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Cytokines de classe interleukine 6

Cytokines de classe interleukine 6


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Wikipédia dit :

Le facteur inhibiteur de leucémie, ou LIF, est une cytokine de classe interleukine 6 qui affecte la croissance cellulaire en inhibant la différenciation.

Cela signifie-t-il donc qu'il6=LIF ? ou cela implique-t-il qu'il6 et LIF appartiennent à une classe commune de cytokines ? Si ce dernier est vrai, alors quel est le nom de cette classe ?


De la page wikipédia interleukine pour IL6 :

nombre d'autres cytokines peuvent être regroupées avec IL6 sur la base de la similarité de séquence.[21][22][23] Ceux-ci incluent le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) et le facteur de croissance myélomonocytaire (MGF)

de la page wikipédia du facteur inhibiteur de la leucémie :

Le LIF tire son nom de sa capacité à induire la différenciation terminale des cellules leucémiques myéloïdes, empêchant ainsi leur croissance continue.

De là, nous pouvons suggérer que le LIF est regroupé avec l'IL6 en raison de son action sur les cellules leucémiques myéloïdes et spécifiquement sur leur croissance (MGF).


L'interleukine-6 ​​(IL-6) est l'une des cytokines inflammatoires les plus importantes. L'IL-6 est unique dans la signalisation passant par une membrane liée et un récepteur soluble. Curieusement, ces deux voies diffèrent fortement dans leurs conséquences biologiques. Alors que la signalisation IL-6 classique passant par le récepteur lié à la membrane est principalement régénérant et protecteur, trans-signalant l'IL-6 passant par l'IL-6R soluble est plutôt pro-inflammatoire. La signalisation intracellulaire de l'IL-6 en réponse à l'activation du récepteur se fait par des modules de signalisation STAT-dépendants et STAT-indépendants, qui sont régulés par un réseau régulateur complexe. La biologie complexe de l'IL-6 a des conséquences sur le ciblage thérapeutique de cette cytokine. Nous émettons l'hypothèse que l'inhibition spécifique de la voie de signalisation trans peut être supérieure au blocage global de l'activité de l'IL-6 à l'aide d'anticorps dirigés contre l'IL-6 ou l'IL-6R.

Fred Schaper a obtenu un diplôme en biologie en 1992, et le Dr. rer. nat. (Ph.D.) en 1996 de l'Université technique Carolo Wilhelmina de Braunschweig, Allemagne. Les parties pratiques des deux études ont été réalisées au Centre allemand de recherche en biotechnologie (GBF) de Braunschweig, en Allemagne. Il est devenu chef de groupe de recherche junior au Département de biochimie et de biologie moléculaire de l'Université RWTH, Aix-la-Chapelle, Allemagne en 1996, a reçu le venia legendi pour la biochimie et la biologie moléculaire en 2002 et est devenu professeur adjoint au même endroit en 2005. Fred Schaper a a été nommé professeur titulaire (W3) au Département de biologie de l'Université Otto-von-Guericke, Magdebourg, Allemagne et préside le Département de biologie des systèmes depuis 2010. Ses intérêts sont axés sur les aspects réglementaires et dynamiques de l'IL- 6 et la diaphonie de l'IL-6 avec d'autres cytokines et hormones.

Stefan Rose-John a obtenu son doctorat en sciences biologiques à l'Université de Heidelberg, en Allemagne. Il a travaillé pendant deux ans en tant que post-doctorant dans le Michigan avant de retourner à Heidelberg pour rejoindre l'Institut de biochimie du Centre allemand de recherche sur le cancer à Heidelberg. Il a déménagé au RWTH Aachen où en 1992 il a obtenu son Habilitation en Biochimie. En 1994, il est devenu professeur C3 à l'Université de Mayence. Depuis 2000, il est professeur C4 et directeur de l'Institut de biochimie de l'Université de Kiel en Allemagne du Nord. Le laboratoire de Stefan Rose-John se concentre sur la compréhension de la biologie moléculaire des cytokines. Stefan Rose-John a montré ces dernières années que l'interleukine-6 ​​"trans-signalait" passant par le récepteur soluble de l'interleukine-6 ​​est important pour la régulation de la différenciation cellulaire et de l'apoptose. Il développe actuellement un nouveau concept thérapeutique pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques et du cancer. En effet, il a développé un antagoniste spécifique de « trans-signalisation » qui, dans des modèles animaux, s'est avéré efficace pour bloquer les maladies inflammatoires chroniques telles que les maladies de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde et le cancer inflammatoire du côlon. Cet antagoniste a déjà été testé dans des essais cliniques de phase I en 2013/14 et entrera dans les essais cliniques de phase II plus tard en 2015.


INTRODUCTION

Les cytokines de la famille de l'interleukine-6 ​​(IL-6) agissent via des complexes récepteurs contenant au moins une sous-unité de la protéine transductrice de signal gp130 [1]. La famille comprend l'IL-6, l'IL-11, le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF), la cardiotrophine-1 (CT-1), la cytokine de type cardiotrophine (CLC), le facteur inhibiteur de la leucémie (LIF), la neuropoïétine (NPN) et l'oncostatine M. (OSM) [1, 2] et a été récemment complétée par l'ajout de deux cytokines nouvellement caractérisées IL-27 et IL-31 [3, 4]. L'IL-6, l'IL-11 et le CNTF se lient d'abord à des récepteurs spécifiques, et ces complexes s'associent avec un homodimère de gp130 dans le cas d'IL-6 et IL-11 ou alternativement, avec un hétérodimère de gp130 et la protéine apparentée récepteur LIF (LIF-R) dans le cas de CNTF, CLC et NPN. OSM et LIF se lient d'abord directement à gp130 et LIF-R, respectivement, et forment des hétérodimères avec LIF-R et gp130. En plus de la signalisation via un hétérodimère LIF-R/gp130, l'OSM peut se lier à un récepteur lié à la gp130 (OSM-Rβ), qui, à nouveau, s'hétérodimérise avec la gp130 pour déclencher des événements induits par l'OSM [5]. Cette alternative OSM-R interagit également avec une protéine de liaison à l'IL-31 pour former un complexe récepteur spécifique à l'IL-31 [3]. CT-1 se lie directement au LIF-R et induit la formation d'hétérodimères gp130/LIF-R [6].

Sur les cellules cibles, l'IL-6 se lie d'abord au récepteur de l'IL-6 (IL-6R). Le complexe d'IL-6 et d'IL-6R s'associe à la protéine membranaire transductrice de signal gp130, favorisant ainsi sa dimérisation et l'initiation subséquente de la signalisation intracellulaire [1, 7]. La gp130 est exprimée par la plupart, sinon la totalité, des cellules du corps, tandis que l'IL-6R est principalement exprimée par les hépatocytes, les neutrophiles, les monocytes/macrophages et certains lymphocytes. Une forme naturelle et soluble de l'IL-6R (sIL-6R), qui a été trouvée dans divers fluides corporels, est générée par deux mécanismes indépendants : une protéolyse limitée de la protéine membranaire et la traduction à partir d'un ARNm épissé alternativement [89101112131415]. Il est intéressant de noter que la sIL-6R associée à l'IL-6 stimule les cellules, qui n'expriment que la gp130 [16, 17], un processus qui est maintenant appelé trans-signalisation [161718] (1A).

Le complexe IL-6R, la signalisation trans et le mécanisme inhibiteur de la gp130 soluble (sgp130). (A) Les deux modes d'activation de l'IL-6 sont présentés comme une activation classique de l'IL-6 via la signalisation cellulaire médiée par l'IL-6R et le sIL-6R (transsignalisation de l'IL-6). Dans les deux cas, les réponses sont provoquées par l'engagement avec la gp130 liée à la membrane. (B) La signalisation IL-6 classique n'est pas affectée par sgp130 mais lie préférentiellement le complexe IL-6/sIL-6R pour s'opposer à la signalisation trans IL-6.

