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Exemples de parasites intracellulaires d'importance médicale ou économique ?

Exemples de parasites intracellulaires d'importance médicale ou économique ?


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Quels sont les exemples de parasites intracellulaires d'importance médicale ou économique ? j'ai lu ça Xanthomonas oryzae est un parasite intracellulaire du riz qui produit des protéines capables de provoquer des changements dans la régulation génique des cellules de riz afin de se nourrir des sucres produits par les cellules de riz.

J'aimerais connaître d'autres exemples de parasites intracellulaires d'importance médicale ou économique qui seraient potentiellement (même s'ils ne sont pas testés) capables d'interagir avec le génome de l'hôte de manière similaire.


Comme Armatus l'a souligné ci-dessus, tous les virus sont obligatoirement intracellulaires et leur importance médicale et économique ne peut être surestimée.

De nombreuses espèces bactériennes vivent de manière intracellulaire. La spécificité des arthropodes Wolbachia a une grande variété de conséquences pour son hôte, y compris une altération de la reproduction et des sex-ratios, l'induction d'un isolement reproductif pouvant conduire à la spéciation et conférant une protection contre certaines infections virales.

Les eucaryotes peuvent également être des parasites intracellulaires : le paludisme en est un exemple bien connu. Toxoplasma gondii est un autre parasite intracellulaire qui utilise les chats comme hôte principal, mais peut utiliser d'autres animaux à sang chaud (tels que les humains, les rats et les oiseaux) comme hôtes intermédiaires. T. gondii Il a été démontré que l'infection induisait des changements de comportement chez les rats, provoquant une attirance pour les chats (augmentant ainsi le risque que le parasite infecte le chat et se reproduise sexuellement). Il existe également des preuves que T. gondii l'infection chez l'homme provoque des changements comportementaux et psychologiques tels que des temps de réaction réduits et des liens avec la dépression et le suicide.


Caractères et exemples de sporozoaires | Protozoaires

(iii) Les organites locomoteurs (cils, flagelles, pseudopodes, etc.) sont absents.

(iv) La nutrition est parasitaire (absorbante et absorbante). La phagotrophie est rare.

(v) Le corps est recouvert d'une pellicule ou d'une cuticule élastique.

(vi) Les vacuoles contractiles sont absentes.

(vii) La reproduction asexuée se produit par fission multiple.

(viii) La reproduction sexuée se fait par syngamie.

(ix) Le cycle de vie se compose de deux phases asexuées et sexuelles distinctes. Ils peuvent être transmis dans un (monogénétique) ou deux hôtes différents (digénétique).

Exemples de Sporozoaires :

Plasmodium, Monocystis, Eimeria.

Monocystis vit comme endoparasite dans les cellules épithéliales coelomiques et les vésicules séminales du ver de terre. La fertilité du ver de terre n'est pas fortement altérée, car la plupart des vésicules séminales ne sont pas impliquées.

Eimeria mitis est présent comme parasite intracellulaire dans la partie antérieure de l'iléon des oiseaux adultes. Eimeria tenella affecte le caecum des poulets et provoque une maladie connue sous le nom de coccidiose caecale. Elle est due à une destruction importante de l'épithélium caecal qui entraîne une hémorragie sévère.


5 raisons pour lesquelles les parasites sont bénéfiques pour la Terre

Les parasites ont mauvaise réputation. Par définition, les parasites forment une relation caractérisée par l'exploitation et la dépendance. Ils profitent de l'hospitalité de leurs hôtes souvent involontaires, les laissant souvent malades et mal nourris - mais généralement pas morts. Certains des exemples les plus effrayants de parasites transforment leurs hôtes en zombies et, comme dans un film d'horreur, ils les gardent en vie tout en les consommant de l'intérieur.

Les parasites ne sont pas tous mauvais, cependant. En fait, certains d'entre eux peuvent en fait être très bénéfiques pour les humains et d'autres créatures vivantes. Il y a cinq mille ans, les médecins égyptiens pensaient que les sangsues pouvaient guérir un large éventail de maux, des maux de tête aux flatulences. Cela peut sembler fou maintenant, mais nous utilisons toujours des sangsues pour aider à rattacher les doigts sectionnés et pour traiter les troubles de la circulation (et Demi Moore affirme que la thérapie par les sangsues lui donne une apparence jeune) [source : Nature].

Depuis l'époque de l'Égypte ancienne, nous en avons appris beaucoup plus sur les parasites et la façon dont ils interagissent avec les humains et les autres créatures. Même si nous détestons l'admettre, les parasites sont tout aussi importants pour l'ordre naturel des choses que n'importe quelle autre créature vivante, et certains scientifiques ont avancé que l'élimination des parasites de la vie moderne peut avoir de graves conséquences sur la santé humaine. Les humains cherchent depuis longtemps à renverser la vapeur sur les parasites et à les aider à nous guérir, et à mesure que nous apprenons à mieux comprendre les parasites, nous sommes en mesure de les utiliser dans l'agriculture et d'autres applications.

Dans cet article, nous examinerons certaines des différentes manières dont les parasites peuvent être bénéfiques pour les humains, les animaux et même les plantes. Et nous explorerons également quelques exemples de symbiose - lorsque les deux espèces forment une relation mutuellement bénéfique.

5: Les agriculteurs utilisent des insectes bénéfiques

Peut-être que le domaine n°1 dans lequel les humains ont des parasites pour faire notre sale boulot est à la ferme. Comme toute personne possédant un potager peut en témoigner, les insectes nuisibles peuvent faire des ravages sur tout, des arbres fruitiers aux courges, et ils causent des milliards de dollars de pertes de récoltes chaque année. Pour faire face aux problèmes d'insectes, de nombreux agriculteurs conventionnels optent pour l'option nucléaire, en pulvérisant leurs champs avec des insecticides toxiques. Le problème : les produits chimiques qui sont toxiques pour de minuscules créatures comme les insectes sont généralement mauvais pour les humains aussi. Mais l'une des rares armes non toxiques dont disposent les agriculteurs pour lutter contre les insectes nuisibles aux cultures sont les parasites.

Le contrôle biologique naturel n'est pas exactement une nouvelle technologie - il existe bien sûr depuis des millions d'années - mais l'utilisation d'insectes bénéfiques pour réduire les populations de ravageurs est une pratique relativement nouvelle. Certains "bénéfiques" ne sont que des prédateurs, et ils s'attaquent simplement aux insectes qui nuisent aux cultures. D'autres sont des parasites, qui ont une relation différente et souvent plus effrayante avec leur hôte.

Les pucerons, de petits insectes ressemblant à des poux qui résident sous les feuilles des plantes, sont parmi les parasites les plus nuisibles auxquels sont confrontés les producteurs de fruits et légumes. Ils peuvent être attaqués à l'aide d'insecticides, mais les parasites naturels peuvent souvent être encore plus efficaces, car ils ont la capacité de rechercher les pucerons qui pourraient d'une manière ou d'une autre éviter la pulvérisation. Un tel exemple est le Aphidius ervi parasite, qui se faufile sur les pucerons à leur insu, y pond un œuf, puis une fois l'œuf éclos, les larves consomment le puceron de l'intérieur [source : Arbico Organics]. C'est un type de guerre biologique que nous pouvons soutenir !

Les parasites sont souvent utilisés en dernier recours, comme en Thaïlande en 2010, lorsqu'une infestation massive de cochenilles invasives menaçait la culture de manioc de ce pays [source : Than]. Lorsqu'aucune autre méthode de lutte antiparasitaire n'a fonctionné, les agriculteurs ont conçu une opération de piqûre, apportant des parasites Anagyrus lopezi les guêpes qui, comme les pucerons parasites, pondent leurs œufs directement dans le corps des cochenilles. (Vous avez déjà remarqué un thème ?) Les autorités thaïlandaises ont réagi rapidement et les parasites ont très bien réussi à contrôler l'épidémie de cochenille [source : Bellotti].

4: Les parasites pourraient guérir les maladies auto-immunes

La plupart des personnes saines d'esprit ne s'infecteraient jamais intentionnellement avec un parasite - en particulier un ver d'estomac désagréable. Mais et si nous vous disions que certains types de parasites pourraient réellement vous aider ? Ces dernières années, les scientifiques ont découvert que certains parasites ont la capacité d'interférer avec les maladies auto-immunes. Bien sûr, cela ne signifie pas que n'importe qui devrait sortir et s'infecter intentionnellement avec des vers d'estomac. Mais dans certains cas sélectionnés où les avantages l'emportent sur les coûts, l'obtention d'un parasite est une source légitime de médicament.

L'un des pionniers de ce type de recherche sur la thérapie parasitaire radicale est le gastro-entérologue de l'Université Tufts, Joel Weinstock, qui a eu une sorte de révélation en explorant la question de savoir pourquoi les maladies, de l'asthme à la sclérose en plaques, sont en augmentation dans les pays développés mais pas dans les pays sous-développés. parties du monde. Weinstock a découvert une réponse possible : les vers [source : Baker].

La théorie de Weinstock - qui est toujours en cours de test et n'a pas encore été prouvée - est qu'il existe une corrélation directe entre un manque de vers intestinaux et une augmentation des maladies auto-immunes. Dans les pays développés comme les États-Unis, nous avons fait un excellent travail - certains diraient un trop bon travail - en évitant les vers parasites, mais nous en payons peut-être le prix sous la forme d'autres maladies encore plus nocives.

Weinstock a commencé à penser à la thérapie helminthique au début des années 1990, lorsqu'il a remarqué à quel point les maladies inflammatoires de l'intestin étaient devenues répandues en Amérique du Nord. Dans le même temps, il s'est rendu compte que les vers parasites, ou helminthes, ont un effet unique sur leurs hôtes humains. Au lieu d'induire une inflammation (réponse normale du corps à une invasion), ils calment en fait le système immunitaire. Selon la théorie, parce que les gens ont vécu avec des helminthes pendant une grande partie de l'histoire, le système immunitaire humain a évolué pour les combattre, et lorsque les vers sont complètement éliminés, le système immunitaire du corps se retourne contre lui-même. La thérapie helminthique, ou la thérapie par les vers, peut émerger comme un domaine légitime de la médecine, mais elle est encore très récente et peu d'études ont été réalisées à ce jour [source : Velasquez-Manoff].


Stratégies d'agents pathogènes intracellulaires pour obtenir du fer à partir de l'environnement

La plupart des micro-organismes sont détruits par les tissus de l'hôte par des processus qui impliquent généralement une phagocytose et une perturbation lysosomale. Cependant, certains organismes, appelés pathogènes intracellulaires, sont capables d'éviter la destruction en se développant à l'intérieur des macrophages ou d'autres cellules. Lors d'une infection par des micro-organismes pathogènes intracellulaires, l'élément fer est requis à la fois par la cellule hôte et par l'agent pathogène qui habite la cellule hôte. Cette mini-revue se concentre sur la façon dont les agents pathogènes intracellulaires utilisent plusieurs stratégies pour obtenir du fer nutritionnel à partir de l'environnement intracellulaire afin d'utiliser cet élément pour la réplication. De plus, les implications de ces mécanismes pour l'acquisition du fer dans la relation pathogène-hôte sont discutées.

1. Introduction

Les agents pathogènes intracellulaires sont des organismes capables de croître et de se reproduire à l'intérieur des cellules hôtes. Ces agents pathogènes peuvent être divisés en parasites intracellulaires facultatifs et parasites intracellulaires obligatoires [1]. Les micro-organismes intracellulaires sont très importants car ils provoquent de nombreuses maladies humaines, entraînant une morbidité et une mortalité importantes. Quelques exemples de maladies infectieuses d'importance mondiale causées par des micro-organismes intracellulaires comprennent la tuberculose, la lèpre, la typhoïde, la listériose, la maladie du légionnaire, le paludisme, la leishmaniose, la maladie de Chagas et la toxoplasmose. L'évolution de l'infection est souvent de longue durée et aboutit finalement à une maladie chronique [2–4]. Parasites intracellulaires facultatifs, par exemple, bactéries telles que Francisella tularensis, Listeria monocytogenes, Salmonella typhi, Mycobactérie spp., et Neisseria meningitidis, sont capables de vivre et de se reproduire à l'intérieur ou à l'extérieur des cellules hôtes. Les parasites intracellulaires obligatoires ne peuvent pas se reproduire en dehors de leur cellule hôte, ce qui signifie que la reproduction du parasite dépend entièrement des ressources intracellulaires. Les parasites intracellulaires obligatoires qui infectent les humains comprennent tous les virus certaines bactéries telles que Chlamydia et Rickettsia certains protozoaires tels que Trypanosome spp., Plasmodium, et Toxoplasme et des champignons tels que Pneumocystis jirovecii [3]. Les bactéries intracellulaires facultatives envahissent les cellules hôtes lorsqu'elles peuvent obtenir un avantage sélectif chez l'hôte. Les bactéries qui peuvent pénétrer et survivre dans les cellules eucaryotes sont protégées des anticorps humoraux et ne peuvent être éliminées que par une réponse immunitaire cellulaire [5]. De plus, une fois à l'intérieur des cellules hôtes, les bactéries doivent utiliser des mécanismes spécialisés pour se protéger de l'environnement hostile des enzymes lysosomales rencontrées dans les cellules. Quelques exemples incluent la bactérie Legionella pneumophila, qui préfère l'environnement intracellulaire des macrophages pour la croissance donc il induit sa propre absorption et bloque la fusion lysosomale par un mécanisme non défini [6] Rickettsia, qui détruit les membranes phagosomiques (avec lesquelles les lysosomes fusionnent) et Salmonelle et Mycobactérie spp., qui résistent à la destruction intracellulaire par les cellules phagocytaires et autres [2]. D'autres bactéries intracellulaires facultatives comprennent les bactéries entéroinvasives Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Neisseria spp., et Shigella spp. [2, 7].

