améliore l'infection virale dans les macrophages non en division. (34) La découverte que la matrice (35) et Vpr (32) font la navette entre le noyau et le cytoplasme. explique leur disponibilité pour l'incorporation dans de nouveaux virions.

Une fois à l'intérieur du noyau, le PIC viral peut établir un provirus fonctionnel. (Figure 2) L'intégration de l'ADN viral double brin dans le chromosome hôte est médiée par l'intégrase, qui lie les extrémités de l'ADN viral.(21) Le les protéines hôtes HMGI (Y) et la barrière à l'auto-intégration (BAF) sont nécessaires pour une intégration efficace, bien que leurs fonctions précises restent inconnues. (36) L'intégrase élimine les nucléotides terminaux de l'ADN viral, produisant un évidement à deux bases et corrigeant ainsi les extrémités déchiquetées générée par l'activité de transférase terminale de la transcriptase inverse.(21) L'intégrase catalyse également la réaction de jonction ultérieure qui établit le provirus du VIH dans le chromosome.

Tous les PIC qui pénètrent dans le noyau n'aboutissent pas à un provirus fonctionnel. Les extrémités de l'ADN viral peuvent être jointes pour former un cercle 2-LTR contenant de longues séquences répétées terminales des deux extrémités du génome viral, ou le génome viral peut subir une recombinaison homologue produisant un seul cercle LTR. Enfin, l'ADN viral peut s'auto-intégrer en lui-même, produisant une structure circulaire réarrangée. Bien que certaines formes circulaires puissent diriger la synthèse du transactivateur transcriptionnel Tat ou de la protéine accessoire Nef, aucune ne produit de virus infectieux.(37) Dans une réponse cellulaire normale aux fragments d'ADN, le système de jonction terminale non homologue (NHEJ) peut former du 2-LTR cercles pour protéger la cellule.(38) Ce système est responsable de la réparation rapide des cassures double brin, empêchant ainsi une réponse apoptotique. Une simple cassure double brin dans la cellule peut induire un arrêt du cycle cellulaire G1. La capacité des extrémités libres de l'ADN viral à imiter de telles ruptures chromosomiques double brin peut contribuer aux effets cytopathiques directs observés avec le VIH.

L'intégration peut conduire à des formes d'infection latentes ou transcriptionnellement actives.(39) La latence transcriptionnelle du VIH explique l'incapacité des thérapies antivirales puissantes à éradiquer le virus de l'organisme. De plus, malgré une réponse immunitaire vigoureuse au début de l'infection, ces provirus silencieux sont un réservoir qui permet la réémergence du VIH lorsque les défenses de l'organisme s'affaiblissent. Comprendre la latence et développer des approches pour cibler le virus latent sont des objectifs essentiels si l'on veut un jour parvenir à l'éradication de l'infection par le VIH.

L'environnement chromosomique façonne probablement l'activité transcriptionnelle du provirus.(40) Par exemple, l'intégration provirale dans l'hétérochromatine réprimée peut entraîner une latence. (Figure 3) D'autres causes de latence peuvent inclure des différences de type cellulaire dans la disponibilité des activateurs qui se lier à l'amplificateur de transcription dans le LTR du VIH ou l'absence de Tat. Cependant, parmi les multiples copies de provirus qui sont habituellement intégrées dans une cellule infectée donnée, au moins une est susceptible d'être transcriptionnellement active. Ce fait peut expliquer pourquoi le nombre de cellules infectées de manière latente (10 5 -10 6 ) chez les patients infectés est faible.

Dans le génome de l'hôte, le 5´ LTR fonctionne comme les autres unités transcriptionnelles eucaryotes. Il contient des éléments promoteurs en aval et en amont, qui comprennent l'initiateur (Inr), la boîte TATA (T) et trois sites Sp1.(41) Ces régions aident à positionner l'ARN polymérase II (RNAPII) sur le site d'initiation de la transcription et pour assembler le complexe de pré-initiation. Légèrement en amont du promoteur se trouve l'amplificateur de transcription, qui dans le VIH-1 se lie au facteur nucléaire [kappa]B (NF-[kappa]B), au facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT) et aux membres de la famille Ets.(42) NF -[kappa]B et NFAT se relocalisent dans le noyau après activation cellulaire. NF-[kappa]B est libéré de son inhibiteur cytoplasmique, I[kappa]B, par phosphorylation couplée à un stimulus, ubiquitination et dégradation protéosomique de l'inhibiteur.(43) NFAT est déphosphorylé par la calcineurine (une réaction inhibée par la cyclosporine A) et, après son importation nucléaire, s'assemble avec AP1 pour former le complexe transcriptionnel pleinement actif.(44) NF-[kappa]B, qui est composé des sous-unités p50 et p65 (RelA), augmente les taux d'initiation et d'allongement de la transcription virale .(45) Étant donné que NF-[kappa]B est activé après plusieurs événements spécifiques de l'antigène et médiés par les cytokines, il peut jouer un rôle clé dans l'éveil des provirus silencieux sur le plan de la transcription

Lorsque ces facteurs engagent le LTR, la transcription commence, mais en l'absence de Tat décrit ci-dessous, la polymérase ne parvient pas à s'allonger efficacement le long du génome viral. (Figure 3) Au cours du processus, de courts transcrits non polyadénylés sont synthétisés, qui sont stables et persistent dans les cellules en raison de la formation d'une boucle de tige d'ARN appelée élément de réponse de transactivation (TAR).(46)

Tat augmente considérablement le taux d'expression des gènes viraux. Avec la cycline T1 (CycT1), Tat se lie à la structure tige-boucle de l'ARN TAR et recrute la kinase cellulaire dépendante de la cycline 9 (Cdk9) à la LTR du VIH.(47)(Figure 3) Dans le facteur d'élongation de transcription positif b (P -TEFb), Cdk9 phosphoryle le domaine C-terminal de RNAPII, marquant la transition de l'initiation à l'élongation de la transcription eucaryote.(48) D'autres cibles de P-TEFb incluent les facteurs d'élongation de transcription négatifs (N-TEF), tels que le DRB facteurs d'induction de sensibilité (DSIF) et d'élongation négative (NELF).(48) La grande efficacité avec laquelle le LTR du VIH attire ces facteurs de transcription négatifs in vivo peut expliquer pourquoi le LTR est un mauvais promoteur en l'absence de Tat. Le motif riche en arginine (ARM) dans Tat lie la région de renflement 5 & 180 dans TAR. Un ARM plus court dans la cycline T1, également appelé motif de reconnaissance Tat-TAR (TRM), lie la boucle centrale de TAR.(47)

La liaison du complexe Tat cycline T1 aux régions de renflement et de boucle de TAR renforce l'affinité de cette interaction. Tous ces composants sont requis pour la transactivation de Tat. En présence du complexe entre Tat et P-TEFb, le RNAPII s'allonge efficacement. Étant donné que la CycT1 murine contient une cystéine en position 261, le complexe entre Tat et le P-TEFb murin se lie faiblement au TAR.(49) Ainsi, la transactivation de Tat est gravement compromise dans les cellules murines. Cdk9 doit également subir une autophosphorylation de plusieurs résidus de sérine et de thréonine près de son extrémité C pour permettre des interactions productives entre Tat, P-TEFb et TAR.(50) De plus, les niveaux basaux de P-TEFb peuvent être faibles dans les cellules au repos ou seulement faiblement. actif en raison de l'interaction entre le P-TEFb et l'ARN 7SK.(51) Tous ces événements peuvent contribuer à la latence post-intégration.

La transcription du génome viral donne lieu à plus d'une douzaine de transcrits différents spécifiques au VIH.(52) Certains sont traités par co-transcription et, en l'absence de séquences d'ARN inhibitrices (IRS), transportés rapidement dans le cytoplasme.(53) Ces les transcrits à épissure multiple codent pour Nef, Tat et Rev. D'autres transcrits viraux épissés ou non épissés restent dans le noyau et sont relativement stables. Ces transcrits viraux codent pour les protéines structurelles, enzymatiques et accessoires et représentent les ARN génomiques viraux nécessaires à l'assemblage de virions totalement infectieux.