Récemment, il a été montré que le sIL-6R sensibilise fortement les cellules cibles [19]. Cellules souches embryonnaires [20, 21], cellules progénitrices hématopoïétiques précoces [2223242526], cellules T [272829], nombreuses cellules neurales [30, 31], cellules musculaires lisses [32], cellules mésothéliales [33, 34] et cellules endothéliales [35], entre autres, ne répondent à l'IL-6 qu'en présence de sIL-6R [18]. Le fait que l'IL-6/sIL-6R favorise la cicatrisation des plaies soutient fortement que les kératinocytes peuvent également être soumis à des processus de trans-signalisation [36].

Il est intéressant de noter que nous avons récemment montré que le CNTF agit non seulement via le CNTF-R lié à la membrane ou soluble (sCNTF-R), mais peut également provoquer des réponses par liaison directe à la membrane liée et sIL-6R [37]. Cela peut avoir des implications importantes pour l'utilisation du CNTF comme agent thérapeutique dans les maladies neurodégénératives [38] et pour le traitement de l'obésité [39]. L'utilisation du CNTF comme médicament dans la sclérose latérale amytrophique a dû être interrompue en raison d'effets secondaires périphériques graves. C'était surprenant, car le CNTF-R n'est pas largement exprimé en dehors du système nerveux central. Le fait que CNTF puisse également signaler via l'IL-6R peut expliquer la plupart sinon la totalité de ces effets secondaires et sera la base de la construction de variantes CNTF, qui ne se lient qu'au CNTF-R mais pas à l'IL-6R. [37].


Carcinogenèse

L'inflammation chronique a longtemps été établie comme l'un des moteurs de la cancérogenèse dans de nombreuses entités cancéreuses, telles que le cancer du poumon, de la peau, de l'œsophage, de l'estomac, du colon et du pancréas et le carcinome hépatocellulaire 4 . Certaines interleukines induisent directement la signalisation dans les cellules non immunitaires et maintiennent l'homéostasie tissulaire. Cependant, après l'événement oncogène, la signalisation des interleukines dans les cellules cancéreuses peut devenir un mécanisme pathologique de la croissance tumorale, de la propagation métastatique et de la progression du cancer (Fig. 1).

L'inflammation persistante en réponse aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) et aux modèles moléculaires associés au danger déclenche l'activation du facteur nucléaire-κB (NF-κB), qui amorce la production de pro-IL-1β, et le domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD) -like receptor (NLR) famille pyrine domaine contenant 3 (NLRP3) activation de l'inflammasome, qui provoque la libération d'IL-1β active par les fibroblastes, les cellules épithéliales et les cellules myéloïdes telles que les cellules dendritiques (DC), les monocytes et les macrophages (MΦ). À son tour, l'IL-33 dérivée des cellules initiatrices de tumeurs recrute des macrophages qui, lors de la signalisation de la protéine activatrice 1 (AP-1), produisent le facteur de croissance transformant-β (TGFβ) qui supprime la fonction des lymphocytes T cytotoxiques (CTL). L'IL-1β induit la production d'oxyde nitrique (NO) et d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) par les cellules épithéliales, ce qui peut endommager l'ADN, et favorise la production d'IL-6 et d'IL-11 à partir de cellules épithéliales et myéloïdes, et d'IL-22 à partir de cellules lymphoïdes innées de type 3 (ILC3) et de cellules T . Dans des conditions homéostatiques, l'IL-22 facilite la réparation de l'ADN causée par les génotoxines bactériennes, mais dans les cellules transformées, l'IL-6 et l'IL-11 ainsi que l'IL-22 induisent rapidement la phosphorylation (P) du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription 3 (STAT3). L'activation de la signalisation STAT3 est observée dans plusieurs types de cancer et induit la prolifération, la survie, la tige, la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) et la migration des cellules transformées. IL-1β avec TGFβ induit la différenciation de T helper 17 (TH17) qui, lors d'une stimulation par l'IL-23 à partir des DC, sécrètent l'IL-17A et l'IL-17F (IL-17A/F). L'IL-17, qui active généralement NF-κB pour médier la signalisation de la cicatrisation des plaies, et peut exacerber l'excroissance tumorale naissante.

L'IL-1 est depuis longtemps impliquée dans la cancérogenèse induite par l'inflammation 10,11. L'IL-1α et l'IL-1β, qui ont plus récemment attiré l'attention pour leur rôle dans la biologie tumorale, et les membres de leur famille (tableau 1) sont produits par des cellules immunitaires (par exemple, myéloïdes) et non immunitaires (par exemple, épithéliales) dans un contexte d'inflammation chronique 12 .

L'IL-1α et l'IL-1β sont des cytokines d'alarme (également appelées alarmines) qui agissent toutes deux par l'intermédiaire du récepteur IL-1 (IL-1R) pour initier et amplifier l'inflammation locale 9 . La production du précurseur de l'IL-1β pro-IL-1β se produit rapidement en réponse aux modèles moléculaires associés au danger (DAMP) et aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) par les récepteurs de reconnaissance des agents pathogènes, tels que les récepteurs Toll-like, C- récepteurs de type lectine ou récepteurs de type protéine I du gène I inductible par l'acide rétinoïque (RIG-I), et nécessite l'activation de l'inflammasome après clivage protéolytique par la caspase 1 en sa forme active 13 . La détection des modèles moléculaires associés au danger par les récepteurs de type RIG-I, les récepteurs de type NOD (nucléotide-binding oligomerization domain) (NLR) et absents dans les récepteurs de type mélanome 2 (AIM2) initie l'assemblage canonique de l'inflammasome en recrutant et en formant filaments de procaspase 1 et l'activation de la caspase 1, qui à son tour clive pro-IL-1β et pro-IL-18, libérant leurs formes actives 14 .

Des travaux récents ont démontré que l'IL-33 peut créer une niche tumorigène auto-amplifiante qui favorise le développement d'une tumeur naissante 15 . Comme le montre un modèle de carcinome épidermoïde, une fois que les cellules se sont transformées, elles acquièrent une capacité tumorigène (également appelée cellules initiatrices de tumeurs). Les cellules initiatrices de tumeurs peuvent sécréter de l'IL-33, qui à son tour provoque l'infiltration des macrophages associés aux tumeurs et favorise la signalisation du facteur de croissance transformant-β (TGFβ), qui crée une niche tumorigène 15,16.

Dans le contexte de l'inflammation chronique, l'IL-1α et l'IL-1β peuvent favoriser directement la production de médiateurs cancérigènes, tels que l'oxyde nitrique et les espèces réactives de l'oxygène 12,17. L'IL-1 initie la libération en aval de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-6, et médie le recrutement de cellules immunitaires innées, déclenchant une cascade de mécanismes inflammatoires 12 . Ici, les effets de l'IL-1 sont médiés par la phosphorylation du facteur nucléaire-κB (NF-κB), qui à son tour inactive le suppresseur de la signalisation des cytokines 3 (SOCS3) et potentialise la phosphorylation du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription 3 (STAT3) 17 ,18 . Récemment, des effets cancérogènes spécifiques au type cellulaire de l'IL-1 ont été démontrés chez des souris présentant une délétion de la polypose adénomateuse coli (Apc) gène suppresseur de tumeur dans les cellules épithéliales du côlon, où la sécrétion d'IL-1 a été provoquée par les monocytes, les cellules épithéliales tumorales et les cellules stromales 19 . Agissant par l'intermédiaire de l'IL-1R sur les cellules épithéliales, l'IL-1 a directement favorisé la transformation maligne des cellules épithéliales médiée par l'accumulation nucléaire de NF-κB. De plus, la signalisation de l'IL-1 dans les cellules T a déclenché la sécrétion d'IL-17 et d'IL-22 protumorigènes (réf. 19). Cette observation est en accord avec les effets protumorigènes précédemment rapportés de la production d'IL-23 par les cellules myéloïdes et le T helper 17 ultérieur (TH17) réponses cellulaires aux produits microbiens dans le même modèle de carcinogenèse du côlon 20 . De même, dans un modèle murin d'adénocarcinome pulmonaire, la production d'IL-1 dépendante de la protéine 88 du gène de réponse primaire de différenciation myéloïde (MyD88) à partir des cellules myéloïdes a agi sur les cellules T pour produire une boucle inflammatoire impliquant la sécrétion d'IL-17A et d'IL-22 qui a conduit à la transformation maligne des cellules portant Kras et Trp53 mutation 21 .

