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Que fait le système immunitaire pour arrêter les agents pathogènes qui ne sont pas tués par les macrophages ?

Que fait le système immunitaire pour arrêter les agents pathogènes qui ne sont pas tués par les macrophages ?


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Par exemple, supposons qu'un hôte soit infecté par la salmonelle où l'agent pathogène peut entrer dans un macrophage sans que le macrophage ne le détruise. Comment le corps combat-il alors une infection capable de survivre au mécanisme par lequel les agents pathogènes sont détruits ?


Il existe deux grands types d'infections classées selon leur persistance : les infections aiguës et chroniques.

Je trouve que la plupart des cours d'immunologie couvrent bien les infections aiguës, leur détection et leur résolution. Dans le cas d S. typhi, qui a la capacité d'envahir les cellules hôtes telles que les phagocytes et d'inhiber leur capacité à fonctionner correctement, le cas n'est pas si joli (1). La même chose peut être dite pour certains virus comme HepC et VIH, ou d'autres bactéries comme Mycobacterium.

Salmonella spp. ont un certain nombre de facteurs de virulence. Le flagelle de la bactérie agit en fait comme un agoniste du TLR qui active les phagocytes comme les monocytes/macrophages et les neutrophiles, qui sont souvent les premiers intervenants. Ensuite, la bactérie peut faciliter l'injection de certaines de ses propres protéines dans la cellule hôte, ce qui permet de moduler le trafic des vésicules, de supprimer les fonctions cellulaires, d'induire l'apoptose et de favoriser la survie globale de la bactérie à l'intérieur des phagocytes (2).

Donc normalement, et en se référant à la figure ci-dessous, la réponse globale à une infection à Salmonella est de nature adaptative, probablement parce que vos effecteurs innés ont été rabougris :

SRC

Vous pouvez voir dans les phagocytes sains que par l'une des deux voies, les antigènes protéiques finissent par s'afficher sur les molécules HLA pour que l'immunité cellulaire prenne le relais. L'option B est qu'une autre cellule comme un macrophage détecte les signaux de détresse de la cellule infectée et y induit la mort cellulaire par le biais de récepteurs ou d'une explosion oxydative. Dans le cas de Salmonella, l'expression de HLA est régulée à la baisse et la poussée oxydative peut être inhibée, de sorte que les cellules présentatrices d'antigènes infectées et localisées ne peuvent pas produire une réponse efficace.

Cela ne veut pas dire que tout est déréglementé dès le début. Si vous réussissez la présentation de l'antigène ou la destruction innée (peut-être une souche non pathogène), vous résoudrez l'infection comme le montre la figure ci-dessus : une combinaison de destruction à médiation T, de destruction à médiation B, de destruction à médiation NK et de destruction généralisée inflammation.

Dans le cas chronique, l'agent pathogène aura échappé à la réponse immunitaire primaire, mais le système tentera de continuer à résoudre l'infection. Cela peut conduire à un certain nombre de choses : anergie cellulaire, hyperactivité cellulaire, séquestration (voir granulome), inflammation chronique et lésions tissulaires, etc. Le diagramme suivant est fondé sur les infections virales, mais l'immunologie est largement similaire :

SRC

Il y a des changements dans le système qui sont le résultat d'une surexposition à l'antigène et d'une incapacité à éliminer cette stimulation. La meilleure façon de l'expliquer est que la stimulation chronique conduit à la fois à l'hyperactivité et à la suppression. La présence constante de molécules effectrices comme le TNF-a conduit à un état persistant d'inflammation des tissus, ce qui est mauvais pour les tissus, mais combiné à la présence persistante d'antigènes, cela peut entraîner des réponses dysfonctionnelles des lymphocytes (3).

Une infection particulièrement virulente peut être impossible à éliminer sans aide pour votre système immunitaire, nécessitant alors l'intervention d'antibiotiques à Gram négatif, par exemple.


Comment la tuberculose se cache dans le corps

Le vaccin contre la tuberculose ne fonctionne que pour les enfants. Le BCG (bacille Calmette-Guérin) ne vous protège pas en tant qu'adulte. Maintenant, nous en savons plus sur la façon dont la bactérie évite d'être détectée.

Les bactéries de la tuberculose se cachent dans les cellules mêmes qui les tueraient normalement. Maintenant, nous en savons plus sur la façon dont ils échappent à la reconnaissance.

La tuberculose touche des millions de personnes dans le monde. Son traitement est souvent prolongé, de six mois à deux ans. Nous avons donc beaucoup à gagner - et à économiser - en trouvant de meilleures méthodes de traitement. Améliorer notre compréhension du fonctionnement de la bactérie est essentiel pour y parvenir.

"La tuberculose existe depuis aussi longtemps que les êtres humains existent", déclare le professeur Trude Helen Flo, codirectrice du Centre de recherche sur l'inflammation moléculaire (CEMIR) de l'Université norvégienne des sciences et de la technologie (NTNU).

Cette longue histoire a permis à la bactérie de devenir très répandue. Un individu sur trois peut héberger cette bactérie, et même si seulement dix pour cent d'entre eux contractent la maladie, cela pose un problème important.

L'une des raisons pour lesquelles la bactérie a survécu si longtemps est qu'elle a développé un mécanisme sophistiqué pour se cacher dans le corps : elle réside dans les globules blancs appelés macrophages, les mêmes cellules qui normalement la tueraient.

Provoque des infections chroniques

Les bactéries de la tuberculose appartiennent aux agents pathogènes mycobactériens. Ces mycobactéries peuvent provoquer des maladies infectieuses chroniques.

Il peut être à la fois dangereux et difficile d'étudier la bactérie de la tuberculose, mais le nouveau laboratoire à haut risque du CEMIR permet désormais de telles recherches. Cependant, de nombreuses recherches sur la tuberculose sont entreprises en utilisant le Mycobacterium avium étroitement apparenté.

Cette bactérie est beaucoup moins agressive et ne cause généralement des problèmes que chez les oiseaux. Il ne tue pas la cellule dans laquelle il se cache, mais il est suffisamment dangereux pour provoquer des infections chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli, comme les patients qui reçoivent un traitement contre le cancer, qui ont des problèmes pulmonaires préexistants ou dont le système immunitaire est sinon compromis.

Cela rend intéressant l'étude directe de M. avium, mais les résultats peuvent également être transférés à la recherche sur la tuberculose.

Alors, comment se cachent les bactéries de la tuberculose ?

Caché dans les "gros mangeurs"

Les mycobactéries sont essentiellement des passagers clandestins : elles vivent dans les macrophages, les cellules majeures de notre corps dont la tâche est d'engloutir différents ennemis, cellules inutiles et autres particules. Les macrophages sont une sorte de garde brutal au service de notre corps.

Les bactéries les plus dangereuses sont attaquées par les macrophages. Le macrophage engloutit les bactéries et les emprisonne immédiatement dans un compartiment cellulaire séparé, ou vésicule. Cette vésicule est appelée phagosome et est le véritable « bourreau » de la cellule.

Le phagosome fusionne avec d'autres vésicules qui contiennent diverses substances en décomposition. Il mûrit et se transforme en lysosome. Dans le lysosome, les bactéries sont divisées en leurs constituants individuels, qui peuvent être réutilisés par le corps. Cependant, certaines mycobactéries ne sont pas détectées.

Une nouvelle étude du CEMIR apporte un nouvel éclairage sur les raisons. L'étude, dirigée par le professeur Flo, vient d'être publiée dans PLOS Pathogens.

Caché dans un compartiment séparé

Le stagiaire postdoctoral Alexandre Gidon au CEMIR est spécialisé dans l'utilisation des microscopes avancés. Lui et ses collègues ont étudié les mycobactéries et les macrophages directement au microscope confocal. Gidon est le premier auteur de la nouvelle étude.

Leurs recherches montrent que M. avium non seulement évite d'être tué par les macrophages, mais évite même d'être découvert par eux. C'est cette phase de reconnaissance que les chercheurs du CEMIR sont désormais en mesure d'éclairer davantage.