Un épissage incomplet résulte probablement de sites donneurs et accepteurs d'épissage sous-optimaux dans les transcrits viraux. De plus, le régulateur de l'expression du gène du virion, Rev, peut inhiber l'épissage par son interaction avec le facteur d'épissage alternatif/facteur d'épissage 2 (ASF/SF2)(54) et sa protéine p32 associée.(55)

Le transport des transcrits viraux incomplètement épissés vers le cytoplasme dépend d'un approvisionnement adéquat en Rev.(53) Rev est une petite protéine de navette qui lie une tige-boucle d'ARN complexe appelée élément de réponse Rev (RRE), qui est situé dans le env gène. Rev se lie d'abord avec une affinité élevée à une petite région du RRE appelée tige-boucle IIB. (56) (Figure 4) Cette liaison conduit à la multimérisation de Rev sur le reste du RRE. En plus d'un signal de localisation nucléaire, Rev contient une séquence d'exportation nucléaire riche en leucine (NES).(53) Il est à noter que l'étude de Rev a été le catalyseur de la découverte d'une telle NES dans de nombreuses protéines cellulaires et a conduit à l'identification de la complexe formé entre CRM1/exportin-1 et cette séquence.(53)

L'exportation nucléaire de cet assemblage (transcription d'ARN viral, Rev et CRM1/exportine 1) dépend de manière critique d'un autre facteur hôte, RanGTP. Ran est une petite protéine de liaison aux nucléotides de la guanine qui bascule entre les états liés au GTP et au GDP. RanGDP se trouve principalement dans le cytoplasme car la protéine activatrice de GTPase spécifique de Ran (RanGAP) est exprimée dans ce compartiment cellulaire. Inversement, le facteur d'échange de nucléotides Ran, RCC1, qui charge Ran de GTP, est exprimé principalement dans le noyau. Les gradients nucléocytoplasmiques inverses de RanGTP et RanGDP produits par la localisation subcellulaire de ces enzymes jouent probablement un rôle majeur dans la détermination du transport directionnel des protéines dans et hors du noyau. Le fret sortant n'est effectivement chargé sur CRM1/exportin-1 qu'en présence de RanGTP. Cependant, lorsque le complexe atteint le cytoplasme, le GTP est hydrolysé en GDP, ce qui entraîne la libération de la cargaison liée. La relation opposée régule l'importation nucléaire par les importines alpha et bêta, où le RanGTP nucléaire stimule la libération de la cargaison.(53)

Pour que l'infection par le VIH se propage, un équilibre entre l'épissage et le transport des espèces d'ARNm viral doit être atteint. Si l'épissage est trop efficace, alors seuls les transcrits à épissage multiple apparaissent dans le cytoplasme. Bien que requises, les protéines régulatrices codées par les transcrits à épissure multiple sont insuffisantes pour soutenir la réplication virale complète. Cependant, si l'épissage est altéré, une synthèse adéquate de Tat, Rev et Nef ne se produira pas. Dans de nombreuses cellules non primates, les transcrits du VIH peuvent être trop épissés, empêchant efficacement la réplication virale chez ces hôtes.(57)

Contrairement à Tat et Rev, qui agissent directement sur les structures d'ARN viral, Nef modifie l'environnement de la cellule infectée pour optimiser la réplication virale.(2)(Figure 4) L'absence de Nef chez les singes et les humains infectés est associée à progression clinique beaucoup plus lente vers le SIDA.(58,59) Cette virulence causée par Nef semble être associée à sa capacité à affecter les cascades de signalisation, y compris l'activation du récepteur antigénique des cellules T,(60) et à diminuer l'expression de CD4 sur la surface cellulaire.(61,62) Nef favorise également la production et la libération de virions qui sont plus infectieux.(63,64) Effets de Nef sur la cascade de signalisation PI3-K--qui implique le facteur d'échange de nucléotides de guanine Vav, le les petites GTPases Cdc42 et Rac1, et la kinase PAK activée par p21 - provoquent des changements marqués dans le réseau d'actine intracellulaire, favorisant le mouvement du radeau lipidique et la formation de structures de radeau plus grandes qui ont été impliquées dans la signalisation des récepteurs des cellules T. (65) En effet, Nef et prot structural viral Les eines se colocalisent dans les radeaux lipidiques.(64,66) Deux autres protéines du VIH aident Nef à réguler à la baisse l'expression de CD4.(67) La protéine d'enveloppe gp120 se lie à CD4 dans le réticulum endoplasmique, ralentissant son exportation vers la membrane plasmique,(68) et Vpu se lie à la queue cytoplasmique du CD4, favorisant le recrutement de TrCP et de Skp1p. (Figure 5) Ces événements ciblent le CD4 pour l'ubiquitination et la dégradation du protéasome avant qu'il n'atteigne la surface cellulaire. (69)&# 13

La Nef agit par plusieurs mécanismes pour altérer les réponses immunologiques au VIH.Dans les cellules T, Nef active l'expression de FasL, qui induit l'apoptose dans les cellules témoins qui expriment Fas (70), tuant ainsi les cellules T cytotoxiques qui pourraient autrement éliminer les cellules infectées par le VIH-1. Nef réduit également l'expression des déterminants du CMH I à la surface de la cellule infectée (71) (figure 4) et diminue ainsi la reconnaissance et la destruction des cellules infectées par les cellules T cytotoxiques CD8. Cependant, Nef ne diminue pas l'expression de HLA-C, (72) qui empêche la reconnaissance et la destruction de ces cellules infectées par les cellules tueuses naturelles.

Nef inhibe également l'apoptose. Il se lie et inhibe la kinase-1 régulatrice du signal d'apoptose intermédiaire (ASK-1) (73) qui fonctionne dans les voies de signalisation de la mort Fas et TNFR et stimule la phosphorylation de Bad conduisant à sa séquestration par les protéines 14-3-3. (74 ) (Figure 4) Nef se lie également à la protéine suppresseur de tumeur p53, inhibant un autre initiateur potentiel de l'apoptose. (75) Grâce à ces différents mécanismes, Nef prolonge la vie de la cellule hôte infectée, optimisant ainsi la réplication virale.&# 13

D'autres protéines virales participent également à la modification de l'environnement dans les cellules infectées. L'expression Rev-dépendante de Vpr induit l'arrêt de la prolifération des cellules infectées à la phase G2/M du cycle cellulaire. (76) Étant donné que le LTR viral est plus actif pendant G2, cet arrêt améliore probablement l'expression des gènes viraux. Les propriétés d'arrêt du cycle impliquent des défauts localisés dans la structure de la lame nucléaire qui conduisent à des hernies dynamiques remplies d'ADN qui se projettent de l'enveloppe nucléaire dans le cytoplasme. (78) (Figure 4) Par intermittence, ces hernies se rompent, provoquant le mélange de protéines nucléaires et cytoplasmiques solubles. Des altérations de la structure de la lame ou le mélange inapproprié de régulateurs du cycle cellulaire qui sont normalement séquestrés dans des compartiments cellulaires spécifiques pourraient expliquer les propriétés d'arrêt G2 de Vpr.

De nouvelles particules virales sont assemblées au niveau de la membrane plasmique. (Figure 5) Chaque virion se compose d'environ 1 500 molécules de polyprotéines Gag et 100 Gag-Pol (79), deux copies du génome de l'ARN viral et Vpr. (80) Plusieurs protéines participent au processus d'assemblage, notamment les polyprotéines Gag et Gag-Pol, ainsi que Nef et Env. Une protéine humaine de liaison à l'ATP, HP68 (précédemment identifiée comme un inhibiteur de la RNase L), agit probablement comme un chaperon moléculaire, facilitant les changements conformationnels de Gag nécessaires à l'assemblage des capsides virales.(81) Dans les lymphocytes T CD4 primaires, Vif joue un rôle rôle clé mais mal compris dans l'assemblage des virions infectieux. En l'absence de Vif, des niveaux normaux de virus sont produits, mais ces virions sont non infectieux, présentant un arrêt au niveau de la transcription inverse dans la cellule cible suivante. Des analyses d'hétérocaryons de cellules formées par la fusion de cellules non permissives (nécessitant Vif pour la croissance virale) et permissives (soutenant la croissance de virus déficients en Vif) ont révélé que Vif surmonte les effets d'un inhibiteur naturel de la réplication du VIH.(20,82) Récemment ce facteur, initialement appelé CEM15/APOBEC3G, a été identifié (83) et a montré qu'il partageait une homologie avec APOBEC1, une enzyme impliquée dans l'édition de l'ARN. Que l'activité antivirale intrinsèque de CEM15 implique une telle fonction d'édition d'ARN reste inconnue. CEM15 est exprimé dans des cellules non permissives mais pas dans des cellules permissives et lorsqu'il est introduit seul, il suffit à rendre les cellules permissives non permissives.