L'IL-22, qui est induite par la signalisation IL-1 dans les contextes de cancer 22, a été associée à l'activation de STAT3 et aux propriétés cancérigènes 23 . L'IL-22 agit par l'intermédiaire de l'IL-22R, exprimé exclusivement sur les cellules non hématopoïétiques, pour favoriser la cicatrisation des plaies et la production de peptides microbicides 23,24. Des découvertes récentes, cependant, mettent en évidence ses propriétés doubles spécifiques au stade de la cancérogenèse 25 . Dans des conditions homéostatiques, l'IL-22 est principalement sécrétée par les cellules lymphoïdes innées du groupe 3 (ILC3) et les cellules T et peut réparer les dommages à l'ADN induits par la génotoxicité dans l'épithélium intestinal pour empêcher la transformation maligne des cellules 25 . Cependant, lorsque son activité n'est pas contrôlée par la protéine de liaison à l'IL-22 (IL-22BP), son inhibiteur naturel, l'IL-22 a un effet protumorigène dans un modèle murin de cancer du côlon associé à la colite 26 . Il a été rapporté que les cellules T productrices d'IL-22 s'accumulent dans les tumeurs naissantes du poumon et du côlon dans des échantillons de souris et d'humains 22,27,28. Grâce à la phosphorylation de STAT3, l'IL-22 fournit des signaux de prolifération et de migration aux cellules malignes transformées et/ou aux cellules porteuses de mutations oncogènes, en maintenant leur souche grâce à l'induction de SRY (sex-determining region Y)-box 2 (SOX-2) et NANOG comme démontré dans les tissus du côlon humain, et de même dans des modèles murins de cancers du poumon, du pancréas et du sein 29,30,31,32. Il a été démontré que l'IL-20 agit de la même manière que l'IL-22 dans le carcinome hépatocellulaire et le cancer du sein, de la prostate et de la bouche, et induit également une inhibition immunitaire par la régulation à la hausse de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD1) dans le cancer du pancréas 33 .

Les lésions tissulaires et la libération de cytokines d'alarme induisent l'expression d'IL-6, IL-10, IL-11 et IL-23 par les cellules myéloïdes et tissulaires sentinelles. Dans des conditions homéostatiques, cela se traduit par une boucle d'auto-inhibition pour résoudre l'inflammation et favoriser la guérison 34 . À leur tour, l'IL-6 et l'IL-11 sont de puissants orchestrateurs des réponses immunitaires innées et de l'inflammation 35,36. De plus, l'IL-6 est également un régulateur du développement et des processus métaboliques 36 . Ces effets sont attribués à la sous-unité commune du récepteur gp130 transducteur exprimée de manière ubiquitaire, qui peut se dimériser avec l'IL-6Rα ou l'IL-11Rα membranaire pour initier la cis signalisation ou une forme de récepteur soluble résultant en un trans signalisation 37,38,39,40 . gp130 est associé à l'activation de Janus kinase 1 (JAK1), JAK2 et de la tyrosine-protéine kinase 2 (TYK2) 38,39,40 non-récepteur, ainsi que de la tyrosine-protéine phosphatase SH-PTP2 (SHP2) et SRC-Oui- protéine associée (YAP)-signalisation Notch, qui active la prolifération et la régénération tissulaire 35,36,41. En outre, l'activation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-AKT-cible mécanistique de la signalisation du complexe de rapamycine 1 (mTORC1) intègre la signalisation des interleukines et le programme cellulaire métabolique 35,36.

La signalisation IL-6 classique est considérée comme essentielle pour les processus homéostatiques, alors que trans la signalisation a été spécifiquement démontrée pour amplifier l'inflammation et favoriser la cancérogenèse induite par l'inflammation 42,43,44. L'activation excessive de STAT3 par la surabondance d'IL-6 et d'IL-11 combinée à des mutations conductrices oncogènes autorise le développement de tumeurs malignes telles que les cancers du colon et de l'estomac 45,46,47,48, du pancréas 49,50 et du poumon 51. L'IL-1 et l'IL-6 libérées par les cellules myéloïdes induisent une signalisation PI3K-AKT-mTOR qui, via l'activation du facteur 1α inductible par l'hypoxie (HIF1α), déplace leur métabolisme vers la glycolyse et diminue la phosphorylation oxydative conduisant à l'amplification de l'IL-1 et Production d'IL-6 et carcinogenèse induite par l'inflammation exacerbée 52,53 . Il convient de noter que la signalisation dérégulée de l'IL-6 et de l'IL-1 contribue également à la cachexie induite par le cancer (voir encadré 1).

Il est important de noter que l'IL-6 induit également l'angiogenèse et la vascularisation tumorale médiée par le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) 34 . De plus, la signalisation classique de l'IL-6 via l'IL-6R dans les lymphocytes favorise la prolifération des cellules T et l'engagement de la lignée à TH17 cellules et cellules auxiliaires folliculaires T 43 . L'IL-6 supprime la boîte à fourche P3 (FOXP3), limitant la capacité du TGFβ à promouvoir les cellules T régulatrices (Treg cellule) développement, qui permet à TH17 différenciation cellulaire et amplifie la réponse pro-inflammatoire, comme démontré dans un modèle de mélanome murin de TH17 transfert cellulaire adoptif (ACT) 54 .

L'IL-23 est une autre interleukine produite en réponse aux DAMP au niveau des barrières épithéliales 20 . Typiquement, il contrecarre l'action antitumorale de l'IL-12, mais il a également été démontré qu'il favorise directement l'incidence et la croissance des tumeurs. IL-23 déclenche la production d'IL-17 à partir d'ILC3 et de T engagésH17 cellules, en synergie avec l'IL-6 dans l'amplification de l'inflammation, et incitant les cellules épithéliales à acquérir une souche et à subir une transformation maligne 20,55,56,57. IL-23 avec IL-1, IL-6 et IL-21 est capable d'induire la production d'IL-17 indépendamment de la signalisation du récepteur des cellules T (TCR) 12,18,58. Au cours de l'inflammation chronique, une abondance d'antigènes microbiens peut entraîner l'IL-17 et la cicatrisation aberrante des plaies qui en résulte, ce qui entraîne une tumorigenèse, comme le montrent les modèles murins de cancers de la peau et du côlon 59,60,61,62. Dans les cellules souches de la peau, la signalisation IL-17A peut recruter et transactiver le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui induit l'expansion et la migration de ces cellules 62,63. Par conséquent, les réponses inflammatoires initient des programmes cellulaires dans des conditions d'activation chronique incontrôlée et peuvent fournir un lien direct avec la tumorigenèse.

Encadré 1 Traitement de la cachexie induite par le cancer impliquant des interleukines

L'IL-6 conduit à une reprogrammation métabolique cellulaire et systémique capable d'induire une cachexie chez les patients atteints de cancer. Des études précliniques montrent que le tocilizumab, un anticorps anti-récepteur de l'IL-6, peut réduire la chute de poids corporel associée à la cachexie induite par la tumeur transplantée dans un modèle de cancer du poumon de souris 261 . L'anticorps anti-IL-6 clazakizumab a été utilisé pour traiter des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ayant perdu plus de 5 % de leur poids corporel au cours des 3 derniers mois. Bien qu'un événement indésirable grave soit probablement lié au traitement, le traitement par le clazakizumab a augmenté le score FACT-LCS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Cancer Subscale) et inversé la fatigue. De plus, la perte de masse corporelle maigre a été réduite de 1,5 kg avec le placebo à 0,19 kg avec le clazakizumab 262 .