Les bactéries intracellulaires obligatoires ne peuvent pas vivre en dehors de la cellule hôte. Les cellules de Chlamydia sont incapables d'effectuer le métabolisme énergétique et manquent de nombreuses voies de biosynthèse et sont donc entièrement dépendantes de la cellule hôte pour leur fournir de l'ATP (adénosine triphosphate) et d'autres molécules intermédiaires [8]. Les bactéries intracellulaires obligatoires ne peuvent pas être cultivées dans des milieux artificiels (plaques de gélose/bouillons) en laboratoire, mais nécessitent des cellules hôtes eucaryotes viables (par exemple, culture cellulaire, œufs embryonnés et animaux sensibles). Les bactéries intracellulaires obligatoires supplémentaires comprennent Coxiella burnetii, Rickettsia spp., et autres [8, 9].

L'accès microbien aux nutriments de l'hôte est un aspect fondamental des maladies infectieuses. Les agents pathogènes sont confrontés à des microenvironnements hôtes nutritionnels dynamiques complexes qui changent avec l'augmentation de l'inflammation et de l'hypoxie locale. Parce que l'hôte peut activement limiter l'accès microbien à son approvisionnement en nutriments, les agents pathogènes ont développé diverses adaptations métaboliques pour exploiter avec succès les nutriments disponibles de l'hôte pour faciliter leur propre prolifération [10]. Le fer (Fe) est un régulateur global clé du métabolisme cellulaire, ce qui fait de l'acquisition de Fe un point central de la biologie des systèmes pathogènes. Dans l'environnement hôte, le succès ou l'échec des processus d'absorption de Fe a un impact sur l'issue de la pathogenèse [11]. Après phagocytose par les macrophages, les bactéries intracellulaires sont localisées dans une vacuole liée à la membrane (phagosome), mais le trafic de cette vacuole et les stratégies de survie bactérienne subséquentes varient considérablement. Si les bactéries ingérées n'ont pas de mécanismes de survie intracellulaire, les phagosomes contenant des bactéries fusionnent avec le compartiment lysosomal et les bactéries sont digérées en 15 à 30 minutes. Pour cette raison, la majorité des bactéries intracellulaires et autres parasites doivent maintenir les cellules hôtes en vie le plus longtemps possible pendant leur reproduction et leur croissance [7, 9]. Pour se développer, les agents pathogènes intracellulaires ont besoin de nutriments tels que le fer, qui peuvent être rares dans la cellule, car il est généralement retenu ou stocké par les protéines.

Les agents pathogènes qui infectent les macrophages ont besoin de Fe pour leur croissance, mais, pendant l'infection, Fe est requis à la fois par la cellule hôte et par l'agent pathogène qui habite la cellule hôte [12]. Les macrophages nécessitent Fe comme cofacteur pour l'exécution d'importants mécanismes effecteurs antimicrobiens, y compris la poussée oxydative dépendante de la NADPH- (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate-oxydase-) et la production de radicaux azotés catalysée par l'oxyde nitrique synthase inductible [13]. D'autre part, les bactéries intracellulaires telles que Legionella pneumophila, Coxiella burnetii, Salmonelle typhimurium, et Mycobacterium tuberculosis ont un besoin obligatoire de Fe pour soutenir leur croissance et leur survie à l'intérieur des cellules hôtes [14]. En fait, il a été documenté que la privation de Fe in vivo et in vitro réduit considérablement la pathogénicité de M. tuberculose, C. burnetii, L. pneumophila, et S. typhimurium [13–15].

2. Le fer dans l'hôte humain

Le fer (Fe) est essentiel à la croissance de tous les organismes. Le corps humain contient 3 à 5 g de Fe répartis dans tout le corps dans l'hémoglobine, les tissus, les muscles, la moelle osseuse, les protéines sanguines, les enzymes, la ferritine, l'hémosidérine et le transport dans le plasma. Le fer (environ 75 %) est contenu dans la protéine hémoglobine (Hb) et dans d'autres protéines liées au fer qui sont importantes pour les processus cellulaires, et tout ce qui reste dans le plasma (environ 25 %) est lié aux protéines plasmatiques telles que la transferrine (Tf) [16].

Le Fe diététique a deux formes principales : hémique et non hémique. Les plantes et les aliments enrichis en fer ne contiennent que du Fe non hémique, tandis que la viande, les fruits de mer et la volaille contiennent à la fois du fer hémique et du fer non hémique. Le fer hémique, qui se forme lorsque Fe se combine avec la protoporphyrine IX, contribue à environ 10 à 15 % des apports totaux en Fe dans les populations occidentales [17]. L'absorption intestinale est le principal mécanisme régulant les concentrations de Fe dans le corps. Une fois ingéré, l'absorption de Fe se produit principalement dans le duodénum et la partie supérieure du jéjunum. Le mécanisme de transport du fer de l'intestin vers la circulation sanguine reste inconnu. La première étape de la voie d'absorption du fer chez l'hôte humain implique la réduction du Fe 3+ ferrique en Fe 2+ dans la lumière intestinale par les réductases ou le cytochrome b et le transport de Fe 2+ à travers l'épithélium duodénal par le transporteur apical DMT1 (divalent transporteur de métal). Dans les cellules non intestinales, la plus grande partie de l'absorption de Fe se produit soit par la voie classique recouverte de clathrine utilisant les récepteurs de la transferrine, soit par la voie indépendante des récepteurs de la transferrine mal définie. Tf est la principale protéine de stockage de Fe qui stocke et libère Fe à l'intérieur des cellules qui expriment le récepteur de la transferrine (TfR). La livraison de Fe à partir de Tf est médiée par un pH acide de 5,5 des vésicules endocytiques portant des complexes holo-Tf et TfR. Fe est ensuite transporté à travers la membrane endosomale et utilisé. L'excès de Fe intracellulaire est séquestré dans la protéine Ft [18, 19].

Chez un individu sain, Fe est en grande partie intracellulaire, séquestré dans Ft ou en tant que cofacteur de l'hème complexé à Hb dans les érythrocytes. Tout Fe libre extracellulaire est rapidement lié par la Tf circulante. L'Hb ou l'hème libéré à la suite de la lyse naturelle des érythrocytes est capturé par l'haptoglobine et l'hémopexine, respectivement. Pris ensemble, ces facteurs garantissent que les tissus des vertébrés sont pratiquement dépourvus de fer libre [21]. Le maintien du contenu cellulaire en Fe nécessite des mécanismes précis pour réguler son absorption, son stockage et son exportation. Les éléments de réponse au fer ou éléments sensibles au fer (IRP1 et IRP2) sont les principaux régulateurs de l'homéostasie cellulaire du Fe chez les vertébrés.Les IRP sont des protéines cytosoliques qui se lient aux éléments sensibles au Fe (IRE) dans les régions non traduites 5' ou 3' des ARNm codant pour les protéines impliquées dans l'absorption du Fe (TfR1, DMT1), la séquestration (sous-unité H-ferritine (FTH1) et L-ferritine sous-unité (FTL)) et l'exportation (ferroportine). Lorsque les cellules sont déficientes en Fe, les IRP se lient aux IRE 5' dans les ARNm de ferritine et de ferroportine avec une forte affinité pour réprimer la traduction et aux IRE 3' dans l'ARNm TfR1 pour bloquer sa dégradation (Tf est impliqué dans le transport ou Fe). Lorsque Fe est en excès, les IRP ne se lient pas aux IRE, augmentant la synthèse de Ft et de ferroportine (protéines impliquées dans le stockage de Fe), tout en favorisant la dégradation de l'ARNm de TfR1. La régulation coordonnée de l'absorption, du stockage et de l'exportation de Fe par les IRP garantit que les cellules acquièrent suffisamment de Fe pour leurs besoins sans atteindre des niveaux toxiques [22].

La capacité des agents pathogènes à obtenir du Fe à partir de Tf, Lf, Ft, Hb et d'autres protéines contenant du fer de leur hôte est essentielle pour savoir s'ils vivent ou meurent [14]. En effet, ces protéines sont les principales sources de Fe pour les agents pathogènes intracellulaires dans le macrophage. L'homéostasie du fer dans le macrophage est déterminée par les processus d'absorption via Lf, Tf, DMT-1 et la phagocytose des érythrocytes sénescents ainsi que par l'exportation via la ferroportine (Fpn), comme nous l'avons vu précédemment. À l'intérieur des macrophages infectés, l'accès d'un agent pathogène à Fe peut être limité par la protéine macrophage 1 associée à la résistance naturelle (SLC11A1, anciennement Nramp1). SLC11A1 est un transporteur de métal divalent, recruté dans la membrane endosomale et phagosomique tardive des macrophages et autres phagocytes professionnels. Bien que SLC11A1 contribue à l'efficacité des macrophages dans le recyclage du Fe dérivé des érythrocytes, la fonction principale de SLC11A1 semble être la protection contre les microbes [20]. Son gène est présent dans les souches consanguines de souris sous deux formes alléliques qui déterminent la résistance ou la sensibilité à plusieurs pathogènes intracellulaires tels que Mycobactérie spp., Salmonelle spp., et Leishmanie spp. [23]. Certains groupes de chercheurs ont suggéré que Fe est transporté via cette protéine dans le phagosome contenant l'agent pathogène, provoquant la mort de l'agent pathogène en catalysant la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), tandis que d'autres plaident en faveur de l'efflux de Fe du phagosome, limitant les agents pathogènes. croissance par privation de Fe [23, 24]. Un autre transporteur de Fe exprimé dans les macrophages est Fpn. Ce transporteur est présent dans la membrane cytoplasmique des macrophages et est responsable de l'exportation de Fe. Il a été rapporté que la surexpression de Fpn inhibe la croissance intramacrophagique de M. tuberculose et Salmonella enterica, vraisemblablement par privation de Fe. Les détails de ce mécanisme ne sont pas clairs [25, 26]. Un schéma des sources de Fe dans le corps humain et de l'homéostasie du fer à l'intérieur du macrophage est illustré à la figure 1.

3. Mécanismes utilisés par les agents pathogènes intracellulaires pour obtenir du fer : un point de vue général

Au cours de l'infection, les agents pathogènes sont capables de modifier le champ de bataille pour augmenter l'abondance des sources potentielles de Fe. Par exemple, les cytotoxines bactériennes endommagent les cellules hôtes, entraînant la libération de Ft, tandis que les toxines hémolytiques des bactéries peuvent lyser les érythrocytes, libérant de l'Hb. La réponse inflammatoire qui en résulte comprend la libération de Lf à partir de granules secondaires contenus dans les leucocytes polymorphonucléaires (PMN) [10, 21, 27]. Les agents pathogènes sont capables d'exploiter ces diverses sources de Fe grâce à l'élaboration d'une variété de systèmes d'acquisition de Fe. Dans le cas des agents pathogènes extracellulaires, ils peuvent acquérir du Fe grâce à la reconnaissance médiée par des récepteurs de Tf, Lf, hémopexine, hémoglobine ou complexes hémoglobine-haptoglobine [19, 27]. Alternativement, les sidérophores sécrétés peuvent éliminer Fe de Tf, Lf ou Ft, après quoi les complexes sidérophores-fer sont reconnus par des récepteurs apparentés à la surface bactérienne. Les sidérophores sont de petits chélateurs du fer ferrique qui se lient avec une affinité extrêmement élevée (constantes de formation de fer

allant de 10−20 à 10−50 M), dont certains peuvent extraire le fer de Tf et Lf [21]. De manière analogue, les hémophores sécrétés peuvent éliminer l'hème de l'Hb ou de l'hémopexine et délivrer l'hème aux cellules bactériennes en se liant aux récepteurs des hémophores. L'acquisition de Fe médiée par les sidérophores est inhibée par la protéine immunitaire innée sidérocaline, qui se lie aux sidérophores et empêche la reconnaissance des récepteurs. Cette défense de l'hôte est contournée par la production de sidérophores furtifs qui sont modifiés de manière à empêcher la liaison à la sidérocaline [21, 27].

Pour une utilisation appropriée de Fe, les parasites extracellulaires ou intracellulaires doivent posséder au moins les systèmes suivants : (a) capteurs de Fe pour surveiller la concentration de Fe dans l'environnement intracellulaire, (b) synthèse et libération de composés de haute affinité qui peuvent entrer en compétition avec la liaison de Fe hôte protéines pour l'acquisition et le stockage du Fe, ou des protéases pour dégrader ces protéines hôtes de liaison au Fe, (c) le transport de ces molécules chargées en Fe et leur assimilation, et (d) la régulation de l'expression des protéines impliquées dans le métabolisme du fer, afin de maintenir l'homéostasie du fer [27, 28]. Une fois ingérés par les macrophages, de nombreux parasites intracellulaires sont absorbés par les phagosomes par endocytose. Ainsi, le succès des parasites intracellulaires semble être principalement lié à leur capacité à capter le Fe des protéines Tf, Hb, hémoglobine-haptoglobine, hème libre et Ft. La figure 2 montre des parasites intracellulaires et des sources de Fe à l'intérieur d'un macrophage.

Afin de prendre le Fe de Tf, ces systèmes peuvent être divisés en trois catégories principales : les systèmes à base de sidérophores, les systèmes d'acquisition d'hème et les récepteurs de transferrine/lactoferrine.