Au début, les macrophages se lient à M. avium et le détectent, ce qui déclenche une réponse inflammatoire, ce qui est essentiel pour limiter une infection.

Mais alors, la bactérie empêche le phagosome de se transformer en lysosome.

"Une fois que M. avium est englouti par le macrophage, il évite de se dégrader et se cache dans un compartiment séparé à l'intérieur du macrophage, une vésicule, où il n'est plus reconnu - les capteurs ne sont pas présents ou ne réagissent pas au présence de la bactérie. De cette façon, elles peuvent prospérer et se diviser », explique Flo.

"Comment cela se produit, nous ne le savons pas encore. Mais si nous pouvions empêcher les mycobactéries de se cacher dans ce compartiment, ou forcer les bactéries à en sortir, elles auraient du mal à ne pas être tuées. Ensuite, cela aurait du mal à provoquer une maladie chronique infection", a-t-elle déclaré.

Une piste importante peut être que toutes les mycobactéries ne parviennent pas à éviter d'être détectées. Les macrophages engloutissent toutes les bactéries, mais seules les plus adaptées ne sont pas découvertes et parviennent à se cacher et à survivre.

Les chercheurs envisagent des recherches futures où ils essaieraient de découvrir comment les mycobactéries parviennent à établir et à maintenir les cachettes des vésicules alors qu'elles échappent à la découverte. Cela permettrait de faire quelque chose contre ces infectieux chroniques.

Un meilleur traitement est l'objectif

Le traitement de la tuberculose commune implique généralement quatre antibiotiques différents pour commencer, et diminue progressivement jusqu'à deux. L'ensemble du processus prend environ six mois. Mais si la bactérie de la tuberculose est résistante aux antibiotiques, la guérison peut prendre jusqu'à deux ans.

"Contrairement à un certain nombre d'autres maladies infectieuses, vous ne devenez pas immunisé même si vous avez eu la tuberculose. Vous pouvez être à nouveau infecté et malade, il est donc important de trouver des solutions qui peuvent fournir un traitement plus doux et à plus court terme", explique Flo. .

La recherche fondamentale du CEMIR s'inscrit dans ce travail.

Les antibiotiques sont conçus pour tuer les bactéries. La résistance aux antibiotiques est un problème croissant. Une solution efficace peut être de combiner des antibiotiques avec des substances qui stimulent notre propre système immunitaire. De cette façon, les bactéries seraient attaquées des deux côtés et auraient donc plus de mal à trouver des endroits où se cacher.


Reconnaissance innée des champignons par le système immunitaire

Les champignons sont reconnus par les cellules du système immunitaire inné (par exemple. cellules dendritiques et macrophages) qui lient les composants des parois cellulaires fongiques à l'aide récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) à leur surface. Récepteurs de lectine de type C (CLR, par exemple Dectin-1) sont des PRR particulièrement importants dans l'immunité antifongique, bien que plusieurs autres PRR soient également impliqués, notamment le Récepteurs analogues (TLR, par exemple TLR2) (Figure 1).

Figure 1. Une cellule dendritique décorée de PRR antifongiques. Lors de la reconnaissance des champignons à travers ces récepteurs, la signalisation entraîne la génération de réponses immunitaires adaptatives Th1/17 et l'activation des cellules effectrices innées.

Lorsque les PRR se lient aux champignons, ils signalent à l'aide de leurs queues intracellulaires ou de molécules associées (FcRγ), ce qui entraîne phagocytose, lancement de mécanismes de mise à mort (par exemple la production d'espèces réactives de l'oxygène) et contribuent également à développement de l'immunité adaptative. L'immunité adaptative aux champignons n'est que partiellement comprise, bien qu'il semble que Cellules T CD4+ qui font IFNγ (Th1) ou IL-17 (Th17) offrent la meilleure protection contre les infections fongiques, car elles aident à tuer efficacement les cellules effectrices innées telles que les neutrophiles et les macrophages.

De nombreux CLR utilisent la même molécule de signalisation, CARTE9, pour activer ces réponses immunitaires antifongiques. En conséquence, les souris ou les humains déficients en CARD9 sont très sensibles aux infections fongiques, car bien qu'ils aient les PRR pour lier les champignons, les récepteurs ne peuvent pas signaler et donc il n'y a pas d'immunité. CARD9 est la molécule la plus importante pour l'activation des réponses immunitaires antifongiques découverte à ce jour.


Macrophages

Les macrophages sont des cellules spécialisées impliquées dans la détection, la phagocytose et la destruction des bactéries et autres organismes nuisibles. De plus, ils peuvent également présenter des antigènes aux cellules T et déclencher une inflammation en libérant des molécules (appelées cytokines) qui activent d'autres cellules.

Figure 1. Macrophages pulmonaires colorés au Wright-Giemsa

Les macrophages proviennent du sang monocytes qui laissent la circulation se différencier dans différents tissus. Il existe une hétérogénéité substantielle entre chaque population de macrophages, ce qui reflète très probablement le niveau de spécialisation requis dans l'environnement d'un tissu donné. Cette hétérogénéité se reflète dans leur morphologie, le type d'agents pathogènes qu'ils peuvent reconnaître, ainsi que les niveaux de cytokines inflammatoires qu'ils produisent (c. IL-1, IL-6, facteur de nécrose tumorale alpha). De plus, les macrophages produisent des espèces réactives de l'oxygène, telles que l'oxyde nitrique, qui peuvent tuer les bactéries phagocytées. La nature hétérogène de ces cellules peut ne pas être uniquement le résultat de leur processus de différenciation, mais elle est susceptible d'être héritée de leurs précurseurs monocytes.

Les macrophages migrent et circulent dans presque tous les tissus, patrouillant à la recherche d'agents pathogènes ou éliminant les cellules mortes. Le tableau ci-dessous décrit l'emplacement et la fonction de quelques populations de macrophages différentes.

Type de macrophage

Phagocytose de petites particules, cellules mortes ou bactéries. Initiation et contrôle de l'immunité aux agents pathogènes respiratoires

Initier des réponses immunitaires et un remodelage du tissu hépatique.

Élimination des neurones anciens ou morts et contrôle de l'immunité dans le cerveau.

Macrophages spléniques (zone marginale, macrophages métallophiles et pulpe rouge)

Zone marginale de la rate, pulpe rouge et blanche

Élimination des globules rouges dysfonctionnels ou anciens.

Les macrophages sont capables de détecter les produits de bactéries et d'autres micro-organismes à l'aide d'un système de récepteurs de reconnaissance tels que Récepteurs analogues (TLR). Ces récepteurs peuvent se lier spécifiquement à différents composants pathogènes comme les sucres (LPS), de l'ARN, de l'ADN ou des protéines extracellulaires (par exemple, flagelline de flagelles bactériens).


Médiateurs solubles de la réponse immunitaire innée

Les discussions précédentes ont fait allusion à des signaux chimiques qui peuvent amener les cellules à modifier diverses caractéristiques physiologiques, telles que l'expression d'un récepteur particulier. Ces facteurs solubles sont sécrétés lors de réponses innées ou induites précocement, et plus tard lors de réponses immunitaires adaptatives.

Cytokines et chimiokines

UNE cytokine est une molécule de signalisation qui permet aux cellules de communiquer entre elles sur de courtes distances. Les cytokines sont sécrétées dans l'espace intercellulaire et l'action de la cytokine induit la cellule réceptrice à modifier sa physiologie. UNE chimiokine est un médiateur chimique soluble similaire aux cytokines, sauf que sa fonction est d'attirer les cellules (chimiotaxie) à de plus longues distances.