De plus, l'expression omniprésente de la gp130 permet la signalisation de l'IL-6 dans le foie qui réduit la cétogenèse via la suppression du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα) et provoque une hypocétonémie, qui déclenche ensuite la sécrétion de glucocorticoïdes et l'immunosuppression et contribue à la cachexie 263. Dans le cancer avancé, l'IL-1α ainsi que l'IL-6 influencent le métabolisme énergétique et induisent l'autophagie dans les muscles, le foie et le tissu adipeux, ce qui indique une avenue potentielle dans la gestion de la cachexie 264,265. Le bermekimab, un anticorps qui neutralise l'IL-1α, a également été utilisé pour traiter les patients atteints de cancer avec cachexie. Le bermekimab n'a pas augmenté la survie mais a augmenté la masse corporelle maigre et amélioré la qualité de vie des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et de cancer colorectal 266 267 . Cependant, l'autorisation de mise sur le marché pour l'Europe a été refusée par l'Agence européenne des médicaments en raison de problèmes de sécurité et d'efficacité. Une étude préclinique récente révèle le potentiel de l'IL-8 dérivée de la tumeur à induire la cachexie en induisant une atrophie des myotubes, qui pourrait être inhibée par l'utilisation d'antagonistes du récepteur CXC-chimiokine 2 (CXCR2) 268 . En outre, le traitement de la cachexie induite par le cancer avec l'IL-4 a favorisé la synthèse des protéines et a sauvé la myogenèse chez la souris, prouvant qu'il s'agissait d'une voie prometteuse 269 .


Perspective de régulation des cytokines pour le traitement parodontal : biologie des fibroblastes

Des efforts pour comprendre la pathogenèse des maladies parodontales sont en cours depuis des décennies. Des études sur les aspects immunologiques en plus des composants structurels des fibroblastes gingivaux ont montré que les fibroblastes participent activement aux événements immunitaires et inflammatoires dans les maladies parodontales. Les futures stratégies de prévention et de traitement des maladies parodontales devraient réguler biologiquement les activités des fibroblastes. Ces cellules sont entourées de cytokines pro-inflammatoires dérivées des monocytes telles que l'interleukine-1 bêta (IL-1beta), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et l'interleukine-6 ​​dérivée des lymphocytes (IL-6) dans le tissu gingival enflammé. Une thérapie anti-cytokine récente pour les maladies inflammatoires, y compris la polyarthrite rhumatoïde, visait à inhiber la liaison des cytokines aux cellules ciblées telles que les fibroblastes et les condrocytes. L'IL-1beta et le TNF-alpha sont considérés comme des cibles thérapeutiques car ces cytokines sont essentielles pour l'initiation des réactions immunitaires inflammatoires et sont produites pendant des périodes prolongées dans les maladies inflammatoires. L'IL-6 est également une cible, car elle est abondamment présente dans les lésions inflammatoires et active les fibroblastes en présence de récepteur soluble de l'IL-6. De plus, ces cytokines accélèrent les fibroblastes gingivaux pour produire des enzymes collagénolytiques, entraînant la destruction des tissus. Les récepteurs solubles pour l'IL-1beta et le TNF-alpha sont suggérés comme candidats pour les molécules thérapeutiques, mais le récepteur soluble pour l'IL-6 est suggéré comme étant un fibroblaste facteur de stimulation. Cet article passera en revue l'utilisation de récepteurs solubles spécifiques aux cytokines inflammatoires qui stimulent potentiellement les fibroblastes pour réguler les événements biologiques impliqués dans la pathogenèse des maladies parodontales.


La biologie moléculaire de l'interleukine 6 et de son récepteur

La pléiotropie fonctionnelle et la redondance sont des caractéristiques des cytokines. L'interleukine 6 (IL-6) est un exemple typique : l'IL-6 induit la différenciation cellulaire ou l'expression de gènes spécifiques aux tissus, elle est impliquée dans des processus tels que la production d'anticorps dans les cellules B, la synthèse protéique en phase aiguë dans les hépatocytes, la maturation des mégacaryocytes, Différenciation des lymphocytes T et différenciation neuronale des cellules PC12 (phéochromocytome). Il favorise la croissance des cellules de myélome/plasmocytome, des cellules T, des kératinocytes et des cellules mésangiales rénales, et il inhibe la croissance des lignées cellulaires leucémiques myéloïdes et de certaines lignées cellulaires de carcinome. Le récepteur de l'IL-6 est constitué de deux chaînes polypeptidiques, une chaîne de liaison au ligand (IL-6R) et une chaîne de transduction de signal ne se liant pas au ligand (gp130). L'interaction de l'IL-6 avec l'IL-6R déclenche l'association de la gp130 et de l'IL-6R, et le signal peut être transduit par la gp130. L'association de gp130 avec IL-6R est impliquée dans la formation de sites de liaison de haute affinité. Ce modèle à deux chaînes s'est avéré applicable aux systèmes de récepteurs de plusieurs autres cytokines, telles que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), IL-3, IL-5 et le facteur de croissance nerveuse (NGF). La pléiotropie et la redondance des cytokines peuvent être expliquées sur la base de ce système récepteur unique.


Ciblage thérapeutique de la signalisation des cytokines de la famille IL-6

Compte tenu du rôle de la signalisation des cytokines dans de nombreuses pathologies, il existe un large intérêt pour le développement d'agents thérapeutiques qui bloquent leur activité. Généralement, l'inhibition peut se produire à plusieurs points de la voie de signalisation des cytokines, soit en empêchant les interactions protéine-protéine à la surface cellulaire, soit en ciblant des composants de la machinerie de transduction du signal au sein de la cellule. Inversement, les cytokines recombinantes peuvent également être utilisées pour stimuler thérapeutiquement la signalisation des cytokines. Nous donnons ici un aperçu de plusieurs approches pour moduler thérapeutiquement la signalisation des cytokines qui sont en cours de développement, ainsi que celles actuellement utilisées en clinique. Nous concentrons notre discussion sur la façon dont les progrès dans ces domaines peuvent éclairer la conception d'inhibiteurs de signalisation de l'IL-11 adaptés à une utilisation clinique.

Petites molécules

Inhibiteurs des protéines de transduction de signaux intracellulaires

Les inhibiteurs de JAK sont de petites molécules largement utilisées, biodisponibles par voie orale, pour le traitement des cancers du sang et des maladies inflammatoires (230) (Figure 7). Six inhibiteurs de JAK sont utilisés en clinique, et plusieurs sont en cours de développement. Par exemple, le ruxolitinib (231) inhibiteur sélectif de JAK1/2 est utilisé pour traiter un groupe de cancers du sang rares associés à une mutation activatrice de JAK2. De même, le tofacitinib (non sélectif) et le baricitinib (sélectif pour JAK1/2) sont des inhibiteurs de JAK utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, une maladie inflammatoire (232, 233). Les inhibiteurs de JAK font actuellement l'objet d'essais cliniques pour un plus large éventail de maladies inflammatoires (234). Les défis liés au développement d'inhibiteurs de JAK sont en grande partie une conséquence de la nature intrinsèquement non spécifique des médicaments. De plus, l'inhibition de JAK peut être associée à des effets secondaires graves, y compris des infections virales opportunistes, probablement une conséquence de l'inhibition de la signalisation antivirale protectrice médiée par l'interféron (235). De même, en raison du rôle central de l'activation de JAK induite par les cytokines dans l'hématopoïèse, il a été noté que les inhibiteurs de JAK provoquent une anémie et une neutropénie légères (236, 237). Malgré cela, les inhibiteurs de JAK sont largement utilisés et des efforts pour développer de nouveaux inhibiteurs de JAK, en particulier des inhibiteurs sélectifs pour une kinase spécifique, sont en cours.