Lors de l'élimination du Fe des protéines de l'hôte, les sidérophores chargés de fer sont liés par des récepteurs apparentés exprimés à la surface bactérienne. Le complexe sidérophores-fer est ensuite internalisé dans la bactérie et le Fe est libéré pour être utilisé comme source nutritive [21]. Les systèmes d'acquisition d'hème impliquent généralement des récepteurs de surface qui reconnaissent soit l'hème soit l'hème lié aux hémoprotéines telles que l'hémoglobine ou l'hémopexine. L'hème est ensuite retiré des hémoprotéines et transporté à travers l'enveloppe des bactéries dans le cytoplasme. Une fois à l'intérieur du cytoplasme, le fer est libéré de l'hème par l'action des hème oxygénases ou l'activité inverse de la ferrochélatase. Les agents pathogènes bactériens peuvent également élaborer des molécules sécrétées piégeant l'hème qui éliminent l'hème des hémoprotéines de l'hôte. Ces molécules, appelées hémophores, sont fonctionnellement analogues aux sidérophores mais sont des protéines qui ciblent l'hème, tandis que les sidérophores sont de petites molécules qui ciblent les atomes de fer [29]. En plus d'acquérir Fe à partir de Tf et Lf via des mécanismes basés sur les sidérophores, certains agents pathogènes sont capables de reconnaître directement ces protéines hôtes via des récepteurs [21]. Ces récepteurs sont modélisés pour reconnaître Tf ou Lf, ce qui entraîne l'élimination du Fe et son transport ultérieur dans le cytoplasme bactérien. De plus, l'acidification du phagosome permet la libération de Fe à partir de Tf et probablement de Lf et, de cette manière, certains agents pathogènes peuvent accéder directement à cet élément [19, 21, 30].

Les sections suivantes résument les systèmes d'acquisition de Fe utilisés par certains pathogènes intracellulaires. Le tableau 1 montre les sources de Fe, le mécanisme d'absorption, de transport et de régulation, utilisées par les parasites intracellulaires.

4. Mécanisme d'agents pathogènes intracellulaires pour l'obtention de fer à partir de sources hôtes

4.1. Francisella tularensis

F. tularensis, la cause bactérienne de la tularémie, est un pathogène intracellulaire virulent qui peut se répliquer dans plusieurs types cellulaires. L'acidification du phagosome et l'acquisition de Fe sont essentielles à la croissance de F. tularensis [31]. Un pH acide favorise la libération de Fe de la cellule hôte Tf. Pour acquérir le Fe de Tf, F. tularensis implique un récepteur pour cette protéine (récepteur de la transferrine 1, TfR1), l'induction de ferriréductases, un transporteur membranaire du fer (DMT-1) et des protéines régulatrices du fer (IRP1 et IRP2) il s'agit d'un système d'acquisition de Fe actif associé à une augmentation soutenue de le pool de Fe labile à l'intérieur du macrophage [31]. En outre, F. tularensis utilise le transport de haute affinité du fer ferreux à travers la membrane externe via les protéines FupA et FslE. FsIe semble être impliqué dans l'absorption de Fe ferrique médiée par les sidérophores, tandis que FupA facilite l'absorption de Fe ferreux de haute affinité [32]. Il a été émis l'hypothèse que F. tularensis utilise le Fe de Lf pour soutenir sa croissance cependant, le mécanisme d'acquisition de Fe à partir de LF reste indéterminé [33]. Il est fort probable que F. tularensis peut infecter de nombreux types de cellules car il contient plusieurs stratégies d'acquisition de Fe. Il a été rapporté que l'expression de certains F. tularensis Les gènes de virulence sont clairement régulés par la disponibilité de Fe [34].

L'expression de TfR1 est critique pour la prolifération intracellulaire de Francisella. Cela contraste avec l'infection des macrophages par Salmonelle typhimurium, qui ne nécessite pas l'expression de TfR1 pour une survie intracellulaire réussie. Macrophages infectés par Salmonelle manquent d'induction significative de DMT-1, Steap3 et IRP1 et maintiennent leur pool de Fe labile à des niveaux normaux [12]. Les auteurs soutiennent que cela pourrait s'expliquer par Salmonelles localisation intracellulaire au sein d'une structure endosomale ou peut-être par des stratégies d'acquisition de Fe plus efficaces par rapport à Francisella [12].

4.2. Salmonelle spp.

Salmonelle typhimurium est un agent pathogène invasif qui provoque des maladies allant de la gastro-entérite légère à la fièvre entérique. Pour établir une infection systémique, Salmonelle spp. doit envahir la paroi épithéliale de l'intestin avant que les bactéries ne soient ingérées par les cellules effectrices immunitaires et transportées vers les ganglions lymphatiques, la rate et d'autres organes. Salmonelle spp. résident dans les phagosomes modifiés des macrophages, où la réplication est favorisée et la mort est évitée. Fe est un micronutriment essentiel pour la réplication, et Salmonelle spp. abritent divers systèmes d'acquisition de Fe, tels que les sidérophores entérobactine et salmochéline [35]. En tant que sources de fer, Salmonelle spp. utiliser Fe 2+ , Fe 3+ , hème, ovotransferrine et Tf [35, 36]. S. Typhimurium acquiert Fe 2+ des macrophages hémophagocytaires et sécrète également des sidérophores via IroC et EntS pour lier Fe 3+ , qui est ensuite absorbé par les récepteurs de la membrane externe, notamment IronN et FepA. Les transporteurs ABC tels que FepBCDG sont responsables du transport des sidérophores à travers la membrane cytoplasmique, tandis que le fer moléculaire est absorbé via le transport transmembranaire médié par Feo [35, 36].

Pendant le processus d'infection in vivo, S. typhimurium induit un certain nombre de gènes de virulence qui sont nécessaires pour contourner les défenses de l'hôte et/ou acquérir des nutriments de l'hôte. Un transporteur de Fe putatif dans Salmonelle appelé Pathogenicity Island 1, ou sitABCD, a été caractérisé. L'opéron sitABCD est induit dans des conditions déficientes en Fe in vitro et est réprimé par Fur (régulateur d'absorption ferrique). Ce locus est spécifiquement induit dans des modèles animaux après invasion de l'épithélium intestinal, suggérant que SitABCD joue un rôle important dans l'acquisition de Fe chez l'animal. Pour réguler sa teneur en Fe, Salmonella enterica Le sérovar Typhimurium possède quatre ferritines : la bactérioferritine (Bfr), la ferritine A (FtnA), la ferritine B (FtnB) et la Dps. Le Bfr contenant l'hème représente la majorité du Fe stocké, suivi du FtnA. L'inactivation de Bfr élève la concentration de Fe intracellulaire libre et augmente la sensibilité à H2O2 stress. La protéine Dps de liaison à l'ADN offre une protection contre les dommages oxydatifs sans affecter la concentration de Fe intracellulaire libre à l'état d'équilibre. FtnB semble être particulièrement important pour la réparation des amas Fe-soufre d'aconitase qui subissent des dommages oxydatifs et, contrairement à Bfr et FtnA, est nécessaire pour Salmonelle virulence chez la souris. De plus, FtnB et Dps sont réprimés par le régulateur Fur sensible au Fe et induits dans des conditions de limitation de Fe, tandis que Bfr et FtnA sont exprimés au maximum lorsque Fe est abondant. L'absence d'un domaine ferroxydase conservé et la potentialisation du stress oxydatif par FtnB dans certaines souches dépourvues de Dps suggèrent que FtnB sert de réservoir cellulaire facile de Fe 2+ [37].

4.3. Chlamydia spp.

La chlamydia est une infection causée par la bactérie Chlamydia trachomatis. C'est la maladie sexuellement transmissible la plus courante aux États-Unis, avec près de 3 millions de cas signalés chaque année (le nombre réel de cas est probablement beaucoup plus élevé). Le cycle de développement de C. trachomatis comprend deux formes : un corps élémentaire infectieux (EB) et un corps réticulé qui se multiplie au sein de l'inclusion par fission binaire. Une troisième forme de développement est la forme persistante, qui existe en tant que mécanisme de survie dans des conditions stressantes. La persistance est induite en réponse à des changements dans le milieu de culture, y compris une privation d'acides aminés ou de Fe, et en présence d'antibiotiques ou de cytokines comme l'interféron gamma (IFN) [38]. Il a été démontré que le Fe est un facteur essentiel dans la croissance et la survie des C. trachomatis et C. pneumoniae (cette bactérie provoque une pneumonie) [39]. Bien que les homologues des sidérophores bactériens manquent dans le génome de cette bactérie, l'expression de TfR se produit. C. trachomatis Il semble également manquer un analogue de tonB, qui s'étendrait sur le périplasme et est crucial dans le transfert d'énergie vers les transporteurs membranaires externes spécifiques au substrat qui sont utilisés pour amener les complexes Fe-sidérophores à la cellule. Compte tenu de ces lacunes apparentes dans le génome, on pourrait supposer que le C. trachomatis Le génome aurait besoin d'une réductase sur la membrane d'inclusion pour transporter Fe 2+ du cytosol eucaryote vers l'inclusion. C. trachomatis et C. pneumoniae semblent utiliser les voies de transport du Fe de l'hôte en attirant TfR et Ft vers le phagosome [39]. Un rapport de Vardhan et al. (2009) ont montré que C. trachomatis modifie la capacité de liaison de la protéine de régulation du Fe-1 (IRP-1) et module l'homéostasie du fer cellulaire dans les cellules HeLa-229, suggérant que l'homéostasie du Fe est modulée dans les cellules HeLa infectées par CT à l'interface d'acquisition et d'utilisation commensale de Fe [40 ].

Les systèmes de transport de la cassette de liaison à l'ATP (ABC) jouent un rôle dans l'acquisition des complexes Fe et Fe, des acides aminés, des sucres et d'autres composés. Ils sont constitués d'une protéine périplasmique soluble qui se lie à la molécule ciblée et change de conformation pour se fermer autour du substrat. La protéine de liaison périplasmique se déplace et se lie à la protéine perméase transmembranaire dans les mécanismes récepteur-ligand. Une lipoprotéine se liant à l'ATP se lie à l'ATP, créant un changement de conformation dans le complexe de perméase qui transporte le substrat dans le cytoplasme. Chez d'autres bactéries pathogènes, les systèmes de transport ABC qui transportent le Fe, le zinc et le manganèse dans le cytoplasme comprennent Tro de Treponema pallidum, Yfe de Yersinia pestis, et Fbp de Neisseria meningitidis [40]. Il existe des preuves que la sécrétion d'YtgA se produit dans C. trachomatis, et YtgA a une forte homologie avec les protéines de liaison périplasmique des systèmes de transport ABC. ytaA est un gène de 978 pb qui réside dans un opéron avec ytgBVD. YtgB et Ytg ont des domaines membranaires prévisibles et forment très probablement le pore du transporteur ABC. YtgA contient des motifs de liaison aux métaux similaires (p.

4.4. Neisseria spp.

L'acquisition de Fe et de complexes de Fe est depuis longtemps reconnue comme un déterminant majeur dans la pathogenèse de Neisseria spp., et certains de leurs systèmes d'absorption du fer à haute affinité sont des facteurs de virulence importants chez les bactéries. Il a été démontré que ceux-ci jouent un rôle majeur dans la promotion de la survie du méningocoque au sein de l'hôte. La plupart des espèces sont des bactéries à Gram négatif qui sont principalement des habitants commensaux ou résident dans les muqueuses des mammifères. Il y a 12 Neisseria espèces d'origine humaine, avec N. meningitidis et N. gonorrhoeae étant des agents pathogènes opportunistes importants. Ces agents pathogènes intracellulaires contiennent des systèmes d'absorption du fer de haute affinité, qui permettent aux méningocoques d'utiliser les protéines hôtes humaines Tf, Lf, Hb et l'haptoglobine-hémoglobine comme sources de Fe essentiel [29, 42]. Bien que les méningocoques ne produisent pas de sidérophores, des études indiquent que les méningocoques peuvent être capables d'utiliser des sidérophores hétérologues sécrétés par d'autres bactéries. Depuis quelque temps, il a été rapporté que les gonocoques pouvaient utiliser l'entérobactine ferrique, les dérivés de l'entérobactine, l'aérobactine et la salmochéline S2 de manière dépendante de FetA et TonB [29]. Dans N. gonorrhoeae, une protéine de la membrane externe nommée FetA (anciennement FrpB) a été récemment décrite. FetA est un transporteur membranaire externe et fait partie d'un opéron régulé par le fer qui code une protéine de liaison périplasmique et les composants d'un système de transport ABC putatif. FetA a démontré une faible affinité de liaison et le transport de l'entérobactine ferrique. Le contact de liaison de FetA pour l'entérobactine était beaucoup plus faible que celui des autres récepteurs de l'entérobactine, et il a donc été proposé que ce récepteur puisse interagir avec une affinité élevée avec un sidérophore phénolate non encore identifié. Une protéine homologue, avec 91 % de similitude avec le FetA gonococcique, a été identifiée dans N. meningitidis et fonctionne vraisemblablement de manière similaire [30, 43]. Seul fêteA et non les gènes en aval nécessitent un régulateur de fer MpeR pour la régulation. La régulation MpeR est importante car elle peut aider à l'évasion immunitaire gonococcique. MpeR a été suggéré pour moduler tout changement de mtrExpression F qui est nécessaire pour une résistance totale aux agents hydrophobes. régulateurs de type AraC de N. meningitidis sont des homologues du N. gonorrhoeae type MpeR spécifique au pathogène Neisseria espèce. Les deux sont induits pendant la limitation de Fe, et cette régulation est également médiée par le régulateur Fur.La présence de MpeR dans une cascade régulatrice en aval du régulateur Fur master Fe suggère qu'il est exprimé dans l'environnement limitant Fe de l'hôte, où il peut à son tour réguler un groupe de gènes, y compris le locus de transport divergent Fe, en réponse aux signaux importants pour l'infection [44].