Visitez ce site Web pour en savoir plus sur la chimiotaxie des phagocytes. La chimiotaxie des phagocytes est le mouvement des phagocytes en fonction de la sécrétion de messagers chimiques sous forme d'interleukines et d'autres chimiokines. Par quels moyens un phagocyte détruit-il une bactérie qu'il a ingérée ?
[reveal-answer q=&rdquo539635&Prime]Afficher la réponse[/reveal-answer]
[hidden-answer a=&rdquo539635&Prime]La bactérie est digérée par les enzymes digestives phagocytaires (contenues dans ses lysosomes).[/hidden-answer]

Protéines induites précocement

Les protéines induites précocement sont celles qui ne sont pas constitutivement présentes dans le corps, mais sont fabriquées car elles sont nécessaires au début de la réponse immunitaire innée. Interférons sont un exemple de protéines induites précocement. Les cellules infectées par des virus sécrètent des interférons qui se déplacent vers les cellules adjacentes et les induisent à fabriquer des protéines antivirales. Ainsi, même si la cellule initiale est sacrifiée, les cellules environnantes sont protégées. D'autres protéines induites précocement spécifiques aux composants de la paroi cellulaire bactérienne sont la protéine de liaison au mannose et la protéine C-réactive, fabriquées dans le foie, qui se lient spécifiquement aux composants polysaccharidiques de la paroi cellulaire bactérienne. Les phagocytes tels que les macrophages possèdent des récepteurs pour ces protéines, et ils sont ainsi capables de les reconnaître car ils sont liés aux bactéries. Cela rapproche le phagocyte et la bactérie et améliore la phagocytose de la bactérie par le processus connu sous le nom d'opsonisation. Opsonisation est le marquage d'un agent pathogène pour la phagocytose par la liaison d'un anticorps ou d'une protéine antimicrobienne.

Système complémentaire

Les complément est une série de protéines constitutivement présentes dans le plasma sanguin. En tant que telles, ces protéines ne sont pas considérées comme faisant partie de la réponse immunitaire induite précocement, même si elles partagent des caractéristiques avec certaines des protéines antibactériennes de cette classe. Fabriqués dans le foie, ils ont une variété de fonctions dans la réponse immunitaire innée, en utilisant ce qu'on appelle la "voie alternative" d'activation du complément. De plus, le complément fonctionne également dans la réponse immunitaire adaptative, dans ce qu'on appelle la voie classique. Le système du complément se compose de plusieurs protéines qui modifient et fragmentent de manière enzymatique les protéines ultérieures dans une série, c'est pourquoi on l'appelle cascade. Une fois activée, la série de réactions est irréversible et libère des fragments qui ont les actions suivantes :

  • Se lie à la membrane cellulaire de l'agent pathogène qui l'active, le marquant pour la phagocytose (opsonisation)
  • Diffuser loin de l'agent pathogène et agir comme agents chimiotactiques pour attirer les cellules phagocytaires vers le site de l'inflammation
  • Former des pores dommageables dans la membrane plasmique de l'agent pathogène

La figure 2 montre la voie classique, qui nécessite des anticorps de la réponse immunitaire adaptative. La voie alternative ne nécessite pas l'activation d'un anticorps.

Figure 2. La voie classique, utilisée lors des réponses immunitaires adaptatives, se produit lorsque C1 réagit avec des anticorps qui se sont liés à un antigène.

La division de la protéine C3 est l'étape commune aux deux voies. Dans la voie alternative, C3 est activé spontanément et, après avoir réagi avec les molécules facteur P, facteur B et facteur D, se sépare. Le plus gros fragment, C3b, se lie à la surface de l'agent pathogène et C3a, le plus petit fragment, diffuse vers l'extérieur du site d'activation et attire les phagocytes vers le site d'infection. La C3b liée à la surface active ensuite le reste de la cascade, les cinq dernières protéines, C5&ndashC9, formant le complexe d'attaque membranaire (MAC). Le MAC peut tuer certains agents pathogènes en perturbant leur équilibre osmotique. Le MAC est particulièrement efficace contre un large éventail de bactéries. La voie classique est similaire, sauf que les premiers stades de l'activation nécessitent la présence d'anticorps liés à l'antigène et dépendent donc de la réponse immunitaire adaptative. Les fragments antérieurs de la cascade ont également des fonctions importantes. Les cellules phagocytaires telles que les macrophages et les neutrophiles sont attirées vers un site d'infection par attraction chimiotactique vers des fragments de complément plus petits. De plus, une fois arrivés, leurs récepteurs pour le C3b lié à la surface opsonisent l'agent pathogène pour la phagocytose et la destruction.


Qu'est-ce qui vous fait vous sentir moche ?

Les symptômes que vous ressentez lorsque vous attrapez un rhume ou une grippe ne sont pas seulement le résultat de l'infection, ils sont également le résultat de la réponse immunitaire de votre corps à l'infection.

Par exemple, le Dr Burns dit : " La fièvre est la réponse du corps au virus. L'augmentation de la température corporelle peut inactiver le virus."

Lorsque vous contractez une infection, ainsi que les globules blancs, votre corps active également d'autres systèmes, notamment les cytokines (messagers chimiques) et le système du complément (une série de protéines conçues pour tuer les infections).

Ceux-ci déclenchent une inflammation et peuvent provoquer des symptômes tels que rougeur, chaleur, gonflement, douleur. Votre nez qui coule est donc en fait causé par une réponse inflammatoire locale au virus.

Mais vous pouvez avoir une infection et ne présenter aucun symptôme. Ceci est connu comme une infection subclinique.

"Vous avez peut-être une dose subclinique de l'infection où vous vous sentez un peu irritable et grincheux lorsque vous combattez le virus, mais ne réalisez même pas que vous avez une infection", a déclaré le Dr Burns.

Un certain nombre de facteurs détermineront si vous tomberez malade après avoir été exposé à un virus du rhume ou de la grippe, notamment :

  • si vous l'avez déjà eu ou si vous avez été vacciné (c'est-à-dire votre immunité contre le virus)
  • quelle taille de dose de virus tu as
  • à quel point le virus est infectieux et virulent et
  • votre état de santé général et le bon fonctionnement de votre système immunitaire.

"La plupart des personnes en bonne santé ont un système immunitaire sain. Et il est normal d'avoir un certain nombre d'infections chaque année.


BIO 140 - Biologie humaine I - Manuel

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Chapitre 25

La réponse immunitaire adaptative : les lymphocytes T et leurs types fonctionnels

  • Expliquer les avantages de la réponse immunitaire adaptative par rapport à la réponse immunitaire innée
  • Énumérer les différentes caractéristiques d'un antigène
  • Décrire les types de récepteurs antigéniques des lymphocytes T
  • Décrire les étapes du développement des cellules T
  • Décrire les principaux types de cellules T et leurs fonctions

Les réponses immunitaires innées (et les réponses induites précocement) sont dans de nombreux cas inefficaces pour contrôler complètement la croissance des agents pathogènes. Cependant, ils ralentissent la croissance de l'agent pathogène et laissent le temps à la réponse immunitaire adaptative de renforcer et de contrôler ou d'éliminer l'agent pathogène. Le système immunitaire inné envoie également des signaux aux cellules du système immunitaire adaptatif, les guidant dans la façon d'attaquer l'agent pathogène. Ce sont donc les deux bras importants de la réponse immunitaire.

Les avantages de la réponse immunitaire adaptative

La spécificité de la réponse immunitaire adaptative et sa capacité à reconnaître spécifiquement et à réagir contre une grande variété d'agents pathogènes est sa grande force. Les antigènes, les petits groupes chimiques souvent associés aux agents pathogènes, sont reconnus par des récepteurs à la surface des lymphocytes B et T. La réponse immunitaire adaptative à ces antigènes est si polyvalente qu'elle peut répondre à presque tous les agents pathogènes. Cette augmentation de la spécificité vient du fait que la réponse immunitaire adaptative a une façon unique de développer jusqu'à 10 11 ou 100 trillions de récepteurs différents pour reconnaître presque tous les agents pathogènes imaginables. Comment tant de types différents d'anticorps ont-ils pu être codés ? Et qu'en est-il des nombreuses spécificités des cellules T ? Il n'y a pas assez d'ADN dans une cellule pour avoir un gène séparé pour chaque spécificité. Le mécanisme a finalement été élaboré dans les années 1970 et 1980 à l'aide des nouveaux outils de la génétique moléculaire.

