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La technique de découverte des lymphocytes T de James Allison

La technique de découverte des lymphocytes T de James Allison


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L'extrait du magazine Wired de La découverte par Charles Graeber a la description suivante de la façon dont James Allison a trouvé le récepteur des cellules T.

Tout à coup, cela semblait si évident : si Allision pouvait trouver un moyen de comparer les cellules B et les cellules T, concevoir une expérience de laboratoire qui mettrait les unes contre les autres et laisserait leurs protéines de surface redondantes s'annuler, le récepteur devrait être la molécule qui n'a pas n'annule pas. Essentiellement, il cherchait une aiguille dans une botte de foin, et son idée était de mettre le feu à la botte de foin et de tamiser les cendres - ou comme le dit Allison, "le retirer des mauvaises herbes". Ce qui resterait serait l'aiguille qu'il cherchait.

C'est une métaphore vivante. Mais l'auteur décrit plus en détail le fonctionnement réel de l'annulation. Quelqu'un peut-il donner une telle description?


Eh bien, voici le papier, au moins du côté du Dr Allison. Rappelez-vous, la découverte est partagée par un certain nombre d'individus pour leurs efforts combinés.

Donc, ce qu'ils ont fait, c'est de prendre des souris et de les immuniser avec des cellules de lymphome à cellules T. Les souris produiraient essentiellement des cellules B contre les cellules de lymphome. Et donc nous savons que les cellules B produisent des anticorps, et les méthodes d'hybridome exploitent les cellules B pour obtenir une grande partie de cet anticorps. Avec leur bibliothèque d'hybridomes construite, ils pourraient examiner la réactivité des anticorps produits contre les cellules de lymphome contre la réactivité du même anticorps contre d'autres cellules. Ils ont fini par trouver des anticorps 1/43, qu'ils ont surnommés 124-4O, réagissant à leur lignée de lymphome, mais pas à d'autres cellules.

Avec un essai pull-down, ils ont isolé le récepteur et déterminé qu'il s'agissait d'une glycoprotéine hétérodimère. Un pas de plus, ils ont ensuite examiné à la fois les cellules B et les cellules T et ont pu détecter des structures similaires dans les cellules T, mais ne pas dans les cellules B.

Que quelqu'un me corrige si je me trompe, cependant.


James P. Allison, Ph.D. , Président, Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Département d'immunologie

James Allison est co-fondateur de Jounce Therapeutics et est actuellement président du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, département d'immunologie et directeur de la plate-forme d'immunothérapie. Immunologiste des tumeurs de premier plan, le Dr Allison s'intéresse depuis longtemps aux mécanismes de développement et d'activation des lymphocytes T, ainsi qu'au développement de nouvelles stratégies pour l'immunothérapie tumorale, et il est reconnu comme la première personne à isoler le récepteur antigénique des lymphocytes T. protéine. Ses recherches ont conduit au développement clinique de l'ipilimumab (Yervoy™), qui a été approuvé en 2011 par la FDA pour le traitement du mélanome métastatique. Auparavant, il a été directeur du Ludwig Center for Cancer Immunotherapy et président du programme d'immunologie du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, ainsi que de la chaire David H. Koch en études immunologiques et immunologiste assistant au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. . Le Dr Allison est membre de la National Academy of Sciences et de l'Institute of Medicine, et est membre de l'American Academy of Microbiology et de l'American Association for the Advancement of Science. Auparavant, il a été président de l'American Association of Immunologists. Il a reçu une reconnaissance mondiale pour ses contributions, notamment le prix Nobel 2018 de physiologie ou médecine pour la découverte de la thérapie du cancer par inhibition de la régulation immunitaire négative, le prix Lasker de recherche médicale clinique, le prix international Canada Gairdner, le prix Szent-Györgyi pour Progrès de la recherche sur le cancer et le Breakthrough Prize in Life Sciences for Innovative Cancer Immunology Research.

Le Dr Allison a reçu son B.S. en microbiologie et son doctorat. en sciences biologiques de l'Université du Texas.