Deux protéines, la protéine A liant la transferrine (TbpA) et la protéine B liant la transferrine (TbpB), fonctionnent comme le récepteur de la transferrine dans N. meningitidis. TbpA et TbpB sont induits avec plusieurs autres protéines dans les membranes externes de N. meningitidis dans des conditions restreintes en Fe [30]. Initialement, une procédure d'isolement par affinité utilisant la transferrine biotinylée a été utilisée pour démontrer la présence de deux protéines liant la transferrine dans N. meningitidis. Les protéines qui liaient la transferrine étaient la TbpA (anciennement Tbp1), qui est de 98 kDa, et la TbpB (anciennement Tbp2), qui est de 68 kDa [45]. Parmi les différents isolats méningococciques, les masses moléculaires de la TbpA et de la TbpB varient, la TbpA allant de 93 à 98 kDa et la TbpB plus hétérogène variant de 68 à 85 kDa. La TbpA peut être trouvée dans toutes les souches. Bien qu'il n'ait pas été caractérisé aussi bien que le récepteur Tf, le récepteur Lf est considéré comme un important facteur de virulence méningococcique [29]. Le récepteur Lf de N. meningitidis, comme le récepteur Tf, se compose de deux composants protéiques, LbpA et LbpB. Les premières expériences utilisant l'isolement par affinité par Lf ont identifié une protéine de liaison à la lactoferrine de 98 kDa appelée LbpA, anciennement connue sous le nom d'IroA [46].

4.5. Legionella pneumophila

Legionella pneumophila, l'agent causal de la maladie du légionnaire, est un parasite intracellulaire facultatif des macrophages humains et des amibes d'eau douce. Cette bactérie pathogène est couramment présente dans l'eau, présentant ainsi un risque de transmission à l'homme par inhalation d'aérosols contaminés. L. pneumophila réside dans le phagosome, bien que ce phagosome ne fusionne pas avec les endosomes et les lysosomes et soit à un pH presque neutre pendant les premiers stades du cycle de vie intracellulaire. Il semble fusionner avec des compartiments cellulaires à faible pH au cours des derniers stades de l'infection [47].

La capacité de L. pneumophila acquérir la cellule hôte Fe est essentiel pour que le parasite établisse une infection intracellulaire réussie. Pour occuper sa niche intracellulaire, ce pathogène a développé de multiples mécanismes d'acquisition du Fe : le locus AB ira, qui code pour un transporteur pour les peptides chargés en Fe les gènes ccm de maturation du cytochrome c le frgA régulé par le Fe, dont le produit est homologue aux aérobactines synthétases les légiobactine sidérophores et deux réductases ferriques internes. Robey et Cianciotto (2002) ont identifié et caractérisé L. pneumophila Feo AB, qui porte une homologie avec E. coli et Salmonella enterica sérovar Typhimurium FeoAB. Chez ces bactéries, FeoB s'est avéré être un transporteur ferreux de Fe et FeoA est peut-être impliqué dans l'absorption de Fe 2+ [48].

En 2014, Portier et Cols ont découvert le gène ipp_2867, qui était fortement induit dans des conditions restreintes en Fe. Une analyse de séquence prédit que Lpp_2867 est une protéine membranaire impliquée directement ou indirectement dans le transport de Fe 2+ et est également un facteur de virulence [49].

4.6. Shigella spp.

Shigella est une bactérie à Gram négatif de la famille des entérobactéries et est l'agent étiologique de la dysenterie bacillaire ou de la shigellose. Shigella comprend quatre sous-groupes (S. flexneri, S. sonnei, S. dysenteriae, et S. boydii), et toutes les espèces sont capables de se développer dans une variété d'environnements, y compris intracellulairement dans les cellules épithéliales de l'hôte. Shigella possède un certain nombre de systèmes de transport de Fe différents qui contribuent à la capacité de la bactérie à se développer dans ces divers environnements [50]. Les systèmes d'absorption des sidérophores Fe, les transporteurs d'hème et les systèmes de transport Fe 3+ et Fe 2+ sont présents dans ces bactéries, et les gènes codant pour certains de ces systèmes semblent s'être répandus parmi les Shigella espèces par transmission horizontale [50, 51]. Fe est non seulement essentiel à la croissance de Shigella mais joue également un rôle important dans la régulation des processus métaboliques et des déterminants de la virulence dans Shigella. Cette régulation est médiée par la protéine répresseur Fur et le petit ARN RyhB [52]. Le seul système de transport de Fe qui semble être commun à tous les membres de la E. coli/Shigella le groupe est Feo. Shigella spp. ont des systèmes de transport pour le fer ferrique et ferreux. Le Fe peut être repris sous forme de Fe libre ou complexé avec une variété de supports. Tous Shigella les espèces ont à la fois les systèmes Feo et Sit pour l'acquisition de Fe 2+ , et toutes ont au moins un système médié par les sidérophores pour le transport de Fe 3+ [53]. Plusieurs des systèmes de transport, y compris Sit, Iuc/IutA (synthèse et transport des aérobactines), Fec (absorption du di-citrate ferrique) et Shu (transport de l'hème), sont codés dans des îlots de pathogénicité. La présence et les localisations génomiques de ces îles varient considérablement parmi les Shigella espèces et même entre isolats de la même espèce [53, 54]. L'expression des systèmes de transport de Fe est influencée par la concentration de Fe et par les conditions environnementales, y compris le niveau d'oxygène. ArcA et FNR régulent l'expression du gène de transport Fe en fonction de la tension d'oxygène, les promoteurs sit et iuc étant fortement exprimés en conditions aérobies, tandis que le promoteur du transporteur feo Fe 2+ est le plus actif en conditions anaérobies [52]. Les effets de l'oxygène sont également observés dans l'infection de cellules en culture par S. flexneri les systèmes Sit et Iuc favorisent la formation de plaque dans des conditions aérobies, tandis que Feo permet à la formation de plaque de se produire en anaérobie [52, 53].

4.7. Listeria monocytogenes

L. monocytogenes est un pathogène intracellulaire Gram positif responsable de la listériose, une maladie mortelle. L. monocytogenes est reconnu comme un problème majeur de santé publique. La capacité de cette bactérie à acquérir et à utiliser Fe est non seulement essentielle pendant l'infection, mais peut également favoriser sa croissance et sa survie dans de nombreuses niches environnementales diverses.

L. monocytogenes possède au moins 4 mécanismes qui permettent la captation de Fe : (1) acquisition de Fe lié aux protéines qui implique la protéine HupDGC (pour la captation de l'hémine, de l'hémoglobine), ou la protéine Fhu (impliquée dans la captation des ferrichromes sidérophores) à l'intérieur de la cellule, alors Fe peut être lié à la protéine Fri (de type ferritine) régulé par Fur (2) Fe réductases extracellulaires et/ou liées à la surface (3) un système d'absorption de citrate ferrique inductible par le citrate et (4) des systèmes sidérophores et sidérophores [55 ].

Les Listeria Le cycle de vie implique l'échappement du phagosome, qui est considéré comme limitant le Fe et permet la prolifération dans le cytosol de la cellule hôte, où le Ft saturé en Fe est stocké. Il a été émis l'hypothèse que L. monocytogenes a accès à Fe grâce à une expression accrue des facteurs de virulence régulés par PrfA listériolysine (LLO) et ActA, qui sont utilisés pour l'échappement phagosomal. Des concentrations accrues de Fe entraînent une régulation positive des protéines internalines InlA et InlB, qui sont nécessaires à l'invasion [56].

L'homéostasie de Fe dans Listeria est contrôlé par la protéine régulatrice Fur. Il a été montré que l'expression de Fur est régulée négativement par PerR, un homologue de Fur impliqué dans la réponse au stress oxydatif. Quatorze gènes régulés par Fur ont été identifiés dans L. monocytogenes, y compris les gènes qui codent pour les transporteurs de Fe 2+ et les transporteurs de ferrichrome ABC et les protéines impliquées dans le stockage de Fe [56, 57].

4.8. Coxiella burnetii

Coxiella burnetii est l'agent bactérien responsable de la fièvre Q chez l'homme et est l'un des agents pathogènes les plus infectieux connus. Infection humaine par C. burnetii est généralement une zoonose acquise par inhalation d'aérosols contaminés. La fièvre Q se présente généralement comme une maladie pseudo-grippale aiguë et spontanément résolutive accompagnée d'une pneumonie ou d'une hépatite. Dans 1 % des cas, une infection chronique sévère peut survenir, dont l'endocardite est la manifestation prédominante [58]. Il est essentiel pour la plupart des bactéries pathogènes de surmonter la limitation de Fe dans l'hôte intracellulaire. Pour surmonter cette limitation, les bactéries maintiennent les systèmes de stockage cellulaire sous le contrôle strict de Fur. Il a été suggéré qu'il s'agit d'une exigence absolue pour C. burnetii, semblable à L. pneumophila, pour réguler l'assimilation du Fe via le régulon Fur. Une étude a révélé que le régulon Fur dans C. burnetii se compose d'une protéine de type Fur (CBU1766) et de la protéine putative de liaison au fer Frg1 (CBU0970) [59].

Le fer joue un rôle assez limité dans la pathogenèse de C. burnetii. Des rapports ont décrit l'expression d'une peroxydase spécifique du thiol (CBU0963) dans C. burnetii qui appartient à la sous-famille atypique de 2-cystéine des peroxiredoxines, également désignées sous le nom de protéines comigratoires de bactérioferritine (BCP). L'implication est que cette protéine pourrait protéger l'ADN de la réaction de Fenton [60]. Comparaison avec L. pneumophila, un parent phylogénétique, a révélé que C. burnetii code rarement pour des protéines connues d'acquisition ou de stockage de Fe, à part certaines voies dépendantes de Fe, ainsi que la voie de biosynthèse de l'hème et des protéines telles que SodB.

4.9. Mycobactérie spp.

Mycobacterium est un genre d'Actinobactéries, étant donné sa propre famille, les Mycobacteriaceae. Le genre comprend des agents pathogènes connus pour causer des maladies graves chez les mammifères, notamment la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) et la lèpre (Mycobacterium leprae). Semblable à la plupart des micro-organismes, Mycobacterium tuberculosis, l'agent causal de la tuberculose, nécessite Fe pour les voies métaboliques essentielles. Comme plusieurs autres bactéries pathogènes, elle a développé un mécanisme complexe d'acquisition, d'assimilation et de stockage de Fe, qui est un composant qui détermine le sort de l'agent pathogène à l'intérieur de l'hôte [28]. Étant donné que Fe n'est pas librement disponible chez l'hôte, les mycobactéries doivent rivaliser activement pour ce métal pour établir une infection, mais elles doivent également contrôler soigneusement l'acquisition de Fe, car un excès de Fe libre peut être extrêmement toxique. Les molécules responsables de l'acquisition de Fe chez les mycobactéries comprennent des molécules simples telles que l'acide salicylique et l'acide citrique, en dehors des deux classes de sidérophores.

Pour acquérir Fe, les mycobactéries produisent des sidérophores (chélateurs de Fe de haute affinité). Les sidérophores lipophiles qui restent associés à la paroi cellulaire sont appelés mycobactines, et la deuxième classe de sidérophores comprend les formes polaires qui sont libérées dans le milieu extracellulaire [28]. Celles-ci sont appelées carboxymycobactines (libérées par des mycobactéries pathogènes) et exochélines (libérées par des mycobactéries non pathogènes). M. tuberculose et M. smegmatis produisent des sidérophores contenant du salicylate appelés mycobactines. Il existe deux formes de mycobactines : la carboxymycobactine, qui est une molécule sécrétée soluble dans l'eau, et la mycobactine associée aux cellules, qui est une molécule hydrophobe retenue à la surface cellulaire. En plus des mycobactines, M. smegmatis produit également un sidérophore peptidique appelé exochéline, qui est le sidérophore prédominant sécrété par cette mycobactérie sous limitation Fe [28].

L'identification de deux gènes qui sont annotés comme fecB et fecB2 et qui codent des protéines similaires à FecB de Escherichia coli suggère que M. tuberculose peut également utiliser le dicitrate ferrique comme source de Fe [61]. Les sidérophores se lient avidement au Fe +3 et peuvent rivaliser efficacement avec les protéines hôtes de liaison au Fe pour ce métal. Fe +3 -carboxymycobactine peut transférer Fe +3 à la mycobactine ou l'amener dans la cellule via le transporteur régulé par le fer IrtAB. Le transporteur putatif codé par fxuABC peut transporter des complexes Fe +3-exochéline.

Des travaux antérieurs ont lié le système ESX-3 à la capacité des mycobactéries à s'adapter à la limitation de Fe. ESX-3 est l'un des cinq systèmes de sécrétion de type VII codés par le M. tuberculose génome. Des études qui ont examiné un M. smegmatis un mutant de synthèse d'exochéline a indiqué une exigence ESX-3 pour l'utilisation de Fe +3 -mycobactine. Le rôle précis d'ESX-3 dans l'acquisition de Fe dans M. tuberculose est inconnue, mais il est clair qu'ESX-3 est nécessaire pour l'adaptation aux conditions de Fe bas [62]. D'autre part, il a été documenté que M. tuberculose augmente la production de microvésicules en réponse à la restriction de Fe et que ces microvésicules contiennent de la mycobactine, qui peut servir de donneur de fer et soutient la réplication des mycobactéries privées de Fe. Par conséquent, les résultats ont révélé que les microvésicules jouent un rôle dans l'acquisition de Fe dans M. tuberculose, et cela peut être critique pour la survie de l'hôte. Des études récentes ont démontré que le fait de ne pas assembler la machinerie d'acquisition de Fe ou de réprimer l'absorption de Fe a des effets délétères pour M. tuberculose [28].