Maladie primaire et mémoire immunologique

La première exposition du système immunitaire à un agent pathogène est appelée réponse adaptative primaire. Les symptômes d'une première infection, appelée maladie primaire, sont toujours relativement graves car il faut du temps pour qu'une réponse immunitaire adaptative initiale à un agent pathogène devienne efficace.

Lors d'une nouvelle exposition au même agent pathogène, une réponse immunitaire adaptative secondaire est générée, qui est plus forte et plus rapide que la réponse primaire. La réponse adaptative secondaire élimine souvent un agent pathogène avant qu'il ne puisse causer des dommages tissulaires importants ou des symptômes. Sans symptômes, il n'y a pas de maladie et l'individu n'est même pas conscient de l'infection. Cette réponse secondaire est à la base de la mémoire immunologique, qui nous protège contre les maladies répétées du même agent pathogène. Par ce mécanisme, une exposition individuelle à des agents pathogènes tôt dans la vie épargne la personne de ces maladies plus tard dans la vie.

Reconnaissance de soi

Une troisième caractéristique importante de la réponse immunitaire adaptative est sa capacité à faire la distinction entre les auto-antigènes, ceux qui sont normalement présents dans le corps, et les antigènes étrangers, ceux qui pourraient se trouver sur un agent pathogène potentiel. À mesure que les cellules T et B mûrissent, des mécanismes sont en place qui les empêchent de reconnaître l'auto-antigène, empêchant ainsi une réponse immunitaire dommageable contre le corps. Cependant, ces mécanismes ne sont pas efficaces à 100 pour cent et leur dégradation conduit à des maladies auto-immunes, qui seront discutées plus loin dans ce chapitre.

Réponses immunitaires à médiation par les cellules T

Les cellules primaires qui contrôlent la réponse immunitaire adaptative sont les lymphocytes, les cellules T et B. Les cellules T sont particulièrement importantes, car elles contrôlent non seulement une multitude de réponses immunitaires directement, mais contrôlent également les réponses immunitaires des cellules B dans de nombreux cas. Ainsi, de nombreuses décisions sur la manière d'attaquer un agent pathogène sont prises au niveau des cellules T, et la connaissance de leurs types fonctionnels est cruciale pour comprendre le fonctionnement et la régulation des réponses immunitaires adaptatives dans leur ensemble.

Les lymphocytes T reconnaissent les antigènes sur la base d'un récepteur protéique à deux chaînes. Les plus courants et les plus importants d'entre eux sont les récepteurs des cellules T alpha-bêta (Figure 1).

Figure 1 : Notez les régions constantes et variables de chaque chaîne, ancrées par la région transmembranaire.

Il y a deux chaînes dans le récepteur des cellules T, et chaque chaîne se compose de deux domaines. Le domaine de la région variable est le plus éloigné de la membrane des cellules T et est ainsi nommé parce que sa séquence d'acides aminés varie entre les récepteurs. En revanche, le domaine de la région constante a moins de variation. Les différences dans les séquences d'acides aminés des domaines variables sont la base moléculaire de la diversité des antigènes que le récepteur peut reconnaître. Ainsi, le site de liaison à l'antigène du récepteur est constitué des extrémités terminales des deux chaînes réceptrices, et les séquences d'acides aminés de ces deux zones se combinent pour déterminer sa spécificité antigénique. Chaque cellule T ne produit qu'un seul type de récepteur et est donc spécifique d'un seul antigène particulier.

Antigènes

Les antigènes sur les agents pathogènes sont généralement volumineux et complexes, et se composent de nombreux déterminants antigéniques. Un déterminant antigénique (épitope) est l'une des petites régions d'un antigène à laquelle un récepteur peut se lier, et les déterminants antigéniques sont limités par la taille du récepteur lui-même. Ils se composent généralement de six résidus d'acides aminés ou moins dans une protéine, ou d'un ou deux fragments de sucre dans un antigène glucidique. Les déterminants antigéniques sur un antigène glucidique sont généralement moins diversifiés que sur un antigène protéique. Les antigènes glucidiques se trouvent sur les parois cellulaires bactériennes et sur les globules rouges (les antigènes du groupe sanguin ABO). Les antigènes protéiques sont complexes en raison de la variété des formes tridimensionnelles que les protéines peuvent prendre et sont particulièrement importants pour les réponses immunitaires aux virus et aux vers parasites. C'est l'interaction de la forme de l'antigène et de la forme complémentaire des acides aminés du site de liaison à l'antigène qui explique la base chimique de la spécificité (Figure 2).

Figure 2 : Un antigène protéique typique a de multiples déterminants antigéniques, illustrés par la capacité des cellules T avec trois spécificités différentes à se lier à différentes parties du même antigène.

Traitement et présentation de l'antigène

Bien que la figure 2 montre des récepteurs de cellules T interagissant directement avec des déterminants antigéniques, le mécanisme que les cellules T utilisent pour reconnaître les antigènes est, en réalité, beaucoup plus complexe. Les cellules T ne reconnaissent pas les antigènes flottants ou liés aux cellules lorsqu'ils apparaissent à la surface de l'agent pathogène. Ils ne reconnaissent l'antigène qu'à la surface de cellules spécialisées appelées cellules présentatrices d'antigène. Les antigènes sont internalisés par ces cellules. Le traitement de l'antigène est un mécanisme qui clive par voie enzymatique l'antigène en morceaux plus petits. Les fragments d'antigène sont ensuite amenés à la surface de la cellule et associés à un type spécialisé de protéine présentatrice d'antigène connue sous le nom de molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Le CMH est le groupe de gènes qui codent pour ces molécules présentatrices d'antigène. L'association des fragments d'antigène avec une molécule du CMH à la surface d'une cellule est connue sous le nom de présentation d'antigène et entraîne la reconnaissance de l'antigène par une cellule T. Cette association d'antigène et de CMH se produit à l'intérieur de la cellule, et c'est le complexe des deux qui est amené à la surface. La fente de liaison au peptide est une petite indentation à l'extrémité de la molécule du CMH la plus éloignée de la membrane cellulaire, c'est ici que se trouve le fragment traité de l'antigène. Les molécules du CMH sont capables de présenter une variété d'antigènes, en fonction de la séquence d'acides aminés, dans leurs fentes de liaison aux peptides. C'est la combinaison de la molécule du CMH et du fragment du peptide ou glucide d'origine qui est en fait reconnu physiquement par le récepteur des cellules T (Figure 3).

Deux types distincts de molécules du CMH, le CMH de classe I et le CMH de classe II, jouent un rôle dans la présentation de l'antigène. Bien que produits à partir de gènes différents, ils ont tous deux des fonctions similaires. Ils amènent l'antigène traité à la surface de la cellule via une vésicule de transport et présentent l'antigène à la cellule T et à son récepteur. Cependant, les antigènes de différentes classes d'agents pathogènes utilisent différentes classes de CMH et empruntent différentes voies à travers la cellule pour atteindre la surface pour la présentation. Le mécanisme de base, cependant, est le même. Les antigènes sont traités par digestion, sont introduits dans le système endomembranaire de la cellule, puis sont exprimés à la surface de la cellule présentatrice d'antigène pour la reconnaissance de l'antigène par une cellule T. Les antigènes intracellulaires sont typiques des virus, qui se répliquent à l'intérieur de la cellule, et de certains autres parasites et bactéries intracellulaires. Ces antigènes sont traités dans le cytosol par un complexe enzymatique connu sous le nom de protéasome et sont ensuite amenés dans le réticulum endoplasmique par le transporteur associé au système de traitement antigénique (TAP), où ils interagissent avec les molécules du CMH de classe I et sont finalement transportés vers la cellule surface par une vésicule de transport.