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Technique de découverte des lymphocytes T de James Allison - Biologie

Le travail : Les recherches d'Allison se sont concentrées sur la biologie des cellules T. Les lymphocytes T sont des globules blancs qui scannent notre corps à la recherche d'anomalies cellulaires et d'infections. Les travaux d'Allison ont découvert le récepteur que ces cellules utilisent pour reconnaître et se lier aux antigènes pour l'attaque. Les immunologistes se demandent depuis longtemps pourquoi le système immunitaire ne combat pas lui-même les cellules cancéreuses et Allison a découvert le premier « bloqueur » qui empêche le système immunitaire de le faire. Cette découverte était la molécule de point de contrôle immunitaire appelée CTLA-4, qui désactive les cellules T avant qu'elles ne puissent répondre aux tumeurs qu'elles sont censées détruire. Allison a développé un anticorps pour bloquer CTLA-4, libérant les cellules T pour attaquer les tumeurs et conduisant au développement du médicament ipilimumab. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l'ipilimumab (Yervoy®) pour le traitement du mélanome métastatique en 2011.

L'impact : le concept d'Allison a ouvert un nouveau champ de thérapie contre le cancer, le blocage des points de contrôle immunitaire, et de nombreux patients atteints de cancer sont vivants aujourd'hui grâce à sa vision. Le blocage du point de contrôle immunitaire traite le système immunitaire au lieu de la tumeur, ce qui offre la possibilité de travailler sur d'autres cancers. En plus du mélanome, l'ipilimumab s'est révélé efficace dans des essais cliniques contre les cancers de la prostate, du rein, du poumon et de l'ovaire.

Biographie
Le Dr Allison est professeur et président du département d'immunologie, directeur exécutif de la plate-forme d'immunothérapie et directeur adjoint du David H. Koch Center for Applied Research of Genitourinary Cancers à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center. Un ajout récent à MD Anderson en novembre 2012, le Dr Allison est en train de constituer une équipe de cliniciens et de médecins-chercheurs pour accélérer le passage des thérapies combinatoires immunitaires aux essais cliniques. Depuis qu'il nous a rejoint, il a déjà reçu un financement de Stand Up to Cancer et du Cancer Research Institute (SU2C/CRI) pour diriger une Dream Team dans la recherche en immunologie translationnelle dans le but de faciliter le développement clinique de nouvelles formes améliorées d'immunothérapie anticancéreuse.


L'immunothérapie anti-CTLA-4 crée de nouvelles cellules T tout en les libérant pour se battre

Le lauréat du prix Nobel Jim Allison, Ph.D., a inventé l'immunothérapie par blocage des points de contrôle immunitaire en bloquant la protéine CTLA-4 sur les cellules T, libérant ces cellules immunitaires tueuses pour attaquer le cancer. Maintenant, Allison et ses collègues ont montré que contrecarrer CTLA-4 libère également les cellules T pour qu'elles assument de nouvelles identités, dont une qui est vitale pour une réponse efficace contre les tumeurs.

Dans un article paru dans l'édition d'avril d'Immunity, les chercheurs montrent que CTLA-4 joue un rôle dans la différenciation des cellules T CD4 périphériques – la transformation d'une cellule naïve en un type spécifique de cellule T – en plus du rôle établi de la protéine en tant que « frein ” supprimant l'activation des cellules T.

"Nos résultats nous indiquent que nous pouvons créer des cellules T entièrement nouvelles avec l'inhibition de CTLA-4, et pas seulement développer des cellules existantes", déclare Allison, professeur et président d'immunologie à MD Anderson et lauréat du prix Nobel 2018 de physiologie ou médecine.

Ils ont découvert que les cellules T auxiliaires – les cellules T qui expriment la protéine CD4 à leur surface et remplissent diverses fonctions en fonction de leur différenciation par rapport à leur état naïf initial – sont affectées par CTLA-4.

La cellule T CD4 est essentielle à la réponse anti-tumorale

L'équipe a utilisé la cytométrie de masse pour profiler les cellules T chez les souris avec CTLA-4 génétiquement supprimé et les a comparées à celles trouvées chez les souris avec CTLA-4 normal. Trois phénotypes spécifiques de cellules T n'existaient que chez les souris dépourvues de CTLA-4. Tous les trois sont positifs pour l'expression de la protéine co-stimulatrice inductible (ICOS) à la surface cellulaire et l'un correspond à un type cellulaire qui s'est avéré essentiel à une réponse immunitaire anti-tumorale efficace avec la thérapie originale de blocage des points de contrôle d'Allison.