Une protéine qui a été supposée être un transporteur de fer mycobactérien est le Mramp, et cette protéine a pu augmenter l'absorption de Fe 2+ et Zn 2+ d'une manière dépendante du pH. Mramp devait être un transporteur de cations sans transport sélectif de Fe, bien que des rapports supplémentaires indiquent que Mramp peut agir comme une pompe à efflux de cations [63].

Les molécules de type bactérioferritine bfrA (une bactérioferritine putative) et bfrB (une protéine de type Ft) ont été identifiées dans le M. tuberculose génome et sont les principales molécules de stockage de Fe. Leur expression est induite dans des conditions riches en Fe et réprimée dans des conditions privées de Fe. Par conséquent, il est supposé que ce format permet le maintien des niveaux basaux de bactérioferritine à l'intérieur de l'agent pathogène afin que toute quantité de Fe en excès puisse être immédiatement stockée sous une forme liée [64]. Régulation de l'expression des gènes dans M. tuberculose comprend celui des protéines régulatrices, des protéines de réponse au stress, des enzymes et des protéines PE-PGR/PPE. Les gènes régulés positivement dans des conditions privées de Fe comprenaient ceux qui sont responsables de l'acquisition de Fe, tels que les sidérophores, les groupes de gènes de biosynthèse mbt1 et mbt2, et les transporteurs régulés par Fe des sidérophores irtA, irtB, Rv2895c et esx [28]. Les gènes qui sont régulés à la hausse dans des conditions riches en Fe comprennent la bactérioferritine et la ferritine (bfrA et bfrB), car ils servent à stocker l'excès de Fe sous forme de catalase-peroxydase, ou katG et son régulateur, le régulateur d'absorption ferrique A (FurA) [63].

Il existe deux protéines Fur, FurA et FurB. Après avoir lié le fer ferrique, FurA reconnaît et se lie à une séquence pseudopalindrome de 19 paires de bases d'un motif d'ADN spécifique appelé Fur Box qui est présent en amont d'un gène et agit comme un répresseur. FurB, d'autre part, s'est avéré plus tard être régulé par le zinc et non par le Fe et a été correctement appelé Zur.

IdeR, un répresseur et activateur Fe-dépendant, est la principale protéine régulatrice impliquée dans l'homéostasie des mycobactéries. Appartenant à la famille des répresseurs de la toxine diphtérique (DtxR), il agit comme un homodimère, chaque monomère possédant deux sites de liaison pour Fe. Deux homodimères avec quatre ions Fe liés reconnaissent une séquence palindromique de 19 paires de bases et dans des conditions Fe-replete et régulent négativement l'expression des protéines requises dans des conditions Fe-depleted [65]. Les gènes ou clusters de gènes essentiellement requis pendant la privation de Fe sont efficacement réprimés par IeR. Ceux-ci incluent le groupe de gènes de synthèse des sidérophores, mbt1, mbt2, irtA, irtB et Rv2895c. Par conséquent, certaines protéines sont régulées de manière différentielle par Fe de manière indépendante d'IdeR. Ceux-ci incluent la lipoprotéine IprE, KatG, la protéine ribosomique 50S, L22 et la chaîne c de l'ATP synthase, les régulateurs de réponse à deux composants, les protéines MTrA, PE-PGRS et les protéines de type NifU [28]. Les répresseurs et activateurs dépendants de Fur et Fe ou IdeR sont les deux protéines clés qui régulent l'expression d'autres gènes dépendants de Fe [28, 63].

4.10. Candidose spp.

Candidose est un genre de levure et est la cause la plus fréquente d'infection fongique dans le monde [66, 67]. De nombreux Candidose Les espèces sont des commensaux ou des endosymbiotes inoffensifs d'hôtes, y compris les humains. Cependant, lorsque les barrières muqueuses sont perturbées ou que le système immunitaire est compromis, elles peuvent envahir les tissus et provoquer des maladies [66]. Parmi Candidose espèce, C. albicans est responsable de la majorité des infections du sang et des muqueuses à Candida. Cependant, ces dernières années, l'incidence des infections causées par C. glabrata et C. rugosa, C. parapsilose, C. tropicalis, et C. dubliniensis [66]. Des facteurs de virulence variés et une résistance croissante aux agents antifongiques ont contribué à leur pathogénicité [66, 68].

Candida albicans peut provoquer des infections (candidose ou muguet) chez l'homme et d'autres animaux. Entre les modes de vie commensal et pathogène, ce micro-organisme habite des niches d'hôtes qui diffèrent nettement par les niveaux de fer biodisponible. Une fois introduit dans la circulation sanguine, C. albicans peuvent acquérir du Fe à partir des molécules utilisées par l'hôte pour séquestrer ce métal [69]. Par exemple, plusieurs groupes ont identifié C. albicans activité hémolytique capable de libérer l'Hb des érythrocytes de l'hôte. L'Hb libre ou son anneau métal-porphyrine hème/hémine est lié par un récepteur de l'hémoglobine, Rbt5, à la surface des cellules fongiques, suivi d'une endocytose des complexes Rbt5-hémoglobine et de la libération de Fe 2+ par l'hème oxydase, Hmx1 [69]. Il a été rapporté que C. albicans code pour quatre homologues supplémentaires de Rbt5, dont il a également été démontré que Rbt51 se lie à l'hémine [69].

C. albicans peut également utiliser l'hôte Tf in vitro comme seule source de Fe, probablement par l'implication d'un récepteur de la transferrine, similaire à certains agents pathogènes bactériens. Il a été rapporté que le Fe 3+ dérivé de Tf est absorbé par un système d'absorption du fer réducteur qui est conservé avec le système d'absorption du fer à haute affinité bien décrit de Saccharomyces cerevisiae. Fe 3+ est d'abord réduit en Fe 2+ soluble par une réductase ferrique associée à la surface cellulaire [69]. Dans les réactions couplées, Fe 2+ est ensuite oxydé et importé dans le cytoplasme fongique par un complexe multicuivre ferroxydase/fer perméase. C. albicans code 17 réductases ferriques putatives, cinq ferroxydases multicuivre putatives et quatre perméases ferriques putatives avec des fonctions potentielles dans l'absorption réductrice de Fe, et différents sous-ensembles de ces enzymes sont exprimés sous différents in vitro conditions. Des deux perméases ferriques, seule Ftr1 est exprimée lorsque le fer est limité, et FTR1 est essentiel dans un modèle de virulence d'infection sanguine murine [69].

Dans les tissus, le Fe est principalement lié au Ft. Le Ft se trouve à l'intérieur des macrophages et des cellules épithéliales. Cette protéine lie 4 500 atomes de Fe et les complexes cytoplasmiques fer-ferritine sont généralement extrêmement stables. Il a été documenté que C. albicans utilise Ft comme source de Fe in vitro, ou directement à partir de cellules épithéliales en culture. Lorsque cette levure a été co-cultivée avec une lignée cellulaire épithéliale orale humaine, la protéine Ft s'est trouvée liée à leur surface. Cette protéine de liaison Ft dénommée Als3, est située dans les hyphes de C. albicans [69]. Als3 joue également un rôle important dans C. albicans formation de biofilm [70] et adhésion aux cellules épithéliales et endothéliales de l'hôte et endocytose induite des hyphes [71]. Ainsi, Als3 intègre les fonctions d'absorption de Fe et de virulence mais uniquement dans les modèles d'infection épithéliale buccale. Cette conclusion a été obtenue lorsque la suppression de l'ALS3 a été abrogée C. albicans virulence dans le modèle d'infection épithéliale buccale, mais pas dans un modèle d'infection sanguine [69, 72]. De plus, il a été rapporté que, in vitro, l'acidification à médiation fongique des milieux de culture de laboratoire est nécessaire pour dissocier Fe 3+ de la ferritine. Fe 3+ est transporté dans le cytoplasme fongique via le même système d'absorption de Fe réducteur décrit ci-dessus pour Ft [69]. La figure 3 montre les systèmes d'acquisition de fer dans C. albicans.

C. albicans possède également un troisième système d'absorption du fer basé sur l'utilisation de sidérophores, cependant, il n'est pas clair si C. albicans synthétise ses propres sidérophores. L'activité des sidérophores a été rapportée pour cette espèce mais son génome ne code pas pour les enzymes biosynthétiques fongiques connues [69, 73]. Néanmoins, C. albicans Il a été démontré qu'il utilise des sidérophores exogènes de type ferrichrome via l'importateur de sidérophores Sit1. Similaire à ALS3, la suppression de SIT1 abolit C. albicans virulence dans un modèle d'infection épithéliale humaine reconstituée mais pas dans un modèle d'infection sanguine [69, 74]. Enfin, il a été récemment rapporté que Hap43, Sfu1 et Tup1 agissent de manière coordonnée et régulent l'acquisition du fer, l'utilisation du fer et d'autres activités métaboliques sensibles au fer dans C. albicans [75].

Candida glabrata est à la fois un champignon commensal humain et un pathogène opportuniste. C'est la deuxième cause d'infection la plus fréquente, dépassée seulement par C. albicans. Cette levure est un pathogène intracellulaire qui peut survivre à la phagocytose et se réplique dans la cellule hôte. C. glabrata L'infection est extrêmement difficile à traiter en raison de sa résistance antifongique intrinsèque aux azoles. Les infections causées par ce champignon sont associées à un taux de mortalité élevé. La production de sidérophores est courante chez la plupart des micro-organismes et constitue un mécanisme majeur de solubilisation et d'acquisition de Fe. Le contact de liaison au Fe très élevé observé pour les sidérophores d'origine fongique est d'environ 10 30 M à pH 7. Plusieurs bactéries et champignons ne produisent pas de sidérophores mais ont développé des transporteurs qui leur permettent d'utiliser des sidérophores qu'ils ne produisent pas eux-mêmes. Ceux-ci sont appelés xénosidérophores [76].

L'analyse informatique de Sit1 a identifié des signatures de séquences caractéristiques des membres de la Superfamille des Transporteurs Major Facilitator. Dans une étude de Nevitt et Thiele (2011), Sit1 est décrit comme le seul transporteur de sidérophores Fe dans C. glabrata, et l'étude démontre que ce sidérophore est essentiel pour améliorer leur survie face aux activités microbicides des macrophages [77]. Au sein du transporteur Sit1, un domaine de transporteur de sidérophores extracellulaire (SITD) conservé a été identifié qui est important pour la capacité médiée par les sidérophores de C. glabrata pour résister à la destruction des macrophages et dépend du statut Fe des macrophages [77]. Ils ont suggéré que le statut en fer de l'hôte est un modificateur des maladies infectieuses qui module la dépendance à un mécanisme distinct d'acquisition de Fe microbien. CaSit 1 régulé par le fer partage une homologie élevée avec S. cerevisiae transporteurs de sidérophores et sa délétion compromet l'utilisation des sidérophores hydroxamates de type ferrichrome fongique. L'absence d'un récepteur hémique identifiable dans C. glabrata suggère que ce pathogène peut dépendre principalement de la solubilisation du pool de Fe échangeable circulant pour répondre à ses besoins en Fe [76].

Une étude réalisée par Srivastava et al. (2014) ont décrit l'analyse moléculaire d'un ensemble de 13 C. glabrata souches supprimées pour les protéines et potentiellement impliquées dans le métabolisme du Fe. Les résultats ont révélé que le système d'absorption de Fe réducteur à haute affinité est nécessaire pour l'utilisation de sources de carbone alternatives et pour la croissance sous les deux in vitro Fe-limitant et in vivo conditions. De plus, ils ont montré pour la première fois que la protéine structurelle de la paroi cellulaire contenant le domaine CFEM riche en cystéine CgCcw14 et l'hémolysine putative CgMam3 sont essentielles pour le maintien de la teneur intracellulaire en Fe, l'adhérence aux cellules épithéliales et la virulence [78]. De plus, ils présentent des preuves que la frataxine mitochondriale CgYfh1 est essentielle au métabolisme du Fe et concluent que les mécanismes d'absorption du fer de haute affinité sont des déterminants critiques de la virulence dans C. glabrata [78].

4.11. Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans est un agent pathogène fongique et une cause majeure de mycose systémique pulmonaire et nerveuse centrale chez les personnes immunodéprimées telles que les patients infectés par le VIH. Pour cette raison, C. neoformans est parfois appelé champignon opportuniste. C'est un pathogène intracellulaire facultatif. Dans l'infection humaine, C. neoformans se propage par inhalation de spores en aérosol (basidiospores) et peut se propager au système nerveux central où il peut provoquer une méningo-encéphalite [79]. Dans les poumons, C. neoformans sont phagocytées par les macrophages alvéolaires. Les macrophages produisent des agents oxydants et nitrosatifs, créant un environnement hostile, pour tuer les agents pathogènes envahissants. Cependant, certains C. neoformans peut survivre de manière intracellulaire dans les macrophages. La survie intracellulaire semble être la base de la latence, de la maladie disséminée et de la résistance à l'éradication par les agents antifongiques [80]. Un mécanisme par lequel C. neoformans survit à l'environnement intracellulaire hostile du macrophage implique une régulation positive de l'expression des gènes impliqués dans les réponses au stress oxydatif. C. neoformans a été considéré comme un excellent modèle de pathogène fongique pour étudier le transport du fer et l'homéostasie en raison de son lien intrigant avec la virulence. De plus en plus de preuves suggèrent que le champignon est capable d'utiliser plusieurs sources de fer différentes disponibles chez l'hôte et que la localisation intracellulaire ou extracellulaire du pathogène influence sa stratégie d'acquisition de fer [80]. C. neoformans infecte les macrophages alvéolaires à ce site, en particulier dans le phagolysosome acide, Fe 2+ libre est libéré de l'hôte Ft et Tf. Le système d'absorption réductrice de Fe de haute affinité médié par Cft1 et Cfo1 a été caractérisé, sa fonction était étroitement associée à la réduction de Fe 3+ à la surface cellulaire par l'activité réductase, et elle était limitée dans l'environnement à pH neutre [79] .