Les polyprotéines Gag sont sujettes à la myristylation (84) et s'associent donc préférentiellement aux microdomaines membranaires enrichis en cholestérol et en glycolipides (85). . Cette composition lipidique favorise probablement la libération, la stabilité et la fusion des virions avec la cellule cible suivante. (7)

La réaction de bourgeonnement implique l'action de plusieurs protéines, dont la séquence "late domain" (86) (PTAP) présente dans la partie p6 de Gag. (87) (Figure 5) La protéine p6 semble également être modifiée par ubiquitination. Le produit du gène suppresseur de tumeur 101 (TSG101) lie le motif PTAP de p6 Gag et reconnaît également l'ubiquitine grâce à son domaine ubiquitine enzyme 2 (UEV).(88,89) La protéine TSG101 s'associe normalement à d'autres protéines cellulaires dans la protéine vacuolaire. voie de tri pour former le complexe ESCRT-1 qui sélectionne la cargaison à incorporer dans le corps multivésiculaire (MVB). (90) Le MVB est produit lorsque les plaques de surface sur les endosomes tardifs bourgeonnant du cytoplasme et fusionnent avec les lysosomes, libérant leur contenu pour la dégradation au sein de cet organite. Dans le cas du VIH, le TSG101 semble être « détourné » pour participer au bourgeonnement des virions dans l'espace extracellulaire loin du cytoplasme.

Alors que la pandémie de sida se poursuit, les progrès des thérapies antirétrovirales ont ralenti sa progression dans le monde industrialisé, mais ont eu peu d'effet dans les pays en développement. En raison de son taux élevé de mutation, le VIH est capable d'affiner et d'optimiser ses interactions avec diverses protéines et voies hôtes, favorisant ainsi sa croissance et sa propagation. Le virus assure la survie de la cellule hôte jusqu'à la fin du cycle de réplication virale. Peut-être encore plus dommageable, le VIH établit des formes latentes stables qui soutiennent la nature chronique de l'infection. L'éradication du virus semble peu probable jusqu'à ce que des méthodes efficaces soient développées pour purger ces réservoirs viraux latents.

La science fondamentale jouera clairement un rôle de premier plan dans les futures tentatives visant à résoudre les mystères de la latence et de la réplication virales. Un modèle de petit animal qui récapitule les mécanismes pathogènes du VIH est absolument nécessaire pour étudier les mécanismes sous-jacents à la cytopathogenèse virale. La mort cellulaire induite par un virus ne se limite pas aux cibles infectées, mais implique également des cellules témoins non infectées.(91) Les cellules murines ne supportent ni l'assemblage efficace de virions ni la libération de virions de la surface cellulaire.(92) Actuellement, ce défaut représente un obstacle majeur au succès développement d'un modèle rongeur du SIDA.

Les mécanismes proposés pour tuer les cellules T par le VIH comprennent la formation de syncytia de cellules géantes par le biais des interactions de la gp120 avec les récepteurs CD4 et des chimiokines, (93) l'accumulation de formes linéaires non intégrées d'ADN viral, les effets pro-apoptotiques du Tat, ( 94) les protéines Nef, (95) et Vpr (96) et les effets indésirables conférés par la charge métabolique que la réplication du VIH impose à la cellule infectée. les caractéristiques cliniques du SIDA, y compris l'immunodéficience et la perte de cellules CD4-positives.(98) Tous ces mécanismes suggèrent des points potentiels d'intervention thérapeutique. Enfin, les futures thérapies cibleront probablement des protéines virales autres que les enzymes transcriptase inverse, protéase et intégrase. Des essais cliniques sont déjà en cours pour étudier de petites molécules ou de courts peptides qui bloquent la liaison du VIH aux récepteurs des chimiokines à la surface des cellules ou interfèrent avec la machinerie de la fusion virale-cellule hôte. Bien qu'elles ne soient pas aussi avancées dans le développement, de petites molécules ont été trouvées qui bloquent la transactivation de Tat (99) et l'exportation Rev-dépendante des transcrits viraux du noyau vers le cytoplasme. (100) Comme preuve de principe, les mutants dominants-négatifs de Tat, Il a été démontré que les protéines Rev et Gag bloquent la réplication virale. En augmentant le nombre de composés antiviraux disponibles pour cibler différentes étapes du cycle réplicatif viral, en particulier des médicaments pouvant être déployés dans les pays en développement, la recherche au niveau cellulaire peut servir à prolonger la survie et à améliorer la qualité de vie des individus infectés, et pour empêcher la propagation du SIDA.

Warner C. Greene remercie Gary Howard et Stephen Ordway pour leur soutien éditorial, Robin Givens pour leur soutien administratif, et les National Institutes of Health (R01 AI45234-02, R01 CA86814-02, P01 HD40543), l'UCSF California AIDS Research Center (C99-SF-002), le James B. Pendleton Charitable Trust et les J. David Gladstone Institutes pour leur soutien financier.&# 13

B. Matija Peterlin remercie les National Institutes of Health (R01-AI38532, R01-AI46967, RO1-AI49104 et R01-AI51165-01) et le Universitywide AIDS Research Program (R00-SF-006) pour leur soutien financier.


Traitement à grande échelle

L'effort pour développer un traitement efficace contre le VIH est remarquable par sa rapidité et son succès. Les essais cliniques d'antirétroviraux (ARV) ont commencé en 1985 et la même année que le premier test VIH a été approuvé et l'utilisation du premier ARV a été approuvée en 1987. Cependant, un seul médicament s'est avéré n'avoir que des avantages à court terme. En 1995, les ARV étaient prescrits dans diverses combinaisons. Une percée dans la riposte au VIH a été annoncée au monde lors de la 11e Conférence internationale sur le sida à Vancouver lorsque le succès d'un "traitement antirétroviral aussi hautement actif" (HAART) &ndash une combinaison de trois ARV signalés pour réduire les décès liés au sida de 60 à 80 %. %.

Un traitement efficace était arrivé et quelques semaines après l'annonce, des milliers de personnes vivant avec le VIH avaient commencé le HAART. Cependant, tout le monde ne bénéficierait pas de cette innovation salvatrice. En raison du coût élevé des ARV, la plupart des pays à revenu faible ou intermédiaire n'ont pas les moyens de fournir un traitement dans le cadre de leurs programmes publics. De telles inégalités ont suscité l'indignation dans les communautés et des demandes de médicaments abordables et de programmes de traitement publics. La fabrication générique d'ARV ne commencera qu'en 2001, offrant un accès en gros et à faible coût aux ARV pour les pays fortement touchés, en particulier en Afrique subsaharienne, où en 2000, le VIH était devenu la principale cause de décès.

Au cours de la première décennie de la riposte, il est devenu de plus en plus évident qu'une riposte efficace au VIH nécessitait une riposte multisectorielle : lutter contre la marginalisation, la stigmatisation et la discrimination, faire face aux menaces économiques, sociales et sécuritaires d'une pandémie en expansion rapide, et générer les ressources humaines et financières pour soutenir l'action mondiale. En 1996, l'ONUSIDA (le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/SIDA) a été créé pour mener une riposte multisectorielle. En 2000, l'Assemblée générale des Nations Unies a adopté les Objectifs du Millénaire pour le développement, qui s'engageaient à « arrêter et inverser l'épidémie de sida d'ici 2015 ». En 2002, le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme a été créé en tant que mécanisme de financement pour attirer et investir des ressources pour mettre fin à ces trois maladies. Un an plus tard, en 2003, le Plan d'urgence du Président des États-Unis pour la lutte contre le sida (PEPFAR) a été lancé, la plus grande initiative de santé internationale bilatérale jamais réalisée.

Hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes

L'OMS a annoncé l'initiative &ldquo3 by 5&rdquo dans le but de fournir un traitement contre le VIH à 3 millions de personnes dans les pays à revenu faible et intermédiaire d'ici 2005. &ldquoL'initiative &lsquo3 by 5&rsquo était le programme de santé publique le plus ambitieux jamais lancé, qui serait multiplié par 15 le nombre de personnes recevant des traitements vitaux dans certains des pays les plus pauvres du monde, en seulement trois ans », explique le Dr Ball.

Malgré une expansion continue et sans précédent de l'accès au traitement du VIH au début des années 2010, on craignait de plus en plus que nous n'avancions pas assez vite et que nous ne devions pas devancer l'épidémie. En 2014, les objectifs &ldquo90-90-90&rdquo ont été lancés pour galvaniser de nouvelles actions. D'ici 2020, les objectifs étaient les suivants : 90 % de toutes les personnes vivant avec le VIH connaîtront leur statut VIH ;

OMS et VIH : chronologie de 30 ans

Aussi engagée qu'ait été la communauté mondiale de la santé, le dévouement des militants et des défenseurs du VIH à promouvoir des soins axés sur les patients, à améliorer l'accès aux nouveaux médicaments et à accroître le financement des soins et de la recherche contre le VIH a été sans précédent dans presque tous les autres domaines de la maladie. Le mouvement s'est caractérisé par des rassemblements publics et des campagnes de sensibilisation innovantes, y compris l'art d'artistes importants tels que Keith Haring (dont l'œuvre de sensibilisation au VIH est l'image de couverture de ce Spotlight).

Grâce à ces engagements de la communauté mondiale de la santé, le monde a connu des succès extraordinaires dans le déploiement des traitements et des soins. En 2017, plus de 75 % des personnes (28 millions) estimées vivant avec le VIH ont pu accéder au dépistage.

&ldquoLa vie a vraiment changé au cours des 30 dernières années. Les tests sont désormais largement disponibles dans la plupart des pays. De plus en plus de pays proposent également des autotests. L'auto-test peut être stimulant et si les personnes sont séropositives, elles peuvent décider de suivre un traitement ainsi qu'une prévention. S'ils sont négatifs, ils peuvent obtenir un soutien pour la prévention », explique le Dr Baggaley.


Examen de l'épidémiologie, de la biologie et de la pathogenèse du VIH

L'épidémie de VIH/SIDA continue d'avoir un effet dévastateur sur les populations africaines, en particulier celles de l'Afrique subsaharienne. Plus de 34 millions de personnes vivant en Afrique subsaharienne ont été infectées par le VIH, dont plus de 12 millions sont déjà décédées. L'histoire naturelle de l'infection par le VIH a montré qu'elle est généralement mortelle pour les personnes infectées. Les facteurs suggérés pour affecter la durée des antécédents cliniques comprennent la susceptibilité génétique, la charge virale, les infections concomitantes et l'état immunitaire préexistant au moment de l'infection par le VIH. Sur la base des données disponibles, la durée de survie des personnes infectées par le VIH est beaucoup plus courte en Afrique que dans celles des pays occidentaux. De nombreuses personnes infectées en Afrique ont un accès limité à un système de soins de santé. D'autres infections telles que la tuberculose combinées à la pauvreté et à la malnutrition semblent jouer un rôle important dans l'épidémiologie et la pathogenèse du VIH. Dans cette étude, l'épidémiologie, la biologie et la pathogenèse du VIH sont examinées.

O.O. Oguntibeju, W.M.J. van den Heever et F.E. Van Schalkwyk, 2007. Un examen de l'épidémiologie, de la biologie et de la pathogenèse du VIH. Journal des sciences biologiques, 7 : 1296-1304.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est considéré comme l'une des infections les plus graves jamais connues pour avoir attaqué la population humaine, en particulier le groupe d'âge économiquement productif entre 15 et 49 ans (ONUSIDA, 2001). Le VIH est également considéré comme une infection de l'attitude et du comportement, car il est étroitement associé au comportement sexuel, en particulier lorsqu'une personne a plus d'un partenaire sexuel (ONUSIDA, 2000, 2001 Oguntibeju et Fabode, 2002 ADSA, 1996 Dhlanraj, 2000 Dannhauser et al., 1999 Dorrington et al., 2001). Des preuves scientifiques ont montré que l'infection par le VIH est causée par un rétrovirus nommé VIH. Le VIH est un rétrovirus à acide ribonucléique (ARN), ainsi désigné en raison de son génome qui code pour une enzyme inhabituelle appelée transcriptase inverse. Cette enzyme permet de transcrire l'acide désoxyribonucléique (ADN) à partir de l'ARN. Ainsi, le VIH peut faire des copies de son propre génome sous forme d'ADN dans les cellules de l'hôte, telles que les lymphocytes T4 auxiliaires humains, ce qui conduit à l'élaboration d'un grand nombre de particules virales (Weiss, 1996 Denny et al., 1998 Oguntibeju et Banjoko, 2003). Il y a eu une augmentation drastique du nombre de personnes infectées par le VIH, malgré divers efforts déployés pour lutter contre cette infection. Cette augmentation n'est pas propre à un groupe racial, un pays et une communauté en particulier. C'est un problème mondial. Cependant, selon les rapports, la plus grande incidence d'infection à VIH se trouve en Afrique subsaharienne (ONUSIDA, 2001 SAHIVCS, 2001).

Définition du SIDA : Le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) est causé par un rétrovirus nommé VIH qui attaque et épuise sélectivement les lymphocytes T porteurs du récepteur CD4 (cellules T auxiliaires), provoquant une prédisposition aux infections opportunistes et aux tumeurs malignes (Sabatier, 1987 Weiss, 1996 Wong et al., 1997). Dans sa définition, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a donné une définition provisoire du cas clinique du SIDA dans les endroits où les ressources diagnostiques sont limitées et a déclaré ainsi :

Sida de l'adulte : Il se définit par l'existence d'au moins deux des signes cliniques majeurs associés à au moins un signe clinique mineur en l'absence de causes connues d'immunodépression telles que cancer ou malnutrition sévère, ou d'autres étiologies reconnues. Les principaux signes cliniques comprennent une perte de poids de plus de 10 % du poids corporel, une diarrhée chronique pendant plus d'un mois et une fièvre prolongée pendant plus d'un mois. Les signes mineurs sont une lymphadénopathie généralisée, une toux persistante pendant plus d'un mois et une candidose oropharyngée. Il indiquait également que la présence d'un sarcome de Kaposi généralisé ou d'une méningite à cryptocoque sont des signes cliniques suffisants à eux seuls pour le diagnostic du SIDA dans le groupe adulte (WHO, 1993 Barnhart et al., 1996 SAHIVCS, 2001).

SIDA chez l'enfant : Le SIDA pédiatrique doit être suspecté chez un nourrisson ou un enfant présentant au moins deux signes cliniques majeurs associés à au moins deux signes mineurs en l'absence de causes connues d'immuno-suppression. Les principaux signes cliniques incluent une perte de poids ou une croissance anormalement lente et une diarrhée chronique pendant plus d'un mois. Les signes cliniques mineurs comprennent une lymphadénopathie généralisée et une candidose oropharyngée (OMS, 1993 Barnhart et al., 1996 SAHIVCS, 2001).

Histoire naturelle de l'infection par le VIH : Les observations ont montré que d'après l'histoire naturelle de la maladie, elle est généralement mortelle pour les personnes infectées par le VIH. De plus, chaque personne infectée est un porteur actif du virus pour un contact sans méfiance, avant même que le porteur infecté ne présente le SIDA. Le temps moyen entre l'infection par le VIH et le développement du SIDA est d'environ neuf à dix ans dans les pays industrialisés (Weiss, 1996 Liu et al., 2000). Les facteurs qui sont suggérés pour affecter la durée de latence clinique comprennent la susceptibilité génétique, la charge virale, les infections concomitantes ainsi que le statut immunitaire préexistant au moment de l'infection par le VIH (Royce et al., 1997). D'après les données disponibles, la durée de survie des personnes infectées par le VIH est beaucoup plus courte en Afrique que dans les pays industrialisés (Enwonwu, 1992 Gilks, 1993 Piwoz et Preble, 2000 SAHIVCS, 2001).