Les antigènes extracellulaires, caractéristiques de nombreuses bactéries, parasites et champignons qui ne se répliquent pas à l'intérieur du cytoplasme cellulaire, sont introduits dans le système endomembranaire de la cellule par endocytose médiée par des récepteurs. La vésicule résultante fusionne avec les vésicules du complexe de Golgi, qui contiennent des molécules préformées du CMH de classe II. Après la fusion de ces deux vésicules et l'association de l'antigène et du CMH, la nouvelle vésicule se dirige vers la surface cellulaire.

Cellules présentatrices d'antigènes professionnelles

De nombreux types cellulaires expriment des molécules de classe I pour la présentation d'antigènes intracellulaires. Ces molécules du CMH peuvent alors stimuler une réponse immunitaire des cellules T cytotoxiques, détruisant éventuellement la cellule et l'agent pathogène à l'intérieur. Ceci est particulièrement important lorsqu'il s'agit de la classe la plus courante d'agents pathogènes intracellulaires, les virus. Les virus infectent presque tous les tissus du corps, donc tous ces tissus doivent nécessairement être capables d'exprimer le CMH de classe I ou aucune réponse des cellules T ne peut être produite.

D'autre part, les molécules du CMH de classe II ne sont exprimées que sur les cellules du système immunitaire, en particulier les cellules qui affectent d'autres bras de la réponse immunitaire. Ainsi, ces cellules sont appelées cellules présentatrices d'antigène "professionnelles" pour les distinguer de celles qui portent le CMH de classe I. Les trois types de présentateurs d'antigènes professionnels sont les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules B (tableau 1).

Les macrophages stimulent les cellules T pour libérer des cytokines qui améliorent la phagocytose. Les cellules dendritiques tuent également les agents pathogènes par phagocytose (voir Figure 2), mais leur fonction principale est d'amener les antigènes aux ganglions lymphatiques de drainage régionaux. Les ganglions lymphatiques sont les emplacements dans lesquels la plupart des réponses des lymphocytes T contre les agents pathogènes des tissus interstitiels sont montées. Les macrophages se trouvent dans la peau et dans la muqueuse des surfaces muqueuses, telles que le nasopharynx, l'estomac, les poumons et les intestins. Les lymphocytes B peuvent également présenter des antigènes aux lymphocytes T, qui sont nécessaires pour certains types de réponses anticorps, qui seront traités plus loin dans ce chapitre.

Tableau 1 : Classes de cellules présentatrices d'antigène

CMH Type de cellule Phagocytaire ? Fonction
Classe I De nombreux Non Stimule la réponse immunitaire des lymphocytes T cytotoxiques
Classe II Macrophage Oui Stimule la phagocytose et la présentation au site d'infection primaire
Classe II dendritique Oui, dans les tissus Apporte des antigènes aux ganglions lymphatiques régionaux
Classe II cellule B Oui, internalise l'Ig de surface et l'antigène Stimule la sécrétion d'anticorps par les cellules B

Développement et différenciation des cellules T

Le processus d'élimination des cellules T qui pourraient attaquer les cellules de son propre corps est appelé tolérance aux cellules T. Alors que les thymocytes se trouvent dans le cortex du thymus, ils sont appelés « doubles négatifs », ce qui signifie qu'ils ne portent pas les molécules CD4 ou CD8 que vous pouvez utiliser pour suivre leurs voies de différenciation (Figure 4). Dans le cortex du thymus, ils sont exposés aux cellules épithéliales corticales. Dans un processus connu sous le nom de sélection positive, les thymocytes doublement négatifs se lient aux molécules du CMH qu'ils observent sur l'épithélium thymique, et les molécules du CMH du « self » sont sélectionnées. Ce mécanisme tue de nombreux thymocytes au cours de la différenciation des cellules T. En fait, seulement deux pour cent des thymocytes qui pénètrent dans le thymus le quittent sous forme de cellules T matures et fonctionnelles.

Figure 4 : Les thymocytes pénètrent dans le thymus et passent par une série de stades de développement qui assurent à la fois la fonction et la tolérance avant qu'ils ne quittent et deviennent des composants fonctionnels de la réponse immunitaire adaptative.

Plus tard, les cellules deviennent doublement positives qui expriment à la fois les marqueurs CD4 et CD8 et se déplacent du cortex à la jonction entre le cortex et la moelle. C'est ici qu'a lieu la sélection négative. Dans la sélection négative, les auto-antigènes sont introduits dans le thymus à partir d'autres parties du corps par des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles. Les cellules T qui se lient à ces auto-antigènes sont sélectionnées négativement et sont tuées par apoptose. En résumé, les seules cellules T restantes sont celles qui peuvent se lier aux molécules du CMH du corps avec des antigènes étrangers présentés sur leurs fentes de liaison, empêchant une attaque sur ses propres tissus corporels, du moins dans des circonstances normales. Cependant, la tolérance peut être rompue par le développement d'une réponse auto-immune, qui sera discutée plus loin dans ce chapitre.

Les cellules qui quittent le thymus deviennent des positifs uniques, exprimant soit CD4 soit CD8, mais pas les deux (voir Figure 4). Les cellules CD4 + T se lieront au CMH de classe II et les cellules CD8 + se lieront au CMH de classe I. La discussion qui suit explique les fonctions de ces molécules et comment elles peuvent être utilisées pour différencier les différents types fonctionnels de cellules T.

Mécanismes des réponses immunitaires à médiation par les cellules T

Les cellules T matures sont activées en reconnaissant l'antigène étranger traité en association avec une molécule auto-MHC et commencent à se diviser rapidement par mitose. Cette prolifération de cellules T est appelée expansion clonale et est nécessaire pour rendre la réponse immunitaire suffisamment forte pour contrôler efficacement un agent pathogène. Comment le corps sélectionne-t-il uniquement les cellules T nécessaires contre un agent pathogène spécifique ? Encore une fois, la spécificité d'une cellule T est basée sur la séquence d'acides aminés et la forme tridimensionnelle du site de liaison à l'antigène formé par les régions variables des deux chaînes du récepteur des cellules T (Figure 5). La sélection clonale est le processus de liaison de l'antigène uniquement aux cellules T qui ont des récepteurs spécifiques à cet antigène. Chaque cellule T qui est activée a un récepteur spécifique « câblé » dans son ADN, et toute sa descendance aura des récepteurs d'ADN et de cellule T identiques, formant des clones de la cellule T d'origine.

Figure 5 : Les cellules souches se différencient en cellules T avec des récepteurs spécifiques, appelés clones. Les clones avec des récepteurs spécifiques pour les antigènes sur l'agent pathogène sont sélectionnés et développés.

Sélection clonale et expansion

La théorie de la sélection clonale a été proposée par Frank Burnet dans les années 1950. Cependant, le terme sélection clonale n'est pas une description complète de la théorie, car l'expansion clonale va de pair avec le processus de sélection. Le principe principal de la théorie est qu'un individu typique possède une multitude (10 11 ) de différents types de clones de cellules T en fonction de leurs récepteurs. Dans cette utilisation, un clone est un groupe de lymphocytes qui partagent le même récepteur antigénique. Chaque clone est nécessairement présent dans l'organisme en faible nombre. Sinon, l'organisme n'aurait pas de place pour des lymphocytes avec autant de spécificités.

Seuls les clones de lymphocytes dont les récepteurs sont activés par l'antigène sont stimulés pour proliférer. Gardez à l'esprit que la plupart des antigènes ont de multiples déterminants antigéniques, donc une réponse des lymphocytes T à un antigène typique implique une réponse polyclonale. Une réponse polyclonale est la stimulation de plusieurs clones de cellules T. Once activated, the selected clones increase in number and make many copies of each cell type, each clone with its unique receptor. By the time this process is complete, the body will have large numbers of specific lymphocytes available to fight the infection (see Figure 5).

The Cellular Basis of Immunological Memory

As already discussed, one of the major features of an adaptive immune response is the development of immunological memory.