Figure 7. Approches pharmacologiques pour cibler la signalisation IL-6 et IL-11. Les inhibiteurs actuels de la signalisation IL-6 et IL-11 comprennent des antagonistes de protéines tels que des mutants de cytokines et des anticorps, des inhibiteurs d'interaction protéine-protéine (PPI) à petite molécule ciblant la gp130, l'IL-11 recombinante, des inhibiteurs à petite molécule de protéines dans le JAK-STAT intracellulaire voie, et leurres oligodésoxynucléotides (ODN) ciblant le STAT3 ARNm.

Les inhibiteurs de l'activité STAT sont à divers stades de développement (238). Des essais de phase I et II ont été menés sur plusieurs candidats médicaments ciblant STAT3, bien que les résultats soient en attente (239, 240). Ces inhibiteurs sont généralement des peptides ou de petites molécules conçus pour empêcher la dimérisation de STAT (241, 242), ou des oligodésoxynucléotides leurres (ODN) conçus pour cibler directement l'expression du gène STAT (243). Récemment, une chimère ciblant la protéolyse à petites molécules (PROTAC), SD-36 (244), qui cible sélectivement STAT3 par rapport aux autres membres de la famille STAT, a été décrite. L'inhibition directe des STAT activées est à un stade moins avancé par rapport aux inhibiteurs de kinases ou aux médicaments ciblant directement l'interaction cytokine/récepteur, les inhibiteurs actuels ayant une faible puissance et des propriétés pharmacocinétiques médiocres (245). Par exemple, la curcumine, un extrait de la plante de curcuma, Curcuma longa, est utilisé en médecine traditionnelle depuis des siècles pour ses propriétés anti-inflammatoires (246). Des études de spectrométrie de masse et d'amarrage informatique ont montré que la curcumine interagit directement avec STAT3 pour inhiber la dimérisation de la phospho-STAT3 (247). Nombreuses in vitro des études démontrent que la curcumine est un inhibiteur de la signalisation STAT3 (247, 248). Cependant, l'utilisation de la curcumine en tant que médicament candidat ou traitement est controversée (246, 249). En règle générale, le ciblage direct des STAT peut ne pas présenter d'avantages clairs par rapport aux stratégies thérapeutiques existantes, telles que les inhibiteurs de JAK, ce qui peut entraver l'absorption clinique des inhibiteurs de STAT.

Inhibiteurs de la signalisation via gp130

Plusieurs petites molécules ont été décrites qui sont censées se lier à la gp130 et inhiber les interactions protéine-protéine (PPI) qui entraînent la formation de complexes (figure 7). Malgré les défis liés au ciblage des IPP, car ils présentent de grandes surfaces de liaison plates (250), la modulation par petites molécules des IPP est potentiellement inestimable sur le plan thérapeutique. Les inhibiteurs de petites molécules pourraient être plus spécifiques pour l'inhibition de la signalisation par des cytokines individuelles par rapport aux inhibiteurs de JAK, qui modulent la signalisation de nombreuses cytokines. De plus, les inhibiteurs d'IPP seraient probablement moins chers, biodisponibles par voie orale et auraient une demi-vie plus courte que les thérapies biologiques, ce qui est bénéfique en cas d'événements indésirables graves (251).

Madindoline A (MadA), un produit naturel isolé de Streptomyces nitrosporée culture, est une petite molécule qui inhibe spécifiquement l'activité de l'IL-6 et de l'IL-11 in vitro (252). Il a par la suite été démontré que MadA inhibe l'action de l'IL-6/IL-11, mais pas du LIF, dans la résorption osseuse et la différenciation des macrophages (253). Des études supplémentaires ont montré que MadA se lie spécifiquement à gp130, avec une faible affinité (254). La synthèse chimique du MadA est difficile (255) et il est produit avec de faibles rendements par fermentation bactérienne, ce qui limite son potentiel en tant que candidat médicament pour une production à grande échelle.

La petite molécule inhibiteur de la gp130 SC144 a été identifiée par hasard à partir des efforts visant à concevoir un inhibiteur de l'intégrase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), qui serait un médicament anti-VIH potentiel (256, 257). Plusieurs candidats inhibiteurs de l'intégrase du VIH étaient hautement cytotoxiques (258). Une bibliothèque a été construite à partir de ces molécules cytotoxiques (256) et un criblage supplémentaire et une optimisation des pistes ont abouti à la synthèse de SC144 (257), qui a été efficace contre une variété de modèles de cancer (259). Subsequently, it was shown that SC144 binds gp130 and inhibits the activity of IL-6 and LIF, likely through binding the CHR of gp130, resulting in suppression of cancer growth in human ovarian cancer xenographs (260). Following this initial description of its activity, SC144 has been used by various groups as an experimental tool to block IL-6 signaling through gp130 [see for example (261�)].

Another small molecule inhibitor that has been shown to bind to gp130, LMT-28, was identified by screening a library of ߡ,000 compounds (264). Computational docking suggested that LMT-28 binds to D1 of gp130, and the putative binding region in D1 of gp130 was supported using site-directed mutagenesis (265). Likewise, SPR showed that LMT-28 specifically bound gp130, with a dissociation constant (K) of 7.4 μM, and LMT-28 was able to out-compete IL-6/IL-6Rα for gp130 binding (264). LMT-28 has been shown to specifically inhibit IL-6/IL-11 driven cell proliferation, and block IL-6-driven inflammation in vivo (264). In contrast, LMT-28 does not inhibit OSM/LIF activity, consistent with a binding site in D1 of gp130 (264).

Bazedoxifene is an FDA-approved selective estrogen receptor modulator used clinically in combination with other drugs to treat osteoporosis in elderly women (266). It was recently shown that bazedoxifene inhibited gp130 signaling, following an in silico screen on the IL-6/gp130 site-III interface (139). Bazedoxifene has been shown to suppress STAT3 activation through IL-6, inhibit tumor growth in a murine model of rhabdomyosarcoma, a soft-tissue sarcoma (267), and inhibit the proliferation of IL-6 dependent cell lines (268). Bazedoxifene has also been shown to block STAT3 activation by IL-11 in human cancer cell lines, and reduce the tumor burden in murine models of gastric cancer (140). Bazedoxifene was also shown to inhibit IL-6 signaling in triple negative breast cancer cell lines (269), and in murine models of the inflammatory cardiovascular disease abdominal aortic aneurysm (270). Recently, more efficacious analogs of bazedoxifene have been synthesized (271). Given that bazedoxifene is already used clinically, and thus has an established safety profile, it represents a potential small molecule inhibitor of both IL-11 and IL-6 signaling that could be used therapeutically.

Biologics

Recombinant Cytokines

Generally, with some exceptions, recombinant cytokines have not seen wide use therapeutically. Although rare, long-term treatment with recombinant cytokines can result in the generation of endogenous antibodies against the cytokine (272). More generally, the pleiotropic nature of many cytokines may result in unpredictable and intolerable inflammation-associated side-effects, which could limit the use of recombinant cytokines in the clinic (273, 274).

Recombinant human IL-11 (oprelvekin) was FDA-approved in 1998 (184, 275, 276) for the treatment of thrombocytopenia (low platelet levels) in myelosuppressive chemotherapy, as a substitute for platelet transfusions. Oprelvekin has also undergone a clinical trial for use thrombocytopenia in myelodysplastic syndrome, in which the bone marrow fails to properly mature blood cells (277). Oprelvekin is, however, not widely used, both for reasons of cost (278) and due to toxicity associated with mild anemia, periostitis, edema and in some cases neuropathy (279, 280). This toxicity can be managed by limiting the dose of oprelvekin (281). IL-11 also has anti-inflammatory properties, and oprelvekin has also undergone small clinical trials in inflammatory bowel disease (282) and rheumatoid arthritis (283). Both trials were inconclusive, and no further trials for either of these indications have been published.