Par conséquent, C. neoformans pourrait utiliser principalement un système d'absorption du fer qui est spécifiquement sensible à la niche intracellulaire acide, bien que la privation de Fe à un pH acide ne réduise plus la croissance des mutants cft1 et cfo1. De plus, un mutant dépourvu de CFT1 ou de CFO1 a affiché une atténuation de la virulence et a finalement causé la maladie chez les souris infectées. Ces observations suggèrent qu'un système d'absorption de Fe encore inconnu, qui est indépendant du système d'absorption de fer réducteur de haute affinité, peut jouer un rôle dans le microenvironnement acide de l'hôte dans un phagolysosome [79]. D'autre part, C. neoformans est capable d'utiliser Tf via le système réducteur d'absorption du fer à haute affinité et l'hème extracellulaire par Cig1 et le complexe ESCRT. Cependant, d'autres études devraient être menées pour comprendre comment C. neoformans libère directement Fe de Tf ainsi que Hb et d'autres protéines contenant de l'hème [80]. Il a été suggéré que le gène CIR1 (Cryptocoque régulateur du fer) partage des caractéristiques structurelles et fonctionnelles avec d'autres facteurs de transcription fongiques de type GATA pour la régulation du fer [81]. La figure 4 montre les systèmes d'acquisition de fer dans C. neoformans.

4.12. Leishmanie spp.

La leishmaniose est endémique dans les régions tropicales et néotropiques. Les manifestations cliniques comprennent des lésions cutanées allant de petits nodules cutanés à une destruction massive des tissus muqueux. L'infection est transmise aux êtres humains et aux animaux par les phlébotomes. Leishmanie les parasites ont un cycle de vie digénétique, alternant entre le stade promastigote dans l'intestin des insectes et le stade amastigote dans les macrophages des hôtes mammifères. Il a été postulé que Leishmanie les cellules sont équipées de divers mécanismes d'acquisition de Fe et sont capables d'utiliser diverses sources de Fe, ce qui suggère que l'acquisition de Fe est essentielle pour la pathogénicité et que la privation de Fe pourrait être une stratégie efficace pour contrôler les infections leishmaniennes [82].

Comme beaucoup d'autres agents pathogènes intracellulaires, Leishmanie doit être capable d'acquérir Fe du milieu hôte pour prospérer. En plus de Tf, la croissance et la survie de L. infantum et L. amazonensis les amastigotes peuvent être supportés par le Fe dérivé de l'hémoglobine et de l'hémine [83]. L'absorption de l'hème par intramacrophagique L. amazonensis amastigotes est médiée par le Leishmanie protéine de réponse hémique 1 (LHR1). De plus, intracellulaire L. amazonensis possède également une réductase ferrique, la Leismanie le fer réductase 1 (LFR1), qui fournit du Fe 2+ soluble pour le transport à travers la membrane plasmique du parasite par le transporteur de fer ferreux, Leishmanie transporteur de fer 1 (LIT1) [83, 84]. De plus, l'acquisition de Fe médiée par LIT1 semble être essentielle pour la différenciation des L. amazonensis parasites de la forme promastigote du phlébotome à la forme amastigote adaptée aux macrophages [85].

Outre les mécanismes d'internalisation directe du fer, Leishmanie les parasites peuvent également subvertir les systèmes d'absorption de Fe de l'hôte à leur propre avantage. En réalité, L. amazonensis les amastigotes peuvent obtenir Tf en forçant la fusion des endosomes contenant du Tf avec la vacuole parasitophore [86]. Alternativement, L. donovani est capable de diminuer le pool de Fe labile des macrophages, un processus qui déclenche une expression de surface accrue du récepteur de la transferrine 1 et l'internalisation de Tf, permettant ainsi un apport continu de Fe au parasite. Cette diminution du pool de Fe labile des macrophages activés a récemment été proposée comme étant le résultat de la régulation négative de l'expression de SLC11A1 par un L. donovani-peroxydase sécrétée. De plus, conformément à ces données, il a été rapporté que l'expression de la ferroportine est régulée à la baisse dans la rate de L. donovani-des souris infectées, ce qui peut contribuer à une accumulation accrue de fer à l'intérieur des macrophages. Dans Leishmanie, un mécanisme basé sur les récepteurs de la transferrine pour l'absorption de Fe a également été initialement postulé, mais ce mécanisme n'a pas été confirmé par des études ultérieures [87]. Tf peut atteindre les vacuoles parasitophores de type lysosome où Leishmania réside dans les macrophages, mais il semble fonctionner principalement comme une source de Fe 3+ pour l'action séquentielle de deux molécules parasites associées à la surface : la Fe 3+ réductase LFR1 et le transporteur LIT1 , qui favorisent directement l'absorption de Fe 2+. Curieusement, le T. cruzi le génome ne contient pas d'orthologue LIT1 évident, ce qui soulève la possibilité que ce transporteur Fe 2+ représente un Leishmanie adaptation à l'environnement à faible teneur en Fe des phagolysosomes [88]. Des mutations dans la pompe d'efflux de Fe lysosomal NRAMP1 confèrent une susceptibilité à Leishmanie et d'autres agents pathogènes intravacuolaires, renforçant la conclusion selon laquelle Leishmanie a besoin d'un transporteur de haute affinité tel que LIT1 pour concurrencer efficacement Fe au sein de sa vacuole parasitophore [89]. D'autre part, L. amazonensis interfère directement avec la fonction d'exportation de Fe des macrophages, en inhibant l'expression à la surface cellulaire de Fpn1, mais le mécanisme par lequel cela est réalisé est encore inconnu [90].

4.13. Trypanosome spp.

Les amastigotes du parasite intracellulaire Trypanosome cruzi absorbe la Tf chargée de Fe lorsqu'il grandit in vitro, mais la signification physiologique de ce processus n'est pas claire [91]. La Tf est limitée à la lumière de la voie endocytaire et est donc absente du cytosol de la cellule hôte, où les amastigotes intracellulaires se répliquent. La forme sanguine de Trypanosoma brucei acquiert Fe à partir de Tf par endocytose médiée par des récepteurs par un processus régulé par la disponibilité de Fe. TrR est un complexe hétérodimérique codé par deux gènes associés au site d'expression, ESAG6 et ESAG7, et ne partage aucune homologie avec le récepteur Tf de mammifère homodimérique. La liaison d'une molécule de Tf nécessite l'association à la fois d'ESAG6 et d'ESAG7. Dans les cellules de mammifères, l'ARNm de TfR est stabilisé dans les cellules appauvries en fer en raison de la liaison des IRP à des IRE spécifiques. Dans T. brucei, cette relation IRP-1 n'est pas essentielle pour la régulation par Fe de l'ARNm d'ESAG6. Dans les cellules de mammifères, l'IPR-2 étroitement lié peut médier indépendamment le statut en fer via les IRE. Cependant, dans les trypanosomes, la présence de protéines supplémentaires liées à l'IRP semble très improbable. Les T. brucei Le génome ne contient qu'un seul gène lié à l'IRP, ce qui suggère qu'un mécanisme différent, un type différent de facteur de transaction, est responsable de la détection de Fe et de la régulation de l'ARNm du récepteur de la transferrine chez ce protozoaire [91, 92]. Cependant, on ne sait pas comment les formes procycliques qui ne peuvent pas se lier à Tf acquièrent Fe. De plus, la forme sanguine de T. brucei acquiert Fe par endocytose médiée par les récepteurs de la transferrine hôte [93]. Le ou les mécanismes par lesquels Fe est ensuite transféré du lysosome au cytosol restent en suspens [94].

5. Conclusions

L'utilisation de Fe comme cofacteur dans les voies métaboliques de base est essentielle à la fois pour les micro-organismes pathogènes et leurs hôtes. C'est également une composante essentielle de la réponse immunitaire innée par son rôle dans la génération d'intermédiaires toxiques d'oxygène et d'azote. Au cours de l'évolution, l'exigence partagée des micro- et macro-organismes pour ce nutriment important a façonné la relation pathogène-hôte [14]. Deux mécanismes généraux d'acquisition de Fe chez les parasites intracellulaires ont été décrits : l'acquisition de Fe médiée par les sidérophores par des récepteurs apparentés et l'acquisition de Fe médiée par les récepteurs à partir de protéines hôtes de liaison au Fe [14]. Les micro-organismes intracellulaires ont développé une variété de sidérochromes, qui sont des ligands spéciaux qui peuvent dissoudre le Fe 3+ insoluble et faciliter son transport dans la cellule afin d'acquérir Fe à partir de Tf et d'autres protéines Fe de l'hôte. Le succès des parasites intracellulaires semble être principalement lié à leur capacité à capter le Fe de la protéine Tf [12]. Une fois ingérés par les macrophages, les parasites intracellulaires sont absorbés par les phagosomes par endocytose. L'acidification du phagosome permet de libérer le fer de Tf, et, de cette manière, certains agents pathogènes peuvent accéder à cet élément [12].

Les bactéries utilisent la ferritine ou la bactérioferritine pour stocker Fe. Ce sont des protéines de stockage du Fe omniprésentes qui jouent un rôle fondamental dans l'homéostasie cellulaire du Fe et présentent des similitudes avec le Ft que l'on trouve chez les mammifères. Les Ft bactériens ont la capacité de stocker de très grandes quantités de Fe sous forme de minéral Fe 3+ à l'intérieur de sa cavité centrale. En période de privation de Fe, certaines bactéries nécessitent que le fer soit libéré des réserves de minéraux Ft afin de maintenir leur taux métabolique et leur croissance. En période de réplétion en Fe, les micro-organismes intracellulaires doivent réguler les gènes nécessaires à l'acquisition de Fe, mais ce mécanisme n'a pas été complètement caractérisé [45, 61]. La transferrine et son récepteur (TfR1) jouent un rôle important lors de l'infection des macrophages par des agents pathogènes bactériens qui préfèrent un mode de vie intracellulaire. L'expression de TfR1 peut à son tour être modulée par des infections bactériennes. Certains agents pathogènes recrutent activement TfR1 dans la vacuole contenant la bactérie [29, 45].

La notion est concevable que les agents pathogènes intracellulaires résident dans les compartiments phagosomiques pour moduler les protéines régulatrices du Fe, augmentant ainsi leur disponibilité en Fe, mais cette notion est encore spéculative. Le processus d'acquisition de Fe commence souvent lorsque les récepteurs de la surface cellulaire reconnaissent les complexes Fe 3+ et se termine finalement lorsque les transporteurs de la membrane cytoplasmique (CM) internalisent et, dans certains cas, réduisent le métal en Fe 2+ , qui pénètre ensuite dans les pools métaboliques cytoplasmiques [14]. Malgré de nombreuses avancées, le rôle exact des systèmes d'acquisition de Fe in vivo et leurs effets sur la virulence pathogène restent à déterminer.

Conflit d'interêts

Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par une subvention de CONACYT (CB-2014-236546) et PROFAPI-UAS (2014). Les auteurs présentent leurs excuses à leurs collègues dont ils n'ont pas été en mesure de couvrir ou de citer les travaux dans cette brève revue.

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Droits d'auteur

Copyright © 2015 Nidia Léon-Sicairos et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence d'attribution Creative Commons, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