Des études suggèrent une transition rapide de l'infection à VIH asymptomatique au SIDA (Enwonwu, 1992 Bentwich et al., 1999 Hazenberg et al., 2000). De nombreux patients en Afrique ont un accès limité aux systèmes de soins de santé, par conséquent les infections dues à des agents pathogènes endémiques tels que Mycobacterium tuberculosis , Streptococcus pneumonia et les salmonelles non typhoïdes couplées à la malnutrition semblent jouer un rôle important dans la cause de décès (Gilks, 1993 Tindall et Copper, 1991 SAHIVCS, 2001).

Classification de l'infection à VIH : En 1986, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont développé le premier système de classification de l'infection à VIH en mettant l'accent sur les infections opportunistes et les tumeurs malignes définissant le SIDA (CDC, 1987).Le système de classification des CDC a été révisé en 1987 pour refléter la pratique clinique de manière plus pratique et y a inclus le syndrome de dépérissement du VIH ainsi que d'autres maladies liées au VIH. La première classification fait référence à la présence d'une perte de poids involontaire supérieure à 10 %, accompagnée de diarrhée chronique (>30 jours) ou de fièvre documentée (>30 jours). En 1991, la classification du SIDA incluait tous les individus infectés par le VIH avec un nombre de lymphocytes T CD4 + <200x10 6 (Buehler et al., 1993 SAHIVCS, 2001). En 1993, le système de stadification de l'OMS pour l'infection et la maladie à VIH a été formulé comme système de stadification universel pour l'infection à VIH avec une certaine flexibilité pour une utilisation internationale, y compris dans les pays ayant un accès limité à la technologie. L'OMS n'a pas inclus la tuberculose pulmonaire comme maladie définissant le SIDA dans ce système de classification, car elle apparaît comme une maladie endémique dans de nombreux Pays en voie de développement . La perte de poids involontaire supérieure à 10 % du poids normal au stade clinique 3 et le syndrome de dépérissement dû au VIH au stade 4 ont été inclus (OMS, 1993 SAHIVCS, 2001). Cette mise en scène est actuellement utilisée en Afrique du Sud et dans d'autres pays africains (Martin, 2000 SAHIVCS, 2001).

L'épidémiologie du VIH/SIDA
Origine et histoire de l'épidémie de VIH/SIDA : Les premiers cas signalés de SIDA ont été enregistrés dans le rapport hebdomadaire de morbidité et de mortalité du 5 juin 1981, aux Etats-Unis d'Amérique et concernaient cinq jeunes hommes, tous homosexuels actifs qui avaient été soignés à Los Angeles. Angeles pour une infection rare appelée pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP). Les cinq hommes présentaient des signes d'autres infections et un système immunitaire défectueux. À peu près à la même période, des médecins aux États-Unis d'Amérique ont diagnostiqué le sarcome de Kaposi (une tumeur maligne rare) chez 26 hommes homosexuels âgés de 26 à 51 ans (Cahill, 1994 UNAIDS, 2000, 2001).

Épidémiologie mondiale de l'infection à VIH et du SIDA : La pandémie de VIH/SIDA est peut-être la menace de maladie la plus grave pour cette génération. Cependant, les informations sur l'étendue de sa propagation sont insuffisantes (ONUSIDA, 2002). Les rapports montrent que les statistiques mondiales sont rassemblées par l'OMS, mais ces statistiques sont généralement incomplètes car, pour un certain nombre de raisons, de nombreuses autorités ne peuvent pas ou ne veulent pas donner un chiffre précis concernant le nombre de cas survenus dans leur pays (Sabatier , 1987 SAHIVCS, 2001). Les données épidémiologiques disponibles sur la répartition des cas de VIH/SIDA dans le monde indiquent des schémas distincts, chacun étant caractérisé par le moment où l'infection ou la maladie a été diagnostiquée et les modes de transmission prédominants (Martin, 2000 ONUSIDA, 2002).

À la fin de 2001, on estimait à 40 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH dans le monde. Dans de nombreuses régions du monde en développement, la majorité des nouvelles infections surviennent chez les jeunes adultes, les jeunes femmes étant particulièrement plus vulnérables. Environ un tiers des personnes vivant actuellement avec le VIH/sida ont entre 15 et 49 ans. La plupart d'entre eux ne savent pas qu'ils sont porteurs du virus. De nombreuses personnes en Afrique, en particulier celles qui vivent dans les zones rurales, ne savent rien ou trop peu sur le VIH pour se protéger contre le virus (ONUSIDA, 2001 Oguntibeju et al., 2002).

Le modèle de distribution du VIH/SIDA a des implications pour le type de prévention et de soutien nutritionnel nécessaires et pour la priorité qui doit être accordée aux différents aspects des activités qui permettraient de réduire sa propagation et d'améliorer l'état de santé des personnes déjà infectées par le VIH ( ONUSIDA, 2000).

Modèle 1 : Dans les zones du modèle 1, la plupart des cas d'infection à VIH et de SIDA surviennent chez des hommes homosexuels ou bisexuels et chez des utilisateurs de drogues par voie intraveineuse. La transmission hétérosexuelle est également en augmentation, mais elle n'est responsable que d'un faible pourcentage des cas. Ce modèle est typique de l'Amérique du Nord. Le ratio hommes/femmes des cas signalés de VIH/SIDA varie de 10:1 à 15:1 (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2001).

Modèle 2 : Ceci est typique de la plupart des pays d'Afrique subsaharienne et de certaines parties des Caraïbes. La plupart des cas signalés dans ces régions se produisent par transmission sexuelle entre hétérosexuels, le ratio hommes/femmes de cas documentés étant évalué à 1:1. La transmission à partir d'usagers de drogues par voie intraveineuse et de relations homosexuelles se produit à un taux inférieur à la transmission hétérosexuelle (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2000).

Modèle 3 : Ce modèle se retrouve en Afrique du Nord, en Europe de l'Est, en Asie et dans la plupart des régions du Pacifique. Dans ces régions, le VIH semble avoir été introduit entre le début et le milieu des années 1980 et seul un petit nombre de cas de VIH/SIDA a été documenté en 1989. Cependant, le taux de prévalence du VIH/SIDA dans les différentes régions a augmenté de manière significative dans ces dernières années (Royce et al., 1997 ONUSIDA, 2000).

Épidémies de VIH en Afrique subsaharienne : l'Afrique abriterait au moins 70 % du total des adultes et 80 % du total des enfants vivant avec le VIH dans le monde (Piwoz et Preble, 2000 ONUSIDA, 2002). Environ 75 % de tous les décès dus au sida sont survenus en Afrique subsaharienne depuis le début de l'épidémie il y a plus de vingt ans. À la fin de 2001, il a été signalé que sur les 40 millions de personnes vivant avec le VIH/SIDA, 28,5 millions vivaient en Afrique subsaharienne. Sur environ 13,2 millions d'enfants qui ont perdu leurs deux parents à cause de l'infection par le VIH, 12,1 millions vivent en Afrique subsaharienne (ONUSIDA, 2001). Les données disponibles ont montré que les pays d'Afrique australe ont désormais des taux de prévalence supérieurs à 20 % : Botswana (38,8 %), Lesotho (31 %), Namibie (22,5 %), Afrique du Sud (20,1 %), Swaziland (33,4 %), Zambie ( 21,5%) et Zimbabwe (33,7 %) (Maw, 2000).

Tableau 1: Résumé mondial de l'épidémie de VIH/SIDA, décembre 2001 (ONUSIDA, 2001)

En Afrique de l'Ouest et du Centre, de nouvelles données confirment une augmentation du taux. Dans les zones urbaines du Cameroun, le taux de prévalence du VIH est passé de 2% en 1988 à 4,7% en 1996. Le taux de prévalence national du Nigeria est passé de 1,9% en 1993 à 5,8% en 2001. On estime déjà qu'environ 3,5 millions de Nigérians sont vivant avec le VIH/SIDA (ONUSIDA, 2001, 2002). L'augmentation de la prévalence du VIH dans les pays en conflit tels que l'Angola, le Burundi, la République démocratique du Congo et le Rwanda est considérée comme une grave préoccupation car les déplacements massifs de personnes et la perturbation des systèmes sociaux augmentent la vulnérabilité des personnes à l'infection par le VIH (ONUSIDA, 2001, 2002). Le tableau 1 présente un résumé global de l'épidémie de VIH/SIDA.