Des études antérieures initiées en 2006 par le co-auteur de l'étude actuelle Padmanee Sharma, MD, Ph.D., professeur d'oncologie et d'immunologie médicales génito-urinaires, ont identifié des cellules T CD4 ICOS-positives chez des patients atteints d'un cancer de la vessie qui ont été traités avec un anti-CTLA-4 anticorps. Par la suite, Sharma a démontré dans des études précliniques chez la souris que les cellules ICOS positives étaient cruciales pour une activité anti-tumorale optimale.

Les cellules CD4 positives pour ICOS ont envahi les tumeurs et augmenté le rapport des cellules T effectrices, celles impliquées dans la réponse immunitaire, aux cellules T régulatrices (Tregs), qui suppriment la réponse immunitaire anti-tumorale, a découvert Sharma. Les cellules CD4 ICOS-positives ont également utilisé l'interféron gamma et le facteur de nécrose tumorale alpha, des cytokines qui déclenchent des réponses immunitaires.

"Cela était considéré comme une découverte étrange à l'époque, car avant cela, ICOS s'était révélé principalement exprimé sur les cellules T régulatrices et les cellules T auxiliaires folliculaires", explique Allison.

Sharma a découvert que les cellules CD4 positives pour ICOS n'étaient trouvées que dans le microenvironnement tumoral et la circulation périphérique, mais seulement après un traitement par ipilimumab. Elle a ensuite établi la voie de signalisation utilisée par ICOS pour diriger les cellules vers un type spécifique de renforcement immunitaire appelé Th1.

"La question était, d'où viennent ces cellules?" dit Allison. La technologie pour explorer l'origine des cellules n'était disponible que récemment.

À l'aide de la cytométrie de masse, l'équipe a profilé les cellules T qui apparaissent lorsque CTLA-4 est absent et a identifié des grappes de cellules T CD4 uniques aux souris chez lesquelles CTLA-4 a été génétiquement supprimée.

Pour confirmer davantage cette découverte et comprendre comment ces cellules sont générées, ils ont ensuite appliqué une technique différente appelée analyse archétypale. Ils ont identifié un décalage dans la limite des phénotypes des cellules T CD4, de nouveaux types de cellules T qui ne peuvent se développer que sans signalisation CTLA-4 intacte. Ceux-ci incluent trois types de cellules T CD4 :

  • Cellules T effectrices CD4 positives pour ICOS et TBET-positives analogues à celles identifiées par Sharma.
  • Cellules T régulatrices CD4 positives pour ICOS CD44-positives CD62L-positives.
  • ICOS+ BCL6+ GATA3+ CD4 effecteur des cellules T folliculaires auxiliaires (Tfh) vitales pour la fonction des cellules B immunitaires.

Allison a déclaré que les chercheurs ne savent pas quelle fonction remplissent les nouvelles cellules T régulatrices ou les archétypes de cellules Tfh, bien que ni les Tregs ni la Tfh ne jouent un rôle positif dans le microenvironnement tumoral.

Super-producteurs d'armes à cytokines

Après avoir examiné les phénotypes des cellules T, l'équipe a effectué un profilage des cytokines pour voir si la fonction des nouvelles cellules archétypales est affectée par l'absence de CTLA-4. Ils ont trouvé un effet majeur dans les deux archétypes de cellules T CD4+ effectrices.

« Le knock-out de CTLA-4 a augmenté à la fois la fréquence des cellules productrices de cytokines et le niveau maximal de cytokines produites par cellule », déclare le premier auteur Spencer Wei, Ph.D., boursier postdoctoral dans le laboratoire d'Allison et maintenant chercheur principal à Coup de projecteur sur la thérapeutique.

Allison et Wei ont caractérisé les cellules comme atteignant un niveau «super-physiologique» de production de cytokines. "Ces cellules ont un phénotype étendu associé à une fonction extrême", explique Wei.

Les nouveaux Tregs archétypiques ont montré une augmentation des cellules productrices de cytokines mais pas de production plus importante de cytokines par cellule.

La suppression de CTLA-4 n'a eu aucun effet sur les phénotypes des cellules T cytotoxiques CD8-positives. L'élimination d'un autre point de contrôle, PD-1, a eu un léger effet sur le mélange de phénotypes de cellules CD8-positives, mais n'a entraîné l'apparition d'aucune cellule T CD8 qui n'a pas été trouvée chez les souris normales.