Partie 2 : Leishmania spp et la leishmaniose

00:00:02.04 Je m'appelle Norma Andrews, je suis professeur à l'université de Yale,
00:00:05.18 et de quoi je vais vous parler dans cette deuxième partie de ma conférence
00:00:09.12 concerne la Leishmania, ce parasite, et la maladie qu'il provoque chez l'homme
00:00:15.00 qui s'appelle la leishmaniose.
00:00:17.06 C'est aussi un parasite protozoaire de l'ordre Kinetoplastida,
00:00:23.04 famille des Trypanosomatidae, et à l'intérieur de cette famille, on trouve plusieurs organismes protozoaires,
00:00:30.09 et les deux groupes médicalement importants parce qu'ils provoquent des maladies graves chez l'homme,
00:00:35.26 Trypanosoma qui inclut Trypanosoma cruzi dont j'ai déjà parlé
00:00:39.23 dans la première partie de cette conférence.
00:00:42.03 Et aussi le trypanosome africain qui cause la maladie du sommeil en Afrique, Leishmania,
00:00:47.08 que je vais vous présenter maintenant est étroitement liée aux trypanosomes,
00:00:53.09 et c'est aussi un parasite intracellulaire.
00:00:58.12 Donc, ici dans la distribution de Leishmania à travers le monde,
00:01:02.25 nous pouvons voir que ce n'est pas seulement limité à l'Amérique du Sud comme la maladie de Chagas,
00:01:07.21 mais se trouve également dans de nombreuses régions d'Afrique, du Moyen-Orient et aussi autour de la Méditerranée.
00:01:15.09 Ainsi, tout comme la maladie de Chagas, la leishmaniose est aussi en grande partie une maladie de la pauvreté.
00:01:21.07 On le trouve principalement dans les régions sous-développées du monde,
00:01:27.22 mais il a certaines caractéristiques qui le rendent en fait très sérieux dans le sens où
00:01:34.17 le développement s'avère insuffisant pour arrêter la transmission,
00:01:39.01 et en fait il y a plusieurs signes que la maladie se déplace récemment
00:01:44.23 des zones rurales aux zones urbaines du monde.
00:01:48.18 C'est donc un développement très sérieux qui indique que ce nombre de personnes
00:01:54.19 qui sont actuellement environ 12 millions qui sont déjà infectés par ce parasite.
00:01:58.15 Il y a 350 millions de personnes à risque dans le monde.
00:02:02.17 Ainsi, le nombre de cas de leishmaniose peut en fait augmenter avec le temps.
00:02:07.28 Ici, nous voyons un exemple d'une des manifestations cliniques de la leishmaniose.
00:02:14.27 C'est un enfant avec une lésion cutanée, qui. La forme de la maladie dans la leishmaniose
00:02:22.10 est directement associé à l'espèce de Leishmania qui cause l'infection.
00:02:27.07 Donc, ces trois espèces ici, L. major, L. tropica et L. mexicana
00:02:31.18 sont fréquemment associés à la forme cutanée de la maladie
00:02:35.07 ce qui peut être très défigurant, bien que ces lésions la plupart du temps, elles guérissent d'elles-mêmes.
00:02:41.10 Il existe une forme plus grave de cette maladie cutanée
00:02:45.21 qui est la forme qui attaque les muqueuses
00:02:49.06 dans lequel cela peut vraiment être sérieusement défigurant et c'est généralement
00:02:53.09 associé à certaines espèces, par exemple Leishmania braziliensis.
00:02:58.06 La forme la plus grave de leishmaniose est de loin la forme viscérale
00:03:03.24 qui est causée par ces trois espèces, principalement,
00:03:08.28 Leishmania donovani, Leishmania infantum et Leishmania chagasi,
00:03:12.21 et cette maladie se caractérise par une fièvre périodique,
00:03:18.13 hypertrophie sévère du foie et de la rate, ainsi qu'une perte de poids et une anémie.
00:03:25.19 Ceci est une cause importante de morbidité et de mortalité
00:03:30.02 dans les zones endémiques de la leishmaniose viscérale.
00:03:33.27 Cette maladie était déjà connue pour être présente.
00:03:38.02 Il a été appelé au début de Calazar, mais ce qui n'était pas connu, c'est quel était l'organisme qui l'avait causé.
00:03:46.27 Il n'était même pas clair qu'il s'agissait d'une maladie infectieuse.
00:03:49.10 C'était donc ce médecin britannique, William Leishman
00:03:54.03 qui a analysé le matériel de patients en Inde et aussi simultanément,
00:04:01.26 par l'enquêteur irlandais Charles Donovan,
00:04:05.26 ils ont réalisé que les macrophages présents dans la rate
00:04:10.11 de ces patients étaient fortement chargés de ces organismes
00:04:15.26 qu'ils ont reconnu comme similaires aux trypanosomes.
00:04:19.13 C'était donc la première indication qu'il s'agissait d'une maladie parasitaire,
00:04:24.03 et une autre découverte très importante dans l'histoire de la leishmaniose
00:04:29.00 a été réalisé par Rogers et Nicolle quelques années plus tard,
00:04:32.28 dans lequel ils ont prélevé ce matériel de la rate des patients et l'ont mis en culture
00:04:37.26 et ils ont pu montrer qu'une deuxième forme du parasite est apparue dans ces cultures
00:04:43.19 indiquant directement l'existence d'un cycle de vie et très probablement d'un insecte vecteur.
00:04:49.17 Ce n'est donc en fait que des décennies plus tard que le premier indice pourrait être
00:04:56.09 l'insecte impliqué dans cette transmission a été fait par John Sinton quand il a réalisé que
00:05:02.05 l'incidence de la leishmaniose viscérale en Inde orientale
00:05:05.01 a en fait coïncidé avec la distribution
00:05:07.26 d'un type spécifique de phlébotome, le phlébotome argenté.
00:05:12.05 Cela a rapidement conduit à de nombreux travaux dans lesquels cette image est ce qui a émergé
00:05:19.14 dans laquelle ces régions que j'ai déjà montrées
00:05:22.08 que nous pouvons voir la leishmaniose transmise aux humains.
00:05:27.22 Dans chaque cas, une espèce spécifique de Leishmania
00:05:30.05 est associé à une espèce spécifique de phlébotome
00:05:33.06 qui est responsable de la transmission.
00:05:35.15 Et ce n'est que plus récemment, des décennies plus tard, après ces observations originales,
00:05:42.09 qu'il y a eu une démonstration formelle que les phlébotomes
00:05:46.25 pourrait transmettre la Leishmania aux humains.
00:05:49.04 Bien que plus tôt, il avait déjà été détecté dans des phlébotomes
00:05:53.13 qui se nourrissait d'un animal infecté, mais aussi d'humains.
00:06:02.07 Ce n'est alors que cette fois vers les années 40 que
00:06:08.01 le cycle de vie de Leishmania était vraiment compris,
00:06:12.21 avec cette réplication des parasites se produisant à l'intérieur du phlébotome
00:06:17.14 et ceci est similaire à Trypanosoma cruzi dans le sens
00:06:23.03 que ces parasites n'accèdent pas non plus à la glande salivaire.
00:06:25.23 Ils sont transmis dans ce cas par régurgitation.
00:06:30.06 Donc, après un repas de sang, cette mouche délivre ces parasites
00:06:36.06 qui se réplique abondamment dans son tube digestif,
00:06:40.06 et c'est ainsi qu'ils pénètrent dans l'hôte mammifère,
00:06:43.26 qui en plus des humains, des chiens et des rongeurs jouent un rôle majeur dans ce cycle,
00:06:49.17 et c'est à l'intérieur des macrophages de l'hôte mammifère que se produit la réplication intracellulaire.
00:06:56.03 Plus récemment, David Sacks du NIH a fait une autre observation très importante
00:07:02.23 et contribution à la compréhension de la biologie du parasite Leishmania
00:07:08.00 qui était en identifiant un stade infectieux.
00:07:10.26 Ainsi, de la même manière que ce dont j'ai parlé dans la première partie de cette conférence, pour Trypanosoma cruzi,
00:07:16.00 Leishmania a également un stade infectieux, donc les parasites qui se répliquent à l'intérieur de l'insecte vecteur,
00:07:22.22 ils se répliquent dans ces stades infectieux que David Sacks a appelés promastigotes métacycliques.
00:07:29.07 Au cours de cette différenciation, ils acquièrent également cette résistance à la lyse par le complément,
00:07:34.26 qui leur permet de survivre à l'intérieur de l'hôte mammifère.
00:07:38.01 David Sacks et d'autres groupes ont fait
00:07:42.13 contributions très importantes pour lier cette différenciation
00:07:46.13 sous la forme métacyclique de cette molécule de surface, le GPL,
00:07:50.10 qui est un composant majeur de la couche de surface de ces parasites.
00:07:54.09 Ce qui est montré ici dans cette microscopie électronique immunogold,
00:07:59.23 ces points noirs que l'on peut voir ici dans ce segment agrandi
00:08:03.20 représentent des anticorps réagissant avec cette molécule de surface
00:08:08.07 et ce que David Sacks et d'autres ont montré
00:08:12.05 est que ces molécules sont ancrées dans les lipides,
00:08:16.05 et ils ont ces unités disaccharide-phosphate répétées.
00:08:20.03 Cette molécule subit un allongement important lors de la différenciation
00:08:25.11 et ces groupes latéraux qui se terminent généralement en galactose
00:08:29.00 sous forme d'insecte épimastigote
00:08:31.13 acquérir ces chaînes latérales terminées par l'arabinose.
00:08:36.06 Il s'agit d'un changement clé dans l'une des espèces spécifiques, Leishmania major
00:08:41.28 que David Sacks a montré qui est responsable
00:08:46.01 pour une partie très importante de ce cycle de transmission,
00:08:48.24 qui est le détachement des parasites de l'intestin moyen de l'insecte,
00:08:54.04 leur permettant d'être livrés à l'hôte infecté.
00:08:57.12 Donc ce changement dans la structure de cette molécule de GPL
00:09:01.22 est ce qui médiatise le détachement et facilite ensuite la transmission
00:09:07.10 pendant ou après le repas de sang du phlébotome.
00:09:11.10 Un autre point très important qui est apparu récemment
00:09:16.13 également du travail de David Sacks au NIH
00:09:18.28 est que la compétence vectorielle
00:09:21.06 -- la capacité de ces phlébotomes à transmettre des espèces spécifiques de Leishmania --
00:09:26.18 est lié aux polymorphismes sur cette molécule de GPL, donc seulement maintenant, très récemment,
00:09:33.25 une image beaucoup plus complète a émergé des propriétés moléculaires de ce parasite
00:09:40.16 qui créent vraiment ces associations très spécifiques entre le vecteur
00:09:46.19 et les cycles de transmission à travers le monde.
00:09:50.24 Quelle est la prochaine frontière maintenant, maintenant que nous comprenons vraiment
00:09:55.20 assez bien ce qui se passe à l'intérieur du phlébotome
00:09:58.03 avec la livraison de ces stades infectieux,
00:10:00.17 la prochaine frontière est de comprendre ce qui se passe chez l'hôte mammifère.
00:10:04.15 Nous savons que Leishmania se réplique principalement à l'intérieur des macrophages,
00:10:08.14 depuis les observations originales de Leishman et Donovan,
00:10:12.12 mais nous ne comprenons pas complètement comment les parasites survivent réellement dans ces cellules.
00:10:18.10 Les macrophages sont des cellules qui sont en fait conçues pour détruire les agents pathogènes intracellulaires,
00:10:23.01 et l'entrée de Leishmania dans ces macrophages
00:10:26.09 est connu pour être médié par les récepteurs phagocytaires
00:10:29.01 donc dans ce cas, différent de Trypanosoma cruzi.
00:10:32.11 Il n'y a aucune indication d'un mécanisme actif d'invasion,
00:10:35.26 mais il est assez clair qu'au moins les récepteurs du complément,
00:10:40.14 CR1 et CR3 jouent un rôle important
00:10:42.26 parce que ces parasites ne sont pas lysés par le complément,
00:10:46.06 mais ils sont opsinés par complément,
00:10:48.05 qui leur permet d'être efficacement internalisés par les macrophages.
00:10:52.03 À l'intérieur des macrophages, l'aspect vraiment remarquable du cycle de vie de Leishmania
00:10:58.04 est que ces parasites peuvent survivre dans des compartiments
00:11:01.12 qui ont de nombreuses propriétés des lysosomes.
00:11:03.26 Ils sont acides, ils contiennent un ensemble complet d'hydrolases
00:11:08.23 et aussi des protéines membranaires lysosomales,
00:11:11.16 et nous ne comprenons pas vraiment comment les parasites sont capables de passer tout leur cycle
00:11:16.28 qui dure également plusieurs jours--ils ont un temps de doublement d'environ 12 heures--
00:11:22.01 et ce qui est indiqué dans cette diapositive ici, c'est que même le CMH de classe II,
00:11:27.02 qui est une protéine exprimée par les macrophages activés
00:11:31.01 est présent sur la membrane de ces vacuoles contenant les parasites
00:11:35.14 qui se répliquent malgré ces conditions difficiles.
00:11:40.09 En plus de cette remarquable adaptation pour survivre à l'intérieur des cellules du système immunitaire,
00:11:47.12 qui, dans des circonstances normales, jouent en fait un rôle dans l'élimination des agents pathogènes,
00:11:51.19 un autre aspect très difficile de la leishmaniose
00:11:56.22 est la difficulté de limiter l'exposition des humains à ces insectes vecteurs.
00:12:02.11 Dans ce cas, c'est un très petit insecte.
00:12:06.16 Cette photo montre ici un phlébotome assis sur la jointure d'un doigt,
00:12:11.24 juste pour donner une idée de leur taille.
00:12:14.24 Les mesures simples qui se sont avérées si efficaces
00:12:17.25 pour contenir la transmission du paludisme, par exemple,
00:12:22.00 juste des moustiquaires, ne sont vraiment pas efficaces
00:12:25.11 car ce sont de très petites mouches qui peuvent traverser ces moustiquaires ordinaires
00:12:30.15 qui sont normalement utilisés dans ces zones endémiques.
00:12:33.23 Ce qui est très clair pour la leishmaniose, c'est qu'il y a un fort besoin
00:12:37.17 pour le développement de nouveaux médicaments
00:12:40.01 et de nouveaux médicaments moins toxiques, car ici encore les médicaments actuellement utilisés
00:12:44.25 dans de grandes parties du monde sont encore très toxiques.
00:12:49.19 La bonne nouvelle est que les développements récents avancent rapidement
00:12:54.19 à l'identification, la mise en œuvre,
00:12:57.10 et essais cliniques de nouveaux et meilleurs médicaments
00:13:00.25 avec plusieurs organisations philanthropiques ainsi que des institutions à but non lucratif participant activement
00:13:08.00 dans cet effort concerté pour répondre à ce besoin très important en santé publique
00:13:17.21 en tirant parti de la technologie de pointe actuelle.
00:13:24.03 Merci. Dans le segment suivant, je vais discuter davantage de la biologie cellulaire de l'infection
00:13:30.07 de Trypanosoma cruzi et de Leishmania.


Résumé

Les infections parasitaires protozoaires sont des problèmes de santé, sociaux et économiques affectant à la fois les humains et les animaux, avec une morbidité et une mortalité importantes dans le monde entier. Les parasites protozoaires ont des cycles de vie compliqués avec des formes intracellulaires et extracellulaires. En conséquence, les protozoaires s'adaptent aux environnements changeants en partie grâce à un processus dynamique catalysé par des enzymes conduisant à des modifications post-traductionnelles réversibles (PTM). La caractérisation par des approches protéomiques révèle le rôle critique des PTM des protéines impliquées dans l'interaction hôte-pathogène. La complexité de la caractérisation des PTM est augmentée par la grande diversité, la stoechiométrie, la dynamique et aussi la coexistence de plusieurs PTM dans les mêmes fragments qui se croisent entre eux. Ici, nous examinons comment comprendre la complexité et le rôle essentiel de la diaphonie des PTM afin de fournir une nouvelle marque pour les développements de vaccins, les immunothérapies et la médecine personnalisée. De plus, l'importance de ces motifs dans la biologie et le cycle biologique des parasites kinétoplastidés est mise en évidence avec des exemples clés montrant le potentiel d'agir comme cibles contre les maladies protozoaires.