Des anticorps monoclonaux

Numerous monoclonal antibodies (mAbs) are used clinically to target IL-6 signaling (284), for example, the anti-IL-6Rα mAbs tocilizumab (285) and sarilumab (286), and the anti-IL-6 mAb siltuximab (287) are used to treat several diseases including rheumatoid arthritis and kidney cancer (Figure 7). Antibodies targeting IL-6 signaling are generally well-tolerated but have been noted to result in adverse events. For example, long-term clinical trials have noted that tocilizumab treatment can result in opportunistic infection, neutropenia and gastrointestinal disorders (288, 289), likewise infection, fatigue and neutropenia have been noted as potential adverse effects of siltuximab (290). The anti-IL-6 mAb olokizumab is currently undergoing a phase III clinical trial for rheumatoid arthritis (ClinicalTrials.gov identifier NCT02760368). Structures show that the olokizumab Fab blocks site-III of IL-6, preventing formation of the IL-6 hexameric complex (291). Structures have also been solved of two anti-IL-6 Fabs, which bind site-I, mimicking the IL-6/IL-6Rα interaction (292). No structures are available of the FDA-approved anti-IL-6 signaling antibodies in complex with their antigen.

Viral infections, including influenza (293), and severe acute respiratory syndrome (SARS) (294, 295), caused by SARS-coronavirus (CoV), can induce cytokine release syndrome (often referred to as 𠇌ytokine storm”), a severe immune reaction frequently associated with elevated serum IL-6 (296, 297). Severe coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by SARS-CoV-2 (298), is associated with elevated serum IL-6 and cytokine release syndrome (299�). Thus, IL-6 signaling inhibition may be a strategy for managing severe and critical COVID-19 (302). Accordingly, tocilizumab is currently undergoing several expedited clinical trials in severe and critical COVID-19 patients (for example, ChiCTR ID: ChiCTR2000029765, ChiCTR2000030894 ClinicalTrials.gov ID: NCT04315480, NCT04317092, NCT04372186, NCT04320615) (303). Tocilizumab appears to reduce mortality in severe and critical COVID-19 patients (300, 304�), however in some cases poor outcomes have been noted (308).

Antibodies against IL-11 (214, 309) and IL-11Rα (213, 310, 311) that inhibit IL-11 signaling have been described and patented, although none are clinically available. The mechanisms of action of these antibodies have not been described in the literature.

Antibodies against gp130 have been described (142) that specifically antagonize signaling through a specific cytokine or cytokines, although they are not used in the clinic. The structural basis of this specificity is currently unknown, although epitope mapping studies have been conducted on the antibodies (142, 312), which show that the IL-11-specific mAb, B-P4, binds the membrane proximal region (D4-D6) of gp130 and not at the CHR. The OSM/LIF-specific mAb (B-K5), CNTF-specific mAb (B-P8) and broadly neutralizing mAb (B-R3) bind at the CHR of gp130, presumably sterically interfering with cytokine binding (142, 312).

Soluble gp130

Many of the harmful, pro-inflammatory effects of IL-6 signaling are believed to be caused by trans IL-6 signaling (143). Soluble gp130 (sgp130) is an antagonist of trans IL-6 signaling (145). Sgp130 fused to an IgG Fc fragment (sgp130Fc, olamkicept) is currently under development as an IL-6 trans-signaling specific inhibitor (313). The effect of sgp130Fc treatment has been studied in animal models of a number of inflammatory diseases including several cancers (314, 315), arthritis (316, 317), inflammatory bowel disease (318, 319), and pancreatitis-associated lung inflammation (320). The side effects of existing treatments targeting IL-6 signaling in humans are believed to result from a blockade of classic signaling, resulting in an increased susceptibility to infections, due to the key role of IL-6 signaling in responding to infection (313, 321). In animal models, blockade of IL-6 trans-signaling does not alter the IL-6 dependent response to infection (321). Sgp130Fc is currently undergoing phase II clinical trials for colitis (313) (ClinicalTrials.gov ID: NCT03235752 DRKS-ID: DRKS00010101). An anti-trans-signaling nanobody has also been developed (322) which specifically recognizes an epitope formed between IL-6 and IL-6Rα, although the structural mechanism behind inhibition has not been described. IL-11 trans-signaling has not been ascribed the same biological significance as IL-6 trans-signaling, regardless, sgp130Fc is used as a tool to study IL-11 trans-signaling (146), and may be a useful therapy in the case that IL-11 trans-signaling is found to be pathologically important.

Cytokine Mutants and Designer Proteins

In the past decades, systematic mutagenesis or phage display was used to generate antagonistic variants of IL-6, IL-11, and LIF by altering affinity to IL-6Rα, IL-11Rα, LIFR, or gp130 (203, 323, 324). These antagonists generally function by selectively increasing affinity to one cytokine receptor, and decreasing affinity to a second cytokine receptor, allowing the non-signaling competent mutant to compete with endogenous cytokine for its receptor. For example, a LIF mutein (324) was developed using phage display to increase the affinity for LIFR, while incorporating mutations that reduced the affinity for gp130. This enables the LIF mutein to compete with endogenous LIF for LIFR binding, while the LIF mutein has reduced capacity to form signaling complex with gp130, resulting in inhibition of signaling by LIF. A similar approach was used to design an IL-11 mutein (203). The mutein incorporates two sets of mutations, a mutation in site-III to reduce binding to gp130, and mutations in the AB loop intended to increase affinity to IL-11Rα allowing the IL-11 mutein to compete with endogenous IL-11 for IL-11Rα, and reduce signaling through IL-11.

Recently, a novel CNTF signaling agonist, IC7, was designed (325) by substituting site-III on IL-6 with site-III on CNTF (which binds LIFR), resulting in a cytokine that signals through a gp130/LIFR heterodimer, while being dependent on IL-6Rα, a signaling mode which is not used by any known IL-6 family cytokine (325). Recombinant CNTF has undergone clinical trials previously to treat type-2 diabetes (326), however the trials were halted due the potential immunogenicity of recombinant CNTF. IC7 provides a therapeutic benefit in animal models of diet-induced obesity, and was not observed to have any severe inflammatory or immunogenic side-effects, suggesting that IC7 holds promise as a novel cytokine treatment for diabetes (325).

An additional approach to develop cytokine signaling modulators is the use of computationally de novo designed proteins. A notable recent example of the use of protein design is in the development of IL-2 signaling modulators (327). De novo designed proteins, which have low sequence identity to endogenous cytokines, can reduce the risk of immunogenicity when using recombinant cytokines or cytokine mutants as drugs. L'utilisation de de novo protein design may allow the development of IL-11 agonists or antagonists with low immunogenicity that are more potent than existing therapies.


Contenu

The name "interleukin" was chosen in 1979, to replace the various different names used by different research groups to designate interleukin 1 (lymphocyte activating factor, mitogenic protein, T-cell replacing factor III, B-cell activating factor, B-cell differentiation factor, and "Heidikine") and interleukin 2 (TSF, etc.). This decision was taken during the Second International Lymphokine Workshop in Switzerland (27-31 May 1979 in Ermatingen). [3] [4] [5]

Le terme interleukin derives from (Inter-) "as a means of communication", and (-leukin) "deriving from the fact that many of these proteins are produced by leukocytes and act on leukocytes". The name is something of a relic it has since been found that interleukins are produced by a wide variety of body cells. The term was coined by Dr Vern Paetkau, University of Victoria.

Some interleukins are classified as lymphokines, lymphocyte-produced cytokines that mediate immune responses.

Interleukin 1 Edit

Interleukin 1 alpha and interleukin 1 beta (IL1 alpha and IL1 beta) are cytokines that participate in the regulation of immune responses, inflammatory reactions, and hematopoiesis. [7] Two types of IL-1 receptor, each with three extracellular immunoglobulin (Ig)-like domains, limited sequence similarity (28%) and different pharmacological characteristics have been cloned from mouse and human cell lines: these have been termed type I and type II receptors. [8] The receptors both exist in transmembrane (TM) and soluble forms: the soluble IL-1 receptor is thought to be post-translationally derived from cleavage of the extracellular portion of the membrane receptors.