Modes de transmission du VIH : le VIH est présent dans le sang périphérique, le plasma acellulaire, le sperme, les sécrétions cervicales et vaginales, les ganglions lymphatiques, les cellules cérébrales, les cellules hépatiques, le liquide céphalo-rachidien (LCR) et la salive (Sabatier, 1987 DeGruchy, 1990 Soderlund et al. ,1999 SAHIVCS, 2001). Le VIH peut être transmis par

Actes sexuels (transmission horizontale).
Sang ou produits sanguins d'une personne infectée transfusé à une autre personne.
Abus de drogues par voie intraveineuse

Les blessures par piqûre d'aiguille et d'autres modes d'inoculation parentérale du virus ainsi que le perçage des oreilles, les marques tribales et les scarifications sont d'autres modes de transmission (DeGruchy, 1990 SAHIVCS, 2001). De plus, Royce et al. (1997), ont signalé que le VIH peut encore être transmis par les personnes recevant une thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) et/ou par celles qui ont une charge virale indétectable. Le VIH-1 et le VIH-2 se transmettent de la même manière, bien qu'il soit prouvé que le VIH-2 se transmet moins facilement par voie sexuelle et mère-enfant que les sous-types du VIH-1. Des preuves épidémiologiques ont montré que les sous-types du VIH-1 semblent être prédominants dans certaines épidémies (par exemple, la propagation hétérosexuelle rapide des souches de sous-type E en Thaïlande). Cependant, il n'existe aucune preuve claire permettant de lier des sous-types particuliers à un mode de transmission spécifique (DeVincenzi, 1994 Bartlett, 1998 Gallant, 1999).

Transmission sexuelle : Comme Royce et al. (1997) ont déclaré que les rapports sexuels non protégés (définis comme des relations sexuelles orales, vaginales ou anales avec pénétration) sans utilisation de préservatif entre un homme et une femme ou entre hommes représentent 75 à 85 % des infections à VIH chez les adultes. L'un des facteurs les plus complexes affectant la pathogenèse de l'infection à VIH est celui de la transmission sexuelle. La transmission sexuelle du VIH dépend d'un certain nombre de facteurs impliqués à la fois dans la transmission du virus par la personne et dans le partenaire non infecté (Darby et al., 1996 Denny et al., 1998 Oguntibeju et Fabode, 2002 Oguntibeju et al., 2002) . La transmission sexuelle du VIH peut se produire lorsqu'une quantité suffisante de virus infectieux pénètre dans la muqueuse d'un individu pendant les relations sexuelles (Denny et al., 1998).

Il a été suggéré que les facteurs qui augmentent la quantité et la virulence du virus de l'immunodéficience affaiblissent l'intégrité des barrières tissulaires localisées, ou interrompent la production d'une réponse immunologique locale et systémique efficace, peuvent augmenter les chances de transmission du VIH (Denny et al., 1998 Cohen et Fauci, 2001). Seidlin et al. (1993) Weiss (1996) Royce et al. (1997) Denny et al. (1998) ONUSIDA (1999) Wawer et al. (1999) et Maw (2000) ont noté que plusieurs facteurs créent un terrain fertile pour l'épidémie. Ces facteurs comprennent la susceptibilité de l'hôte, les facteurs génétiques de l'hôte, le stade de l'infection, le taux de changement de partenaire, la propriété biologique du VIH, le chômage de masse et l'insécurité économique, les normes sociales et culturelles, les autres infections sexuellement transmissibles et les rapports sexuels non protégés/à risque.

Transmission du VIH par le sang : En général, la transmission du VIH par le sang se fait par des piqûres d'aiguilles, d'autres objets tranchants contaminés par du sang et par transfusion sanguine et la transplantation d'organes. Les personnes à risque sont les toxicomanes par voie intraveineuse, les travailleurs de la santé et les receveurs de sang, de produits sanguins et d'organes (Cardo et al., 1997). À l'échelle mondiale, à la fin de 1996, transfusion sanguine représentaient 3 à 5 % de tous les cas adultes d'infection par le VIH (Efem, 1990 Cardo et al., 1997 Leroy et al., 1998). Les procédures de dépistage de routine ont considérablement réduit ce risque, en particulier dans les pays développés. Cependant, il existe des cas rapportés de VIH ayant été transmis par transplantation d'organes contenant du sang ou hautement vascularisés tels que les reins, le foie, le cœur, le pancréas, les os, la peau et par insémination artificielle (Efem, 1990 Smith et Nichols, 1991). Les travailleurs de la santé sont continuellement à risque de contracter des infections transmissibles par le sang, en particulier les virus de l'hépatite B et C et le VIH (Bragbjerg, 1993).

La biologie du VIH : Il existe deux types de VIH qui présentent environ 40 à 60 % acide aminé l'homologie et ces deux types sont discutés.

Type 1 (VIH-1) : Le type 1 est présent dans le monde entier et est responsable de la majorité des cas d'infection par le VIH (Fox, 1996 SAHIVCS, 2001). Les souches du VIH-1 sont ensuite divisées en souches du groupe M (majeures) et du groupe O (valeurs aberrantes). Les virus du groupe M sont un groupe prévalent représentant la plupart des infections à VIH-1 dans le monde. D'un autre côté, les plus petites souches du groupe O sont rares et très différentes des virus du groupe M (Kuritzkes, 1999). La raison de la diversité génétique du VIH-1 est lié au potentiel inhérent du virus à muter et, dans certains cas, est dû à la recombinaison de souches virales distinctes.

L'épidémie initiale en Afrique du Sud était due à un virus du clade B, mais elle a été dépassée par une épidémie du clade C (Martin, 2000). Il a été confirmé que chaque particule de VIH est composée de deux copies du génome viral à ARN simple brin emballé à l'intérieur d'un noyau de protéine ou d'une capside. Les protéines centrales (Gag) comprennent les principales protéines structurelles p24 (capside) et p17 (matrice), la protéine structurelle interne p7 (nucléocapside) et la protéine précurseur Gag-Pol p55. La particule virale contient également des protéines de polymérase (Pol) qui sont essentielles pour les premières étapes du cycle de vie du virus. Cela comprend la transcriptase inverse p66/p51 et l'endonucléase/intégrase p31 (Pantaleo et al., 1998). La capside du VIH est entourée d'une enveloppe lipidique dérivée des cellules infectées, dans laquelle sont intégrées les glycoprotéines d'enveloppe du VIH (Env). Ceux-ci comprennent la glycoprotéine d'enveloppe externe gp120, la glycoprotéine transmembranaire gp41 et la glycoprotéine précurseur gp160 (Vogt et al., 1997 Martin, 2000).

Type 2 (VIH-2) : Le type 2 se trouve actuellement et principalement en Afrique de l'Ouest et dans les pays ayant des liens historiques ou commerciaux avec cette région (Efem, 1990 Fox, 1996). Le VIH de type 2 a été isolé pour la première fois en 1986 chez des patients atteints du SIDA en Afrique de l'Ouest où il est le plus répandu et principalement acquis par le biais de relations hétérosexuelles. L'incidence du VIH-2 a également été signalée en Afrique de l'Est, en Europe, en Asie, en Amérique du Nord et en Amérique latine. Cinq sous-types de VIH-2 (A-E ont été décrits (Moore et al., 1997 Young, 1997 Kuritzkes, 1999 Martin, 2000).

Récepteurs cellulaires du VIH : Le VIH est connu pour infecter certains types de cellules, ce sont des cellules exprimant le récepteur des cellules T CD4+. Ces cellules comprennent les cellules T auxiliaires (cellules CD4 + T ou cellules T4), ainsi que d'autres globules blancs, y compris les monocytes et les macrophages. Les cellules gliales du système nerveux central, les cellules chromaffines de l'intestin et les cellules de Langerhans des muqueuses et de la peau qui expriment le récepteur des lymphocytes T CD4+ peuvent également être infectées par le VIH (Bagasra et al., 1992 Paxon et al., 1996) .