Virus

tout membre d'une classe unique d'agents infectieux, qui se distinguaient à l'origine par leur petitesse (par conséquent, ils ont été décrits comme &ldquofiltrable» en raison de leur capacité à passer à travers de fins filtres en céramique qui bloquaient toutes les cellules, y compris les bactéries) et leur incapacité à se répliquer en dehors de et sans l'aide d'une cellule hôte vivante. Parce que ces propriétés sont partagées par certaines bactéries ( rickettsies, chlamydiae ), les virus se caractérisent aujourd'hui par leur organisation simple et leur mode de réplication unique. Un virus est constitué de matériel génétique, qui peut être soit de l'ADN soit de l'ARN, et est entouré d'une enveloppe protéique et, dans certains virus, d'une enveloppe membraneuse.

Contrairement aux organismes cellulaires, les virus ne contiennent pas tous les mécanismes biochimiques pour leur propre réplication, ils se répliquent en utilisant les mécanismes biochimiques d'une cellule hôte pour synthétiser et assembler leurs composants séparés. (Certains contiennent ou produisent des enzymes essentielles lorsqu'il n'y a pas d'enzyme cellulaire qui servira.) Lorsqu'une particule virale complète (virion) entre en contact avec une cellule hôte, seul l'acide nucléique viral et, dans certains virus, quelques enzymes sont injecté dans la cellule hôte.

Dans la cellule hôte, le matériel génétique d'un virus à ADN est répliqué et transcrit en ARN messager par les enzymes de la cellule hôte, et les protéines codées par les gènes viraux sont synthétisées par les ribosomes de la cellule hôte. Ce sont les protéines qui forment la capside (enveloppe protéique) il peut également y avoir quelques enzymes ou protéines régulatrices impliquées dans l'assemblage de la capside autour de l'acide nucléique viral nouvellement synthétisé, dans le contrôle des mécanismes biochimiques de la cellule hôte et dans la lyse de la cellule hôte lorsque de nouveaux virions ont été assemblés. Certains d'entre eux peuvent déjà avoir été présents dans le virus initial, et d'autres peuvent être codés par le génome viral pour être produits dans la cellule hôte.

Étant donné que les cellules hôtes n'ont pas la capacité de répliquer l'« ARN quoviral » mais sont capables de transcrire l'ARN messager, les virus à ARN doivent contenir des enzymes pour produire du matériel génétique pour de nouveaux virions. Pour certains virus, l'ARN est répliqué par une enzyme virale (transcriptase) contenue dans le virion, ou produite par la cellule hôte en utilisant l'ARN viral comme messager. Dans d'autres virus, une transcriptase inverse contenue dans le virion transcrit le message génétique sur l'ARN viral en ADN, qui est ensuite répliqué par la cellule hôte. La transcriptase inverse est en fait une combinaison de deux enzymes : une polymérase qui assemble la nouvelle copie d'ADN et une RNase qui dégrade l'ARN source.

Dans les virus qui ont des membranes, les protéines virales liées à la membrane sont synthétisées par la cellule hôte et se déplacent, comme les protéines membranaires de la cellule hôte, à la surface cellulaire. Lorsque ces protéines s'assemblent pour former la capside, une partie de la membrane de la cellule hôte est pincée pour former l'enveloppe du virion.

Certains virus ne possèdent que quelques gènes codant pour les protéines de capside. D'autres plus complexes peuvent avoir quelques centaines de gènes. Mais aucun virus ne possède les milliers de gènes requis par les cellules les plus simples. Bien qu'en général les virus "dérobent" leur enveloppe lipidique à la cellule hôte, pratiquement tous produisent des "protéines d'enveloppe" qui pénètrent dans l'enveloppe et servent de récepteurs. Certaines protéines d'enveloppe facilitent l'entrée virale dans la cellule, et d'autres ont des effets directement pathogènes.

Certains virus ne produisent pas de lyse rapide des cellules hôtes, mais restent plutôt latents pendant de longues périodes dans l'hôte avant l'apparition de symptômes cliniques. Cet état de porteur peut prendre plusieurs formes différentes. Le terme latence est utilisé pour désigner l'intervalle entre l'infection et les manifestations cliniques. Chez les lentivirus, on croyait autrefois à tort que le virus était inactif pendant cette période. La vraie situation est que les lentivirus se répliquent et engendrent rapidement des dizaines de quasi-espèces jusqu'à ce qu'une espèce particulièrement efficace dépasse la capacité du système immunitaire de l'hôte à la vaincre. Cependant, d'autres virus, tels que les virus de l'herpès, entrent en fait dans une période connue sous le nom de "latence quovirale", où peu ou pas de réplication a lieu jusqu'à ce qu'une nouvelle réplication soit initiée par un déclencheur spécifique. Pendant de nombreuses années, on pensait que toutes les formes de latence étaient identiques, mais on a maintenant découvert qu'il existe différents types avec des distinctions fondamentales et importantes.

En latence virale, la plupart des cellules hôtes peuvent être protégées de l'infection par des mécanismes immunitaires impliquant des anticorps dirigés contre les particules virales ou l'interféron. L'immunité à médiation cellulaire est essentielle, en particulier dans le traitement des cellules hôtes infectées. Les lymphocytes cytotoxiques peuvent également agir comme des cellules présentatrices d'antigènes pour mieux coordonner la réponse immunitaire. Le confinement du virus dans les tissus muqueux est beaucoup plus complexe, impliquant des cellules dendritiques folliculaires et des cellules de Langerhans.

Certains virus à ARN enveloppés peuvent être produits dans des cellules infectées qui continuent de croître et de se diviser sans être tués. Cela implique probablement une sorte de régulation intracellulaire de la croissance virale. Il est également possible que l'ADN de certains virus soit incorporé dans l'ADN de la cellule hôte, produisant un état porteur. Ce sont presque toujours des rétrovirus, qui sont appelés provirus avant et après intégration de l'ADN viral dans le génome de l'hôte.

Peu de virus produisent des toxines, bien que les infections virales de bactéries puissent rendre des bactéries auparavant inoffensives beaucoup plus pathogènes et toxiques. D'autres protéines virales, telles que certaines du virus de l'immunodéficience humaine, semblent être activement toxiques, mais celles-ci sont l'exception et non la règle.

Cependant, les virus sont hautement antigéniques. Les mécanismes de lésion pathologique des cellules comprennent la lyse cellulaire, l'induction de la prolifération cellulaire (comme dans certaines verrues et molluscum contagiosum), la formation de cellules géantes, de syncytia ou de corps d'inclusion intracellulaire causés par le virus et peut-être plus important encore, les symptômes causés par la réponse immunitaire de l'hôte. comme l'inflammation ou le dépôt de complexes antigène-anticorps dans les tissus.

Étant donné que la reproduction virale est presque entièrement réalisée par les mécanismes de la cellule hôte, il y a peu de points dans le processus où l'arrêt de la reproduction virale ne tuera pas également les cellules hôtes. Pour cette raison, il n'existe pas d'agents chimiothérapeutiques pour la plupart des maladies virales. l'acyclovir est un antiviral qui nécessite des protéines virales pour devenir actives. Certaines infections virales peuvent être prévenues par la vaccination (immunisation active), et d'autres peuvent être traitées par une immunisation passive avec des immunoglobulines, bien que celle-ci n'ait démontré son efficacité que contre quelques dizaines de virus.


Une cible potentielle de médicament contre une grande famille de parasites est identifiée

Les apicomplexes forment l'un des groupes les plus vastes et les plus diversifiés de parasites intracellulaires obligatoires, capables d'infecter presque tous les types d'animaux. On estime qu'entre 1,2 et 10 millions d'espèces existent, mais seulement environ 5 000 à 6 000 ont été identifiées à ce jour. Ceux-ci incluent Plasmodium (qui cause le paludisme et environ 440 000 décès chaque année), Toxoplasma (qui provoque des maladies congénitales et des infections opportunistes chez les personnes immunodéprimées), Babesia (qui infecte le bétail), etc. Malgré l'impact économique et sanitaire mondial de ces parasites, beaucoup de leur biologie est encore inconnue. Par exemple, leur surface est recouverte de glycoconjugués indispensables à leur survie et à leur infectiosité, mais on connaît mal les processus qui conduisent à la synthèse de telles molécules. En particulier, l'une des enzymes nécessaires à la synthèse de glycoconjugués importants n'avait pas encore été identifiée : les organismes apicomplexes ne possèdent pas l'enzyme GNA1 qui remplit cette fonction chez les animaux, les plantes et autres eucaryotes.

Dans cette étude, l'équipe de recherche a scanné le génome de P. falciparum et de six autres espèces représentatives du phylum dans le but d'identifier des gènes ayant une activité de type GNA1. Ils ont identifié et isolé une famille de gènes à fonction GNA1, ce qui a été confirmé par des tests d'activité enzymatique in vitro et par sa capacité à restaurer la croissance chez les levures dépourvues de GNA1. De plus, la perturbation des gènes par des techniques d'édition de gènes telles que CRISPR-CAS a entraîné l'absence de croissance de parasites porteurs du gène muté, indiquant que la protéine est nécessaire à la viabilité du parasite. Les analyses de séquences indiquent que la famille de gènes a une origine unique et a évolué indépendamment et parallèlement à son homologue GNA1 (présent dans tous les autres organismes eucaryotes).

"Nos résultats indiquent que cette enzyme est commune à tous les membres de l'Apicomplexa phllyum et est probablement essentielle à la croissance du parasite. Nous analysons maintenant en détail ses différences avec le GNA1 humain », explique l'auteur principal Marta Cova. "En raison de son origine différente, cette enzyme pourrait représenter une bonne cible thérapeutique avec une action sélective contre tous les apicomplexes" ajoute Luis Izquierdo, chercheur d'ISGlobal et coordinateur de l'étude.


Qu'est-ce que le virus ?

Le virus est un agent pathogène microscopique (entre 15 et 350 nm) qui infecte les cellules des organismes vivants.

Les virus ne sont visibles qu'au microscope électronique.

Ils peuvent infecter les animaux, les plantes et les bactéries.

Organisation

Les virus sont des structures non cellulaires.

Formes de virus

Il existe deux formes principales du virus :

  • Forme extracellulaire (virion) -inactive, adaptée pour transférer l'acide nucléique d'une cellule à une autre. Il ne s'active qu'après avoir pénétré dans une cellule vivante
  • Intracellulaire – forme active.

Les virus transportent une petite quantité d'acide nucléique - ADN ou ARN. L'acide nucléique peut être simple ou double brin, protégé par une enveloppe contenant des protéines, des lipides, des glucides ou une combinaison de ceux-ci.

Types de virus

Structurellement, les virus sont divisés en deux types :

  • Virus simples - composés d'acide nucléique (nucléotide) et d'enveloppe protéique (capside).
  • Virus complexes - en plus de l'enveloppe d'acide nucléique et de protéine, ils ont une enveloppe de lipoprotéines ou de phospholipoprotéines, appelée peplos.

Selon le type d'acide nucléique, les virus sont généralement divisés en virus à ARN et virus à ADN. Des exemples de virus à ARN et à ADN sont :

  • ADN – adénovirus, parvovirus, herpèsvirus, etc.
  • ARN – réovirus, rhabdovirus, rétrovirus, etc.

Les virus se situent généralement entre 15 et 350 nm.

Effets sur les organismes

Les virus sont capables d'endommager les cellules vivantes de nombreux organismes, y compris les êtres humains.

La reproduction

Les virus sont incapables de se reproduire de manière indépendante, car ils n'ont pas leur propre appareil d'auto-réplication. Ils ne se reproduisent qu'en contrôlant et en subordonnant les cellules vivantes. Le virus s'attache à une cellule vivante et y injecte son acide nucléique. La multiplication du génome viral se produit par réplication, ce qui entraîne un grand nombre de nouvelles copies de l'ARN ou de l'ADN viral. L'acide nucléique se lie aux ribosomes de la cellule et les stimule pour produire des protéines virales. Les molécules produites se lient pour former de nouveaux virus.


Avis et avenants

« … un effort admirable pour initier les étudiants de premier cycle et de doctorat à l'immunologie des infections parasitaires. Clairement écrit et habilement illustré… une introduction très lisible à l'immunoparasitologie.' Richard Locksley, L'immunologie aujourd'hui

"Ce livre restera, j'en suis convaincu, au sommet du" hit parade "des manuels d'immunoparasitologie et c'est un incontournable dans la bibliothèque de tous ceux qui s'intéressent à la parasitologie, à l'immunologie ou aux maladies infectieuses." M. Hommel, Annales de médecine tropicale et de parasitologie

"Avec des microphotographies originales et des données expérimentales… une lecture utile pour ceux qui ont besoin d'informations générales sur le domaine en plein essor de l'immunologie des parasites." Thomas B. Nutman, Tendances en microbiologie

'… la deuxième édition de Wakelin's Immunity to Parasites représente un excellent manuel destiné aux étudiants de premier cycle et de troisième cycle intéressés par la parasitologie ou l'immunologie ainsi qu'aux spécialistes médicaux et vétérinaires. Ce fut un grand plaisir d'enseigner l'immunoparasitologie à l'aide de ce livre superbe, clairement écrit et illustratif.' Jan Kopecky, Folia Parasitologica

'… fascinant dans les détails de l'ajustement et de la co-évolution de l'hôte et du parasite.' Dennis Cotton, biologiste