Après avoir montré ces effets sur des souris avec CTLA-4 complètement absent, les chercheurs ont ensuite utilisé le blocage des anticorps pour inhiber CTLA-4 chez les souris et ont découvert que le traitement enrichissait également des types spécifiques de cellules T effectrices CD4+.

Dans l'ensemble, les résultats de l'équipe indiquent que CTLA-4 régule à la fois l'activation et la différenciation des cellules T. Ces données indiquent que l'activité de CTLA-4, en plus de la signalisation des cytokines et de la force du signal des récepteurs des cellules T, régule la différenciation des cellules T périphériques, fournissant un nouvel aperçu mécanistique pour la recherche visant à développer des immunothérapies anticancéreuses de nouvelle génération.

Sharma et Allison dirigent d'importants efforts de recherche en immunologie chez MD Anderson. Allison est directrice exécutive et directrice scientifique de Sharma de la plate-forme d'immunothérapie et elles sont directrice et co-directrice du Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Le financement de cette recherche a été fourni par la subvention de soutien au centre de cancérologie du National Cancer Institute de MD Anderson (P30CA16672), une subvention du Cancer Prevention & Research Institute du Texas et la ressource partagée de bioinformatique de MD Anderson. Wei était membre du MD Anderson Odyssey.


James P. Allison, Ph.D.

Le Dr James Allison est professeur titulaire et président du département d'immunologie, titulaire de la chaire Olga Keith Wiess Distinguished University for Cancer Research, directeur du Parker Institute for Cancer Research et directeur exécutif de la plateforme d'immunothérapie du MD Anderson Cancer Center. Il a passé une brillante carrière à étudier la régulation des réponses des lymphocytes T et à développer des stratégies pour l'immunothérapie du cancer. Il a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine 2018, qu'il a partagé avec le Dr Tasuku Honjo, "pour leur découverte du traitement du cancer par inhibition de la régulation immunitaire négative". Parmi ses découvertes les plus notables, citons la détermination de la structure du récepteur des cellules T et le fait que CD28 est la principale molécule de costimulation qui permet l'activation complète des cellules T naïves et empêche l'anergie chez les clones de cellules T. Son laboratoire a résolu une controverse majeure en démontrant que CTLA-4 inhibe l'activation des cellules T en s'opposant à la costimulation médiée par CD28 et que le blocage de CTLA-4 pourrait améliorer les réponses des cellules T, entraînant le rejet de la tumeur dans les modèles animaux. Cette découverte et une grande persistance ont ouvert la voie au domaine de la thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire pour le cancer. Les travaux dans son laboratoire ont conduit au développement de l'ipilimumab, un anticorps contre le CTLA-4 humain et la première thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire approuvée par la FDA. Parmi de nombreux honneurs, il est membre des National Academies of Science and Medicine et a reçu le prix Lasker-Debakey Clinical Medical Research en 2015. Ses travaux actuels visent à améliorer les thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires actuellement utilisées par nos cliniciens et à identifier de nouvelles cibles à libérer. le système immunitaire pour éradiquer le cancer.


TTXD nomme le lauréat du prix Nobel Dr James Allison, le Dr Padmanee Sharma et le Dr Mihai Netea au conseil consultatif scientifique

LUXEMBOURG, 19 avril 2021 /EINPresswire.com/ -- Trained Therapeutix Discovery (« TTxD ») annonce qu'il a élargi son conseil consultatif scientifique pour inclure James P. Allison, Ph.D. et Padmanee Sharma, M.D., Ph.D. Le Dr Allison a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine 2018 pour ses travaux sur la découverte du blocage des points de contrôle immunitaire et est le professeur régent et président du département d'immunologie, Olga Keith Wiess Distinguished University Chair for Cancer Research, directeur du Parker Institute for Recherche sur le cancer et directeur exécutif de la plate-forme d'immunothérapie du MD Anderson Cancer Center. Le Dr Sharma est un pionnier et un expert de renommée mondiale dans la conception et la conduite d'essais cliniques d'immuno-oncologie et est immunologiste et oncologue en exercice au MD Anderson Cancer Center.

Le Dr Allison et le Dr Sharma rejoignent le président du conseil consultatif scientifique de TTxD, Mihai Netea, M.D., Ph.D. Le Dr Netea, découvreur de l'immunité innée formée, est professeur de médecine expérimentale au centre médical universitaire de Radboud et co-fondateur de TTxD.