Cependant, certaines cellules, par exemple les neurones qui n'expriment pas le récepteur des cellules T CD4+, peuvent être infectées par le VIH. Cela soulève la possibilité que d'autres cibles cellulaires puissent exister pour le virus de l'immunodéficience humaine. Les résultats de la recherche indiquent que des protéines spécifiques de la surface des cellules humaines identifiées comme co-récepteurs en plus de la cellule T CD4 + se sont avérées médier la fusion entre le VIH et ses cellules cibles (Paxon et al., 1996 Grossman et Herberman, 1997). Deux des principaux co-récepteurs sont : le récepteur de chimiokine CC CCR-5, exprimé par les monocytes et les lymphocytes qui médient l'entrée des souches non inductrices de syncytium (NSI), les souches monocytotropes du VIH-1 et le récepteur de chimiokine CXC CXCR-4 (également connu comme la fusine)-exprimée sur les lymphocytes T qui médie l'entrée de Syncytium-Inducing (SI), souches tropiques des lymphocytes T du VIH-1. Cela explique peut-être la raison pour laquelle les souches monocytotropes du VIH peuvent infecter à la fois les monocytes et les souches primaires (les deux expriment le CCR-5) mais pas les lignées de lymphocytes T (qui manquent de CCR-5 et pourquoi les souches tropiques des lymphocytes T du VIH-1 ne peuvent pas infectent les monocytes (qui manquent de CXCR-4).Les co-récepteurs CCR-5 et CXCR-4 fonctionnent comme des récepteurs pour les chimiokines dans le système du corps humain.

Il a été postulé que les chimiokines produites par les cellules CD8 + en réponse à l'activation immunitaire, telles que RANTES (régulée lors de l'activation, normalement exprimées et sécrétées par les cellules T), MIP-1α et MIP 1β (protéines inflammatoires macrophages ), se lient au CCR-5, bloquant l'entrée du VIH-1, inhibant ainsi in vitro infection par des souches monocytotropes mais non T-lymphotropes du virus (Cocchi et al., 1995 Paxon et al., 1996 Ullum et al., 1998).

Pathogenèse de l'infection par le VIH : De manière plus caractéristique, l'infection par le VIH-1 chez l'homme entraîne la perte de fonction et la mort des lymphocytes T CD4 + avec une incidence accrue résultante d'infections opportunistes et de tumeurs malignes (Levy, 1993 Fox, 1996). Les patients qui sont séropositifs pour le VIH-1, progressent dans l'infection à des rythmes différents et les facteurs qui affectent la progression sont des indices de la pathogenèse de l'infection par le VIH (Schechter et al., 1994 Dalgleish et Colizzi, 1992 Levy, 1993 Kreiss et al. ., 1997). La littérature tend à s'accorder sur le fait que la prédisposition génétique, reflétée dans les différents types d'antigènes leucocytaires humains (HLA), les infections concomitantes, l'âge, la dose de l'inoculum, la voie d'exposition, la variante du virus ainsi que d'autres facteurs, joue un rôle dans la pathogenèse du VIH-1 et pour déterminer comment le système immunitaire gère l'infection.

Processus de pathogenèse de l'infection par le VIH : La séquence d'événements associée aux processus de pathogenèse par Fox (1991), Fox et al. (1992), Fox et Cottler-Fox (1992), Fox et al. (1994) et Fox (1996) peuvent être résumés comme suit :

Le VIH, recouvert de membranes cellulaires, d'anticorps et/ou de complément de l'individu infecté, pénètre dans un nouvel hôte.
Le virus infectant est immunologiquement reconnu comme un complexe antigénique et en tant que tel, il est attaqué par les lymphocytes T CD4+. Le contact avec la gp120 en saillie entraîne une infection des cellules hôtes.
La cellule infectée produit beaucoup plus de particules virales qui ne sont pas recouvertes d'anticorps et sont donc capables de produire librement une infection parmi les cellules porteuses de CD4 +.
Les cellules productrices de virus infectées libèrent des antigènes sous forme de virions et de protéines virales. Ces substances sont immunogènes.
Il existe une hyperplasie lymphoïde accompagnée d'une expansion des cellules B et d'une augmentation des taux d'anticorps humoraux et de plasmocytes. Ceci est suivi d'une diminution proportionnelle du nombre de cellules infectées de manière productive en circulation. Ce changement réciproque dans les cellules productrices de virus peut être dû soit aux lymphocytes T cytotoxiques, soit à l'inactivation du virus par les anticorps humoraux ou les deux.
Il y a une accumulation de VIH sous forme de complexe viral-immun à la surface des membranes cellulaires des cellules dendritiques folliculaires. Celui-ci est fixé par des récepteurs Fc à la surface cellulaire. Le réservoir de virus est nécessaire à la progression de l'infection par le VIH et une concentration virale de 1x10 9 particules par centimètre cube peut être atteinte dans les cellules germinales.
L'individu infecté assume un état stable d'infection dans lequel les cellules T CD4+ sont infectées lorsqu'elles migrent à travers les cellules germinales. On dit qu'en fonction du temps écoulé entre l'infection et l'activation et l'expression virale, les cellules infectées produisent des particules virales dans le tissu lymphoïde ou à des sites distants ailleurs dans le système corporel.
L'épuisement des lymphocytes T CD4 + dépasse légèrement la formation. Cette phase de l'infection/de la maladie peut se poursuivre pendant de nombreuses années.
En raison de la perte prolongée des lymphocytes T CD4+ et de leurs interactions fonctionnelles, l'intégrité et la fonction des tissus lymphoïdes sont abordées et il y a une perte de filtration des virus/virions ainsi qu'une désorganisation générale des ganglions lymphatiques. Les tissus lymphoïdes semblent dépendre d'interactions écologiques complexes, modulées par les cytokines et dépendantes des interactions micro-environnementales. À un moment donné de ce processus, l'étape de définition du SIDA est atteinte.
La fonction immunitaire diminue jusqu'à ce que des infections opportunistes définissant le SIDA submergent le patient.

Principes de la pathogenèse du VIH : L'infection par le VIH-1 initie un processus qui conduit à la destruction progressive de la population de lymphocytes T CD4 + avec des rôles dans la génération et le maintien de l'hôte réponse immunitaire s (Fauci, 1988 Fauci et al., 1991 Feinberg, 1995 Koot et al., 1996 Haynes et al., 1996).La préférence des cellules cibles pour l'infection et la déplétion du VIH-1 est déterminée par l'identité de la surface des lymphocytes T CD4 + qui est reconnue par la glycoprotéine de l'enveloppe (env) du VIH-1 lorsque le virus se lie aux cellules hôtes et y pénètre pour initier le virus. cycle de réplication (Feinberg, 1995 Koot et al., 1996). Il a été constaté que le processus de fusion cellulaire (formation de syncytium) qui représente une conséquence cytopathique significative de l'infection par le VIH-1 des lymphocytes T CD4 +, dépend également de l'interaction spécifique entre les lymphocytes T CD4 + et l'env du VIH-1. glycoprotéine (Feinberg, 1996 Bartlett, 1998).

Déclin des lymphocytes T CD4 + : Après l'infection initiale de l'hôte humain, le rythme auquel l'immunodéficience se développe et la susceptibilité aux infections opportunistes et aux tumeurs malignes se manifestent et sont associés au taux de déclin des taux de lymphocytes T CD4 + (Stein et al., 1992 Kaplan et al., 1995 Enger et al., 1996 USPH/IDSA, 1996). Le taux de déclin des lymphocytes T CD4 + varie considérablement d'une personne à l'autre et n'est pas constant à tous les stades de l'infection par le VIH. Koot et al. (1996) ont rapporté que l'accélération du taux de déclin du nombre de lymphocytes T CD4+ annonce la progression de la maladie. Selon Koot et al. (1996), les processus virologiques et immunologiques qui se déroulent au moment de l'apparition d'une chute rapide du nombre de lymphocytes T CD4 + sont mal compris. Cependant, on pense qu'ils sont associés à des taux croissants de réplication du VIH-1 in vivo et à un déclin à médiation cellulaire. réponse immunitaire .