During a primary adaptive immune response, both memory T cells and effector T cells are generated. Memory T cells are long-lived and can even persist for a lifetime. Memory cells are primed to act rapidly. Thus, any subsequent exposure to the pathogen will elicit a very rapid T cell response. This rapid, secondary adaptive response generates large numbers of effector T cells so fast that the pathogen is often overwhelmed before it can cause any symptoms of disease. This is what is meant by immunity to a disease. The same pattern of primary and secondary immune responses occurs in B cells and the antibody response, as will be discussed later in the chapter.

T Cell Types and their Functions

In the discussion of T cell development, you saw that mature T cells express either the CD4 marker or the CD8 marker, but not both. These markers are cell adhesion molecules that keep the T cell in close contact with the antigen-presenting cell by directly binding to the MHC molecule (to a different part of the molecule than does the antigen). Thus, T cells and antigen-presenting cells are held together in two ways: by CD4 or CD8 attaching to MHC and by the T cell receptor binding to antigen (Figure 6).

Figure 6: (a) CD4 is associated with helper and regulatory T cells. An extracellular pathogen is processed and presented in the binding cleft of a class II MHC molecule, and this interaction is strengthened by the CD4 molecule. (b) CD8 is associated with cytotoxic T cells. An intracellular pathogen is presented by a class I MHC molecule, and CD8 interacts with it.

Although the correlation is not 100 percent, CD4-bearing T cells are associated with helper functions and CD8-bearing T cells are associated with cytotoxicity. These functional distinctions based on CD4 and CD8 markers are useful in defining the function of each type.

Helper T Cells and their Cytokines

Helper T cells (Th) , bearing the CD4 molecule, function by secreting cytokines that act to enhance other immune responses. There are two classes of Th cells, and they act on different components of the immune response. These cells are not distinguished by their surface molecules but by the characteristic set of cytokines they secrete (Table 2).

Th1 cells are a type of helper T cell that secretes cytokines that regulate the immunological activity and development of a variety of cells, including macrophages and other types of T cells.

Th2 cells , on the other hand, are cytokine-secreting cells that act on B cells to drive their differentiation into plasma cells that make antibody. In fact, T cell help is required for antibody responses to most protein antigens, and these are called T cell-dependent antigens.

Cellules T cytotoxiques

Cytotoxic T cells (Tc) are T cells that kill target cells by inducing apoptosis using the same mechanism as NK cells. They either express Fas ligand, which binds to the fas molecule on the target cell, or act by using perforins and granzymes contained in their cytoplasmic granules. As was discussed earlier with NK cells, killing a virally infected cell before the virus can complete its replication cycle results in the production of no infectious particles. As more Tc cells are developed during an immune response, they overwhelm the ability of the virus to cause disease. In addition, each Tc cell can kill more than one target cell, making them especially effective. Tc cells are so important in the antiviral immune response that some speculate that this was the main reason the adaptive immune response evolved in the first place.

Regulatory T Cells

Regulatory T cells (Treg) , or suppressor T cells, are the most recently discovered of the types listed here, so less is understood about them. In addition to CD4, they bear the molecules CD25 and FOXP3. Exactly how they function is still under investigation, but it is known that they suppress other T cell immune responses. This is an important feature of the immune response, because if clonal expansion during immune responses were allowed to continue uncontrolled, these responses could lead to autoimmune diseases and other medical issues.

Not only do T cells directly destroy pathogens, but they regulate nearly all other types of the adaptive immune response as well, as evidenced by the functions of the T cell types, their surface markers, the cells they work on, and the types of pathogens they work against (see Table 2).

Table 2: Functions of T Cell Types and Their Cytokines

cellule T Main target Fonction Agent pathogène Surface marker CMH Cytokines or mediators
Tc Infected cells Cytotoxicité Intracellulaire CD8 Class I Perforins, granzymes, and fas ligand
Th1 Macrophage Helper inducer Extracellular CD4 Classe II Interferon-&gamma and TGF-&beta
Th2 cellule B Helper inducer >Extracellular CD4 Classe II IL-4, IL-6, IL-10, and others
Treg Th cell Suppressor Rien CD4, CD25 ? TGF-&beta and IL-10

Revue de chapitre

T cells recognize antigens with their antigen receptor, a complex of two protein chains on their surface. They do not recognize self-antigens, however, but only processed antigen presented on their surfaces in a binding groove of a major histocompatibility complex molecule. T cells develop in the thymus, where they learn to use self-MHC molecules to recognize only foreign antigens, thus making them tolerant to self-antigens. There are several functional types of T lymphocytes, the major ones being helper, regulatory, and cytotoxic T cells.


How does cancer evade the immune system? New mechanism revealed

Cancer’s ability to elude our body’s immune system has long puzzled researchers. The latest study pinpoints one of cancer’s protective cloaks and investigates a way to remove it.

Share on Pinterest Cancer and its interaction with the immune system is a complex story.

Cancer cells are cells that have gone awry they both multiply unchecked and function incorrectly. Normally, cells that are faulty, dead, or dying are cleared away by the immune system.

Macrophages — a type of white blood cell — are largely responsible for the consumption and destruction of foreign invaders and errant cells.

Although macrophages normally carry out their attacks with ruthless efficiency, some cancer cells manage to evade their roaming gaze. How do cancer cells fly under the immune system’s radar?

In 2009, Dr. Irving Weissman, director of Stanford’s Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, published research that goes some way toward answering this question. They identified a “don’t eat me” signal on cancer cells.

Dr. Weissman demonstrated that particularly aggressive cancer cells express higher levels of CD47 — a transmembrane protein — on their cell surface. CD47 binds to a protein called SIRPalpha on the surface of macrophages, reducing their ability to attack and kill the cancer cells.

Studies in animals have shown that treatment with an anti-CD47 antibody significantly increases macrophages ability to kill cancer cells. In some mouse models of cancer, the treatment even led to a cure. Clinical trials are underway to gauge whether this approach will be as successful in humans.

Recently, Dr. Weissman’s team published another paper, outlining research that uncovers another “don’t eat me” signal. This time, the molecule in focus is a cell surface protein called major histocompatibility complex class 1 (MHC class 1).

The researchers found that tumors with higher levels of MHC class 1 on their cell surfaces are more resilient to anti-CD47 treatment.

Adaptive immunity forms the basis of immunological memory — once our immune system has responded to a specific pathogen, if it meets the same intruder again, it can mount a swift and specific response. MHC class 1 are an important part of this wing of the immune system.

MHC class 1 are found on the surfaces of most cells. They take portions of internal cellular proteins and display them on the cell’s surface, providing a snapshot of the cell’s health. If the cell’s protein flags are abnormal, T cells destroy it. This interaction between MHC class 1 and T cells has been well described, but how macrophages are involved was not fully understood.

The current study found that a protein — LILRB1 — on the surface of macrophages binds to a part of MHC class 1 on the surface of cancer cells. Once it has bound, it prevents the macrophage from consuming and killing the cell. This response was seen both in a laboratory dish and in mice with human tumors.

By inhibiting the CD47-mediated pathway and the LILRB1 pathway, interfering with both “don’t eat me” signals, tumor growth was significantly slowed in mice. The results are published this week in Immunologie naturelle.

“ Simultaneously blocking both these pathways in mice resulted in the infiltration of the tumor with many types of immune cells and significantly promoted tumor clearance, resulting in smaller tumors overall.”

Amira Barkal, graduate student, joint lead author

Barkal continues, “We are excited about the possibility of a double- or perhaps even triple-pronged therapy in humans in which we combine multiple blockades to cancer growth.”

Immunotherapy for cancer is a rapidly developing field, but the story is a complex one. Different cancers have different immunological fingerprints for instance, some human cancer cells reduce the levels of MHC class 1 on their cell surface, helping them to evade T cells.

Individuals with these cancers might not respond particularly well to therapies designed to enhance T cell activity. However, these cancers might be more vulnerable to an anti-CD47 approach. This also works the other way around, cancers with plentiful MHC class 1 might be less affected by anti-CD47 treatment.