Both IL-1 receptors (CD121a/IL1R1, CD121b/IL1R2) appear to be well conserved in evolution, and map to the same chromosomal location. [9] The receptors can both bind all three forms of IL-1 (IL-1 alpha, IL-1 beta and IL-1 receptor antagonist).

The crystal structures of IL1A and IL1B [10] have been solved, showing them to share the same 12-stranded beta-sheet structure as both the heparin binding growth factors and the Kunitz-type soybean trypsin inhibitors. [11] The beta-sheets are arranged in 4 similar lobes around a central axis, 8 strands forming an anti-parallel beta-barrel. Several regions, especially the loop between strands 4 and 5, have been implicated in receptor binding.

Molecular cloning of the Interleukin 1 Beta converting enzyme is generated by the proteolytic cleavage of an inactive precursor molecule. A complementary DNA encoding protease that carries out this cleavage has been cloned. Recombinant expression enables cells to process precursor Interleukin 1 Beta to the mature form of the enzyme.

Interleukin 1 also plays a role in the central nervous system. Research indicates that mice with a genetic deletion of the type I IL-1 receptor display markedly impaired hippocampal-dependent memory functioning and long-term potentiation, although memories that do not depend on the integrity of the hippocampus seem to be spared. [2] [12] However, when mice with this genetic deletion have wild-type neural precursor cells injected into their hippocampus and these cells are allowed to mature into astrocytes containing the interleukin-1 receptors, the mice exhibit normal hippocampal-dependent memory function, and partial restoration of long-term potentiation. [2]

Interleukin 2 Edit

T lymphocytes regulate the growth and differentiation of T cells and certain B cells through the release of secreted protein factors. [13] These factors, which include interleukin 2 (IL2), are secreted by lectin- or antigen-stimulated T cells, and have various physiological effects. IL2 is a lymphokine that induces the proliferation of responsive T cells. In addition, it acts on some B cells, via receptor-specific binding, [14] as a growth factor and antibody production stimulant. [15] The protein is secreted as a single glycosylated polypeptide, and cleavage of a signal sequence is required for its activity. [14] Solution NMR suggests that the structure of IL2 comprises a bundle of 4 helices (termed A-D), flanked by 2 shorter helices and several poorly defined loops. Residues in helix A, and in the loop region between helices A and B, are important for receptor binding. Secondary structure analysis has suggested similarity to IL4 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GMCSF). [15]

Interleukin 3 Edit

Interleukin 3 (IL3) is a cytokine that regulates hematopoiesis by controlling the production, differentiation and function of granulocytes and macrophages. [16] [17] The protein, which exists in vivo as a monomer, is produced in activated T cells and mast cells, [16] [17] and is activated by the cleavage of an N-terminal signal sequence. [17]

IL3 is produced by T lymphocytes and T-cell lymphomas only after stimulation with antigens, mitogens, or chemical activators such as phorbol esters. However, IL3 is constitutively expressed in the myelomonocytic leukaemia cell line WEHI-3B. [17] It is thought that the genetic change of the cell line to constitutive production of IL3 is the key event in development of this leukaemia. [17]

Interleukin 4 Edit

Interleukin 4 (IL4) is produced by CD4 + T cells specialized in providing help to B cells to proliferate and to undergo class switch recombination and somatic hypermutation. Th2 cells, through production of IL-4, have an important function in B-cell responses that involve class switch recombination to the IgG1 and IgE isotypes.

Interleukin 5 Edit

Interleukin 5 (IL5), also known as eosinophil differentiation factor (EDF), is a lineage-specific cytokine for eosinophilpoiesis. [18] [19] It regulates eosinophil growth and activation, [18] and thus plays an important role in diseases associated with increased levels of eosinophils, including asthma. [19] IL5 has a similar overall fold to other cytokines (e.g., IL2, IL4 and GCSF), [19] but while these exist as monomeric structures, IL5 is a homodimer. The fold contains an anti-parallel 4-alpha-helix bundle with a left handed twist, connected by a 2-stranded anti-parallel beta-sheet. [19] [20] The monomers are held together by 2 interchain disulphide bonds. [20]

Interleukin 6 Edit

Interleukin 6 (IL6), also referred to as B-cell stimulatory factor-2 (BSF-2) and interferon beta-2, is a cytokine involved in a wide variety of biological functions. [21] It plays an essential role in the final differentiation of B cells into immunoglobulin-secreting cells, as well as inducing myeloma/plasmacytoma growth, nerve cell differentiation, and, in hepatocytes, acute-phase reactants. [21] [22]

A number of other cytokines may be grouped with IL6 on the basis of sequence similarity. [21] [22] [23] These include granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) and myelomonocytic growth factor (MGF). GCSF acts in hematopoiesis by affecting the production, differentiation, and function of 2 related white cell groups in the blood. [23] MGF also acts in hematopoiesis, stimulating proliferation and colony formation of normal and transformed avian cells of the myeloid lineage.

Cytokines of the IL6/GCSF/MGF family are glycoproteins of about 170 to 180 amino acid residues that contain four conserved cysteine residues involved in two disulphide bonds. [23] They have a compact, globular fold (similar to other interleukins), stabilised by the two disulphide bonds. One half of the structure is dominated by a 4-alpha-helix bundle with a left-handed twist [24] the helices are anti-parallel, with two overhand connections, which fall into a double-stranded anti-parallel beta-sheet. The fourth alpha-helix is important to the biological activity of the molecule. [22]

Interleukin 7 Edit

Interleukin 7 (IL-7) [25] is a cytokine that serves as a growth factor for early lymphoid cells of both B- and T-cell lineages.

Interleukin 8 Edit

Interleukin 8 is a chemokine produced by macrophages and other cell types such as epithelial cells, airway smooth muscle cells [26] and endothelial cells. Endothelial cells store IL-8 in their storage vesicles, the Weibel-Palade bodies. [27] [28] In humans, the interleukin-8 protein is encoded by the CXCL8 gène. [29] IL-8 is initially produced as a precursor peptide of 99 amino acids which then undergoes cleavage to create several active IL-8 isoforms. [30] In culture, a 72 amino acid peptide is the major form secreted by macrophages. [30]

There are many receptors on the surface membrane capable of binding IL-8 the most frequently studied types are the G protein-coupled serpentine receptors CXCR1 and CXCR2. Expression and affinity for IL-8 differs between the two receptors (CXCR1 > CXCR2). Through a chain of biochemical reactions, IL-8 is secreted and is an important mediator of the immune reaction in the innate immune system response.

Interleukin 9 Edit

Interleukin 9 (IL-9) [31] is a cytokine that supports IL-2 independent and IL-4 independent growth of helper T cells. Early studies had indicated that Interleukin 9 and 7 seem to be evolutionary related [32] and Pfam, InterPro and PROSITE entries exist for interleukin 7/interleukin 9 family. However, a recent study [33] has shown that IL-9 is, in fact, much closer to both IL-2 and IL-15, than to IL-7. Moreover, the study showed irreconcilable structural differences between IL-7 and all the remaining cytokines signalling through the γc receptor ( IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21).

Interleukin 10 Edit

Interleukin 10 (IL-10) is a protein that inhibits the synthesis of a number of cytokines, including IFN-gamma, IL-2, IL-3, TNF, and GM-CSF produced by activated macrophages and by helper T cells. In structure, IL-10 is a protein of about 160 amino acids that contains four conserved cysteines involved in disulphide bonds. [34] IL-10 is highly similar to the Human herpesvirus 4 (Epstein-Barr virus) BCRF1 protein, which inhibits the synthesis of gamma-interferon and to Equid herpesvirus 2 (Equine herpesvirus 2) protein E7. It is also similar, but to a lesser degree, with human protein mda-7. [35] a protein that has antiproliferative properties in human melanoma cells. Mda-7 contains only two of the four cysteines of IL-10.