Progression du VIH vers le SIDA : Dans les pays développés, le temps moyen pour que les adultes développent le SIDA après l'infection initiale par le VIH-1 est d'environ 10 à 12 ans en l'absence de traitement antiviral. Cependant, certaines personnes (20 %) manifestent un SIDA à part entière dans les cinq ans suivant l'infection, tandis que d'autres (<5%) ont subi une infection asymptomatique au VIH-1 à long terme (>10 ans) sans diminution significative du nombre de lymphocytes T CD4+. Comme Haynes et al. (1996) ont observé qu'environ 2 % des personnes infectées par le VIH-1 semblent être capables de contenir la réplication virale à des niveaux extrêmement bas et de maintenir des comptes de lymphocytes T CD4 + stables dans la plage normale pendant de longues périodes (12-15 ans). De plus, au sein de ce groupe, de très rares individus sont infectés par des variantes du VIH-1 présentant des défauts génétiques. On pense que la plupart des cas d'infection à VIH lentement progressive ou apparemment non progressive résultent d'un antiviral hôte plus efficace. réponse immunitaire s. Ces individus ont tendance à avoir des réponses cellulaires T cytotoxiques réactives actives contre les cellules infectées par le VIH-1 (Haase, 1999).

Hérédité d'un gène spécifique : L'héritage d'un gène spécifique autre que le gène HLA a également été impliqué dans le taux de progression de la maladie VIH-1. Les chercheurs ne savent pas avec certitude si les lymphocytes T CD4 + de différents individus varient dans leur sensibilité à l'effet cytopathique de l'infection par le VIH-1. Cependant, peu de personnes qui ne sont pas infectées par le VIH-1 malgré des expositions multiples au virus, présentent des niveaux plus élevés de production de chimiokines et une expression altérée des récepteurs spécifiques des chimiokines, par exemple CCKR-5 qui servent de corécepteurs pour l'entrée du VIH-1 dans les cellules cibles (Paxon et al., 1996 Pakker, 1998).

Âge : Stein et al. (1992) et Darby et al. (1996) ont rapporté que l'âge des personnes vivant avec l'infection par le VIH-1 pourrait influencer le taux de progression vers le SIDA, ce qui suggère que la capacité de régénération du système immunitaire de l'hôte (connue pour décliner avec l'âge) peut également déterminer l'intégrité du système immunitaire. système (comment il résiste ou répare les dommages causés par l'infection par le VIH-1).

Facteurs environnementaux : Les facteurs environnementaux, en particulier ceux menant à l'activation du système immunitaire, peuvent affecter le taux d'immunosuppression induite par le VIH-1 (Ho et al., 1995 Hu et al., 1996 Oguntibeju et al., 2002). L'exposition à des antigènes environnementaux peut activer la réplication du VIH-1, augmentant ainsi les dommages immunitaires et augmentant la progression de l'infection par le VIH-1 (Ho et al., 1995). Les auteurs pensent également que la réplication actuelle du VIH-1 en présence d'un hôte antiviral actif mais incomplètement efficace réponse immunitaire peut être en partie responsable des manifestations secondaires de la maladie VIH-1. Semblable à ce qui précède, Kuritzkes (1999) et MacDouall (1997) ont soutenu que les attributs viraux tels que la cytopathie, la réplicabilité, la syncytialité, le tropisme cellulaire, la virulence et la charge virale, l'apoptose, la dominance ou la compétition antigénique, les mutants d'échappement viral induits ou aléatoires, les cellules autoréactives des phénotypes CD8+ ou CD4+ et l'inhibition de la production de cellules précurseurs, suffisent à expliquer la pathogenèse du VIH.

Malnutrition : il a été rapporté que des facteurs tels que la présence de maladies sexuellement transmissibles, la tuberculose, les croyances et coutumes culturelles, la mauvaise situation économique contribuent à la malnutrition chronique et endémique en Afrique, tandis que la malnutrition affecte à son tour la fonction immunitaire et influence l'expression et la réplication virales, ce qui affecter la progression de la maladie à VIH et la mortalité des patients. Des études de recherche ont confirmé que les carences en nutriments (résultant de la malnutrition) sont associées à un dysfonctionnement immunitaire et à une progression accélérée vers le SIDA (Fawzi et Hunter, 1998 Macallan, 1999).

Il ressort clairement de cette revue que la littérature tend à s'accorder sur le fait que la pathogenèse du VIH n'est pas médiée par un seul facteur mais par une combinaison de facteurs tels que la prédisposition génétique, reflétée dans les différents types d'antigènes leucocytaires humains (HLA), les infections concomitantes, l'âge, l'environnement, la dose de l'inoculum, la voie d'exposition, la variante du virus ainsi que d'autres facteurs. Les facteurs qui incluent la pauvreté, la malnutrition, les croyances religieuses mais sans s'y limiter le manque d'engagement de la part du gouvernement africain se sont combinés pour jouer un rôle dans la propagation du VIH/SIDA en Afrique. La connaissance de la pathogenèse du VIH et des facteurs contribuant à la propagation du VIH/SIDA pourrait fournir un mécanisme pour développer un vaccin pour le traitement du VIH/SIDA et combattre la propagation du VIH/SIDA, respectivement.

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REMARQUES FINALES

Les pays à revenu faible ou intermédiaire continuent d'être les plus durement touchés par l'épidémie, et le fardeau de la santé imposé par le VIH est encore exacerbé par les mauvaises conditions socioéconomiques, la forte prévalence des infections opportunistes, le faible accès aux soins de santé et l'abus généralisé de drogues. D'autres défis incluent la stigmatisation, et même la criminalisation, des HSH et des UDI dans certains pays africains et asiatiques, respectivement, ce qui rend la prévention dans ces groupes difficile. Les épidémies en Europe de l'Est et en Asie centrale continuent d'augmenter, principalement du fait des UDI, alors qu'en Afrique, en Amérique latine, dans les Caraïbes et dans la plupart des régions d'Asie, les épidémies semblent s'être stabilisées. Cependant, au sein de ces épidémies stabilisées se trouvent des communautés qui ont des niveaux épidémiques effrayants, comme les cliniques prénatales du gouvernement urbain en Afrique du Sud où jusqu'à 60 % des femmes enceintes étaient séropositives pour le VIH-1 (Abdool Karim et al. 2010). L'épidémie de VIH dans les pays à revenu faible ou intermédiaire ne peut être contrôlée efficacement que par des mesures combinées, à travers des approches sociales et économiques ciblant les racines de l'épidémie, et avec divers moyens de prévention, d'intervention et de traitement biomédicaux.

L'épidémiologie moléculaire est un outil efficace pour suivre la propagation mondiale du VIH. La diversité génétique des épidémies de VIH dans les pays à faible revenu est plus grande que dans les pays à revenu élevé. Cette grande diversité, ainsi que les taux de transmission élevés et le risque d'infections multiples par le VIH, ainsi que l'apparition et la transmission de virus de résistance aux médicaments, auront un impact négatif sur la pathogenèse et la durabilité du traitement antiviral à vie. Il est également très préoccupant que des lignées virales divergentes, ainsi que de nouveaux virus recombinants, sapent les efforts de développement de vaccins. Un vaccin contre le VIH-1 serait la méthode la plus efficace pour contrôler cette pandémie. Les pays à revenu faible ou intermédiaire peuvent apporter une contribution majeure à ces efforts car leur incidence élevée d'infection en fait des lieux idéaux pour les recherches sur la prévention et le traitement, ainsi que pour les essais de vaccins anti-VIH de phase III. On espère qu'une coopération mondiale plus étroite de la recherche fondamentale en amont aux essais cliniques en aval accélérera considérablement de meilleures stratégies d'intervention et de traitement ainsi que la production finale d'un vaccin efficace contre le SIDA (Kaleebu et al. 2008 Kent et al. 2010).


Voir la vidéo: After 40 years of AIDS, progress has been made but major problems remain (Novembre 2022).