Uncovering how cancer cells avoid cell death and understanding how these pathways might be overturned is a difficult but critical endeavor. This study marks another step toward teaching our immune system how to slow cancer’s march.


What is the skin’s innate immune response?

The innate immune response is immediate and is not dependent on previous immunological memory.

Kératinocytes

Keratinocytes are the predominant cells in the epidermis. They act as the first line of innate immune defence against infection. They express Toll-like receptors (TLRs), which are pattern-recognition receptors (PRRs) that detect conserved molecules on pathogens and trigger an inflammatory response.

Keratinocytes communicate with the rest of the immune system through:

    (cathelicidins and β-defensins)
  • Signalling cytokines (eg, interleukin –1β [IL–1β])
  • Chemokines , which attract other immune cells to the epidermis
  • Direct activation of primed T lymphocytes and NK cells (through major histocompatibility complex I [MHC-I]).

Macrophages and neutrophils

Macrophages are phagocytic cells that can discriminate between the body's cells (self) and foreign molecules. After phagocytosis by macrophages, an invading pathogen is killed inside the cell. Activated macrophages recruit neutrophils to enter the circulation and travel to sites of infection or inflammation .

Neutrophils are the first cells to respond to infection. They directly attack microorganisms by phagocytosis and by degranulation of toxic substances.

Dendritic cells

Epidermal and dermal dendritic cells are involved in both the innate and adaptive immune responses. During the innate response:

  • Dendritic cells possess TLRs that can be activated by microbial components
  • Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) produce large amounts of interferon-γ (IFN-γ) in response to viral infection.

Natural killer cells

NK cells are cytotoxic lymphocytes that can eliminate virally infected cells and cancer cells without antigen presentation or priming.

NK cells are activated by interferons or other cytokines released from macrophages. NK cells express inhibitor receptors that recognise MHC–I and prevent undesirable attacks on self. They can kill target cells through the perforin-granzyme pathway, which induces apoptosis (programmed cell death).

Mastocytes

Mast cells are activated in response to allergic reactions and produce cytoplasmic granules filled with pre-formed inflammatory mediators , such as histamine . They release these granules when their high-affinity immunoglobulin E ( IgE ) receptor (FcεRI) on the mast cell surface reacts upon contact with stimuli such as allergens , venoms, IgE antibodies , and medications.

These mediators can result in pruritic weals due to increased vascular permeability ( urticaria ). In rare cases, mast cell activation can lead to anaphylaxis , characterised by bronchoconstriction, dizziness, and syncope .

Éosinophiles

Eosinophils enter the skin in pathological conditions such as parasitic infestations and atopic dermatitis . Eosinophils are attracted to immunoglobulins such as IgE that are bound to complement proteins on the surface of large organisms such as helminths .

The eosinophils release cytoplasmic cytotoxic granules to kill the parasite (an innate immune response) and promote Th2 helper T cell differentiation upon release (an adaptive immune response).


Vaccines can prevent diseases that aren’t targeted, researchers say

A measles vaccine protects against measles infection. By introducing a bit of weakened virus, the immune system learns how to deal with it, so when a real measles virus comes along, it can eliminate it. But does the immune system learn more from the vaccine? Recent research suggests, rather intriguingly, that it does.

Our group first noticed this phenomenon in Guinea-Bissau in west Africa more than 30 years ago. We followed a large sample of the population, with regular home visits.

The focus was on nutritional status, but as a service to the community, in December 1979, we provided a measles vaccine for all children.

The following year, we observed something amazing: the measles vaccine reduced overall mortality by more than 70 per cent – much more than could be explained by the prevention of measles infection, which only caused around 10-15 per cent of all deaths at that time.

During further research, it became clear that the effect of these vaccines on overall health couldn’t be explained by their disease-specific effects.

Conseillé

Vaccines also affect the risk of other infections. We coined these effects the “non-specific effects” of vaccine.

Two types of vaccines

There are two major types of vaccines, live and non-live. Live vaccines contain the disease organism in a weakened form. They create a mild natural infection in the body, usually so mild that there are no symptoms.

These vaccines give good protection against the disease they were designed for from the first dose. (Though these vaccines have the very rare potential to cause real disease, particularly in people with compromised immune systems.)

Non-live vaccines contain the killed disease organism or parts of it. They are not very good at stimulating the immune system and usually have to be given with a helper substance, known as an “adjuvant”, and in several shots to give disease protection.

The non-live vaccines can never create the real disease, so most doctors prefer them over live vaccines.

We have now investigated four live vaccines and six non-live vaccines, in Guinea-Bissau and other low-income countries, as well as in Denmark. A consistent pattern has emerged.

The live vaccines reduce death and disease much more than can be explained by the specific protection. But the non-live vaccines, in spite of protecting against the vaccine disease, are associated with negative effects on health, including death, particularly for girls. Here are two examples.

BCG vaccine is a live vaccine against tuberculosis. It is recommended at birth in poor countries. But newborns with low birth weight are normally vaccinated later. We tested the effect of BCG vaccine on overall health in this group.

We randomly allocated Guinean children who weighed less than 2.5kg to receive BCG at birth or the usual delayed BCG.

In the first month of life, deaths from any cause were reduced by more than a third in children who received the vaccine versus those who didn’t. Children don’t die from tuberculosis in the first month of life.

But BCG reduced their risk of dying from sepsis and pneumonia – a purely non-specific effect of BCG, which had nothing to do with protection against tuberculosis.

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In sub-Saharan Africa, BCG is often given with delay. Currently, only around 50 per cent of all children, irrespective of weight, receive BCG at birth.

If our results are correct, it would be possible to prevent 200,000 babies dying each year simply by making sure that all children received the BCG vaccine at birth.

Diphtheria, tetanus and pertussis (DTP) vaccine is a non-live vaccine against three serious and potentially deadly diseases. So it has been assumed that introducing it would reduce overall mortality.

But when we tested what had happened when the DTP vaccine was introduced in Guinea-Bissau, we were very surprised. In spite of protecting against the diseases, DTP-vaccinated children had fivefold higher mortality than children who didn’t receive the vaccine.

We have repeated this finding many times. Protection against diphtheria, tetanus and pertussis seems to come at a very high price: increased risk of dying from other infections, such as respiratory infections, particularly for females.

Translated into absolute numbers, the results indicate that the use of DTP vaccine in sub-Saharan Africa may cost tens of thousands of female lives every year.

These are just two examples among many studies done by our team. Besides BCG, we have found beneficial non-specific effects of the live measles, smallpox and oral polio vaccines.

And besides DTP, we have found negative effects in females of the non-live pentavalent vaccine (which combines immunisation against five diseases), as well as the inactivated polio, hepatitis B and H1N1 influenza vaccines, and we also predicted a negative effect of the new malaria vaccine in females.

Not many places have the kind of data needed to conduct these studies, but other research groups are now starting to replicate our findings in other poor regions of Africa and Asia.

The same patterns have also been seen in wealthy countries. For instance, a recent US study found that the risk of getting hospitalised for other infections was halved among children who had a live versus a non-live vaccine.

The World Health Organisation recently reviewed the evidence for non-specific effects of the live BCG and measles vaccine and the non-live DTP vaccine and concluded that BCG and measles-containing vaccines could reduce overall mortality by more than expected, while higher all cause mortality may be associated with receipt of DTP.

Effect of vaccines on the immune system

The immune system has traditionally been divided into the innate and the adaptive immune system, with the innate seen as the first line of defence, with no memory of previous pathogens.

The adaptive has been seen as the place where the memory of disease organisms develops, which can be measured in the antibodies the disease creates. The protective effect of vaccines has largely been ascribed to the ability to induce antibodies.

However, recent research has taught us that the immune system is more complex. The innate immune system also learns when exposed to a disease organism.