Interleukin 11 Edit

Interleukin 11 (IL-11) is a secreted protein that stimulates megakaryocytopoiesis, initially thought to lead to an increased production of platelets (it has since been shown to be redundant to normal platelet formation), as well as activating osteoclasts, inhibiting epithelial cell proliferation and apoptosis, and inhibiting macrophage mediator production. These functions may be particularly important in mediating the hematopoietic, osseous and mucosal protective effects of interleukin 11. [36]

Interleukin 12 Edit

Interleukin 12 (IL-12) is a disulphide-bonded heterodimer consisting of a 35kDa alpha subunit and a 40kDa beta subunit. It is involved in the stimulation and maintenance of Th1 cellular immune responses, including the normal host defence against various intracellular pathogens, such as Leishmania, Toxoplasma, Measles virus, et Human immunodeficiency virus 1 (HIV). IL-12 also has an important role in enhancing the cytotoxic function of NK cells [37] [38] and role in pathological Th1 responses, such as in inflammatory bowel disease and multiple sclerosis. Suppression of IL-12 activity in such diseases may have therapeutic benefit. On the other hand, administration of recombinant IL-12 may have therapeutic benefit in conditions associated with pathological Th2 responses. [39] [40]

Interleukin 13 Edit

Interleukin 13 (IL-13) is a pleiotropic cytokine that may be important in the regulation of the inflammatory and immune responses. [41] It inhibits inflammatory cytokine production and synergises with IL-2 in regulating interferon-gamma synthesis. The sequences of IL-4 and IL-13 are distantly related. [42]

Interleukin 15 Edit

Interleukin 15 (IL-15) is a cytokine that possesses a variety of biological functions, including stimulation and maintenance of cellular immune responses. [43] IL-15 stimulates the proliferation of T lymphocytes, which requires interaction of IL-15 with IL-15R alpha and components of IL-2R, including IL-2R beta and IL-2R gamma (common gamma chain, γc), but not IL-2R alpha.

Interleukin 17 Edit

Interleukin 17 (IL-17) is a potent proinflammatory cytokine produced by activated memory T cells. [44] The IL-17 family is thought to represent a distinct signalling system that appears to have been highly conserved across vertebrate evolution. [44]


BIOCHEMISTRY, BIOMEDICINE & PHARMACEUTICS


1) Cytokines regulate the intensity and duration of the immune response by activating or downregulating both innate and adaptive immune response. The mode of action of the cytokine is the followings except:
a) Autocrine
b) Paracrine
c) Endocrine
d) Cell-autonomous

2) The characteristic properties of cytokines are
a) pleiotrophy and redundancy
b) synergy and antagonism
c) cascade induction and amplification
d) All of the above

3) Which of the following class of cytokine receptors utilize G-protein coupled receptor for its downstream function?
a) Chemokines receptor
b) Hematopoietin receptor
c) Interferon receptor
d) None of the above

5) Interleukin-1 is an inflammatory cytokine that has the following function except:
a) Inflammation
b) Leukocyte adhesion
c) Production of acute phase reactant protein
d) All of the above

6) Chemokines are the structurally homologous cytokines family that regulate lymphocyte migration. Which of the following is an incorrect statement regarding the cytokines?
a) Chemokines consist of characteristic N-terminal cysteine residues
b) Chemokines are produced by endothelial cells, epithelial cells, and fibroblasts
c) Chemokines are suppressed by microbes, TNF and IL-1
d) Chemokines bind to the heparan sulfate on the endothelial tissue that enables recruitment and trapping of cells into infection sites

7) Interleukin 12 is a key inducer of the cell-mediated immunity in response to infection by intracellular pathogens. Interleukin activate cell-mediated immune response by increasing synthesis of the following cytokines
a) TNF
b) Interferon beta
c) Interferon-gamma
d) Interleukin 1

8) Interferon type I mediate the early innate immune response to viral. Which of the following viral antigens activates production of Type I interferon?
a) Capsid protein
b) Double-stranded RNA
c) Double-stranded DNA
d) None of the above


9) Which of the following cytokine antagonizes the function of IL-12 and absence of specific cytokine in mice develop inflammatory bowel disease?
a) IL-1
b) IL-2
c) IL-10
d) IFN-gamma

10) Which of the following cytokine is used for the treatment of chronic granulomatous disease?
a) INF-alpha
b) INF-beta
c) INF-gamma
d) TNF

11) Which of the following cytokine is used for the treatment of viral hepatitis and multiple sclerosis?
a) INF-alpha
b) INF-beta
c) INF-gamma
d) TNF

12) Which of the following interleukin is responsible for T cell expansion after antigen recognition?
a) IL-1
b) IL-2
c) IL-4
d) IL-5

13) Which of the following interleukin stimulate differentiation of Th2 subset and production of IgE?
a) IL-1
b) IL-2
c) IL-4
d) IL-5

14) Which of the following interleukin activates eosinophil that consists of FcR for IgE?
a) a) IL-1
b) IL-2
c) IL-4
d) IL-5

15) Which of the following cytokines stimulate the production of IgA that is required for mucosal immunity?
a) Interferon-gamma
b) Tumor Necrosis Factor
c) Transforming growth factor-beta
d) All of the above

16) Cytokines recognize and engage with their receptors for biological action. Which of the following is the correct sequence of high-affinity to low-affinity interactions?
a) Antibody> MHC > Cytokine
b) MHC> Antibody > Cytokine
c) Cytokine > Antibody > MHC
d) None of the above

Multiple Choice Question Answers
1)- d) Cell-autonomous
2)- d) All of the above
3)- a) Chemokines receptor
4)- d) TNF level is lower in septic shock
5)- d) All of the above
6)- c) Chemokines are suppressed by microbes, TNF and IL-1
7)- c) Interferon-gamma
8)- b) Double-stranded RNA
9)- c) IL-10
10)- c) INF-gamma
11)- b) INF- beta
12)- b) IL-2
13)- c) IL-4
14)- d) IL-5
15)- c) Transforming growth factor-beta
16)- c) Cytokine > Antibody > MHC


Extramyocellular interleukin-6 influences skeletal muscle mitochondrial physiology through canonical JAK/STAT signaling pathways

Ian R. Lanza, Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, 200 First St SW, Rochester, MN 55905, USA.

Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Department of Physiology and Biomedical Engineering, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Department of Physiology and Biomedical Engineering, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Ian R. Lanza, Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, 200 First St SW, Rochester, MN 55905, USA.

Résumé

Interleukin-6 (IL-6) is a pleiotropic cytokine that has been shown to be produced acutely by skeletal muscle in response to exercise, yet chronically elevated with obesity and aging. The mechanisms by which IL-6 influences skeletal muscle mitochondria acutely and chronically are unclear. To better understand the influence of extramyocellular IL-6 on skeletal muscle mitochondrial physiology, we treated differentiated myotubes with exogenous IL-6 to evaluate the dose- and duration-dependent effects of IL-6 on salient aspects of mitochondrial biology and the role of canonical IL-6 signaling in muscle cells. Acute exposure of myotubes to IL-6 increased the mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) production and oxygen consumption rates (JO2) in a manner that was dependent on activation of the JAK/STAT pathway. Furthermore, STAT3 activation by IL-6 was partly attenuated by MitoQ, a mitochondrial-targeted antioxidant, suggesting that mtROS potentiates STAT3 signaling in skeletal muscle in response to IL-6 exposure. In concert with effects on mitochondrial physiology, acute IL-6 exposure induced several mitochondrial adaptations, consistent with the stress-induced mitochondrial hyperfusion. Exposure of myotubes to chronically elevated IL-6 further increased mtROS with eventual loss of respiratory capacity. These data provide new evidence supporting the interplay between cytokine signaling and mitochondrial physiology in skeletal muscle.