In a recent experiment, we showed that volunteers who received a BCG vaccine four weeks before a yellow fever vaccine had much less yellow fever virus in the blood, and this was because BCG vaccine trained their innate immune cells to become more vigilant.

So we now have evidence that a vaccine can change the immune response to subsequent unrelated infections in humans. This goes a long way to explaining how vaccines can influence other diseases and overall health.

Hard to find what you’re not looking for

Vaccines have been used for centuries. So if they have such profound effects on the risk of other diseases, why didn’t we discover this a long time ago? The short answer is that you can’t discover what you’re not looking for.

Conseillé

Everybody has been convinced that vaccines affected only the target infection, so their effect on other infections and overall health was not studied. So while there are many studies that show that vaccines have protective effects, there is no data that shows that vaccines seul have protective effects.

It is time to change our perception of vaccines: they are not merely a protective tool against a specific disease they affect the immune system broadly. In the case of live vaccines, the immune system is strengthened. In contrast, non-live vaccines seem to have a negative effect on the immune system in females.

The latter finding is an obvious cause for concern, particularly since it would be undesirable to stop using, say, the DTP vaccine, as it protects against three severe diseases.

Fortunately, there is something to do. It appears that if a live vaccine is given after a non-live vaccine, the negative effect of the non-live vaccine may be mitigated. So there is an urgent need for studies testing different sequences of live and non-live vaccines.

Studies into the overall health effects of vaccines are providing new insights about the immune system and how it may be trained by vaccines.

Live vaccines seem to be potent immune trainers, and with this new knowledge we may be able to reduce global child mortality by more than a million deaths a year. With smarter use of vaccines, we may also be able to reduce disease and improve child health in wealthy countries.

Christine Stabell Benn is a professor of global health at the University of Southern Denmark. This article originally appeared on The Conversation


Harmful Bacteria Masquerade as Red Blood Cells to Evade the Immune System

Even single cells must sometimes be masters of disguise.

Various types of harmful bacteria, for example, masquerade as human cells to evade the immune system, blanketing their surfaces with molecules that resemble our own. The clever trick effectively gives the pathogens “cloaks of invisibility,” says David Gonzalez, a biochemist and microbiologist at the University of California, San Diego.

Now, Gonzalez and his team have discovered a new form of this microbial mimicry that’s especially macabre. To avoid being snuffed out by the immune system, the bacteria that cause strep throat tear apart red blood cells and then dress themselves in the debris, as reported today in the journal Cell Reports.

When this strategy works, the bacteria, called Group A Streptococcus (group A strep), remain concealed while they wreak havoc on the body, the study’s mouse experiments show. But when a protein in the bacteria responsible for the sanguine disguise is snipped out of the strep genome, the microbes are left exposed, allowing the immune system to attack the pathogens and prevent a potentially deadly infection.

Understanding the biology behind group A strep’s bloody disappearing act might aid the search for new drugs that “uncloak the bacteria so they can be effectively cleared or killed,” says Martina Sanderson-Smith, a molecular microbiologist at the University of Wollongong in Australia who wasn’t involved in the study. “This is an example of discovery science at its best.”

Among pathogens, group A strep is something of a Swiss Army knife. These versatile microbes can colonize the skin, throat, genitals and more, and they infect hundreds of millions of people each year. Many infections don’t progress further than an annoying rash or sore throat, but under more dire circumstances, the bacteria can threaten lives with conditions like rheumatic fever, toxic shock syndrome or flesh-eating disease.

A microbiologist at the Max-Planck-Institute for Infection Biology prepares a bacterial colony of the strain Streptocoque pyogène, the primary species in group A strep, on a blood agar plate. (Wolfgang Kumm / Picture Alliance via Getty Images)

Though antibiotics against group A strep exist, resistance to some drugs is growing among strains worldwide, and no vaccines are commercially available. Finding new treatments to combat these pathogens, Gonzalez says, could prevent some of the 500,000-plus deaths they cause annually.

Much of how group A strep manages to outsmart the body’s defenses remains mysterious. To better understand the bacteria’s elusive ways, Gonzalez and his lab have spent the past few years studying the suite of molecules produced by the pathogen during infection. Some of these molecules stick to red blood cells, including a handful of proteins that can rip the cells to shreds.

But when the researchers used nanoparticles coated with pieces of blood cells as bait, they snared a new protein called S protein. Instead of tearing blood cells apart, this molecule allowed the bacteria to cling to the pieces left behind.

At first, the seemingly innocuous stickiness of S protein baffled Gonzalez and his team. But they soon realized it might allow the bacteria to pass as the very cells they’d destroyed—the microscopic equivalent of wolves in sheep’s clothing.

The deception is an unusual tactic, but an effective one, says co-first author Anaamika Campeau, a biochemist in Gonzalez’s lab. To hide any features that might incriminate group A strep as foreign invaders, the microbes plaster themselves with pieces of cells the immune system sees all the time and knows not to attack, she explains. “Once we kind of came to that idea, it all sort of fell into place.”

The interaction between group A strep and red blood cells was so strong that the bacteria turned bright crimson when plopped into solutions of human blood. Immune cells, flummoxed by the bloody disguise, largely failed to capture and kill the would-be invaders.

When the researchers generated a mutant strain of the bacteria that couldn’t make S protein, however, it struggled to disguise itself, turning only faintly pink in the presence of blood. The modified pathogens didn’t fool the immune cells, which quickly gobbled up their targets.

Normal group A strep (right) turn bright red when they’re mixed with red blood cells, disguising themselves as the blood cells. Group A strep missing S protein (middle) are only faintly pink. A strain with S protein added back (right) look normal. (Wierzbicki et al. / Cell Reports 2019)

To test the potency of S protein’s evasive effects, the researchers then injected each of the two bacterial strains into mice. While nearly all the animals infected with typical group A strep rapidly lost weight and died, every mouse that got the mutant microbes survived and remained at a healthy size.

The difference was so striking that, at first, Gonzalez and his team were certain they’d made a mistake. But even with more than the lethal dose of mutant bacteria, he says, “the mice were still just as happy as can be.”

Microbes mimicking host cells isn’t a new biological trick, says Tiara Pérez Morales, a molecular microbiologist at Benedictine University who wasn’t involved in the study. But the new study puts a plot twist on an old story. “They’re putting on a costume and pretending they’re red blood cells,” she says. “I don’t think I can think of anything else like it.”

The loss of S protein so severely hamstrings the bacteria that the molecule could be an appealing target for new drugs in the future, Sanderson-Smith says. Blocking the protein’s activity during infection would essentially leave the bacteria in the buff, helping immune cells identify and destroy the pathogens.

A graphical abstract of pathogen Group A Streptococcus camouflaged as red blood cells. (Dorota Wierzbicki)

Gonzalez hopes that S-protein-based treatments will go beyond simply unmasking group A strep. After receiving a hefty dose of the mutant bacteria, mice began to churn out immune proteins—an indication, he says, that the altered strain had alerted the body to its presence without causing it serious harm. The microbes, it seemed, had become a living vaccine.

The team then conducted a final experiment, dosing mice with either the mutant bacteria or a saline solution before reinfecting them with normal group A strep three weeks later. While 90 percent of the animals given saline died within ten days, seven out of the eight mice that had first been exposed to the mutant strain pulled through.

“That was exciting to see,” says Pérez Morales, adding that the findings could prove especially significant if they can be repeated in other members of the Streptococcus genus, which includes several other pathogens that appear to also make S protein.

But Pérez Morales and Sanderson-Smith caution that a lot more needs to happen before human vaccination can be considered. Microbes and the immune cells they parry with are extremely complex and ever-evolving, and what works in mice doesn’t always translate into people. Other vaccine candidates have shown promise over the years, but they’ve encountered several hurdles that have kept them out of the clinic.

Still, as the issue of antibiotic resistance continues to balloon worldwide, this study highlights the importance of taking creative new approaches to treatment. “We need alternatives,” Pérez Morales says. “We can’t just keep hitting this problem with antibiotics.”


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