Le conseil consultatif scientifique jouera un rôle important dans l'orientation des activités de TTxD alors que la société fait progresser son immunothérapie nanobiologique pionnière vers la validation clinique pour le traitement du cancer, de l'inflammation d'organes et du rejet de transplantation d'organes.

« Nous sommes ravis que Jim et Pam rejoignent notre conseil consultatif scientifique », déclare le Dr Mihai Netea, président du conseil consultatif scientifique de TTxD. « Au cours des derniers mois et avec l'aide d'experts clés, la Société a fait des progrès spectaculaires dans la solidification des conceptions de nos programmes cliniques. Nous sommes enthousiasmés par l'avenir de TTxD et sommes impatients d'entrer dans la phase clinique. »

Jean Raymond Boulle II, co-directeur général de TTxD a déclaré :

« D'après nos conversations initiales, il était évident que Jim et Pam, en collaboration avec Mihai, feraient avancer TTxD vers la validation clinique de notre entreprise. La combinaison du père de l'immunité innée entraînée, du découvreur de la thérapie par inhibition des points de contrôle pour le cancer et du principal chercheur pour les essais cliniques d'immunothérapies contre le cancer crée une force extrêmement puissante. Nous pensons que ce conseil consultatif scientifique accélérera la position de leader mondial de TTxD dans les efforts visant à contrôler la réponse immunitaire innée pour traiter les maladies les plus préjudiciables d'aujourd'hui. »

Le Dr Willem Mulder, co-fondateur, directeur scientifique de TTxD et professeur de médecine de précision au Radboud University Medical Center et à l'Eindhoven University of Technology, a déclaré :

« Pour une entreprise d'immunothérapie axée sur la science, l'implication des personnes clés qui ont fait fonctionner l'immunothérapie est un scénario de rêve. Alors que l'inhibition des points de contrôle est une modalité d'immuno-oncologie qui cible principalement l'immunité adaptative, notre technologie nanobiologique exclusive régule l'immunité innée. Ces deux stratégies sont fortement synergiques. En préclinique, nous voyons des avantages spectaculaires de la combinaison. Maintenant que nos programmes sont en place et que la fabrication nanobiologique est établie, nous sommes impatients d'entrer dans la prochaine phase passionnante de notre entreprise. »

Manfredi Lefebvre d'Ovidio, président du groupe Heritage et actionnaire majoritaire de TTxD, a déclaré : « Je suis ravi que Jim et Pam aient rejoint le conseil scientifique de TTxD. Il s'agit clairement d'une étape importante pour l'entreprise et d'une grande approbation du travail effectué par l'équipe TTxD. »

Dr James Allison
Le Dr Allison a passé sa carrière à étudier la régulation des réponses des lymphocytes T. Les travaux du Dr Allison ont conduit au développement d'un anticorps contre le CTLA-4 humain appelé ipilimumab, qui est devenu le premier traitement de blocage des points de contrôle immunitaire jamais approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. L'approbation de l'ipilimumab a ouvert la voie au domaine émergent de la thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire dans le traitement du cancer. Ses travaux actuels sont axés sur l'amélioration des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires et l'identification de nouvelles cibles pour libérer le système immunitaire et éradiquer le cancer. Le Dr Allison est membre des National Academies of Science and Medicine et est actuellement professeur titulaire et président du département d'immunologie du MD Anderson Cancer Center, titulaire de la chaire émérite Vivian L. Smith en immunologie, directeur exécutif de la plateforme d'immunothérapie et Co-directeur du Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Dr Padmanee Sharma
Le Dr Sharma se concentre sur la compréhension des mécanismes de résistance au sein du système immunitaire qui ont un impact sur les réponses anti-tumorales. Pendant plus d'une décennie, elle a été chercheuse principale pour plusieurs essais cliniques visant à améliorer l'efficacité des immunothérapies contre le cancer. Les travaux du Dr Sharma sur de nouvelles voies de traitement du cancer de la prostate ont impliqué, pour la première fois dans une tumeur humaine, le point de contrôle VISTA dans l'inhibition des réponses immunitaires. En partenariat avec le Dr Allison, le Dr Sharma explore actuellement des combinaisons de thérapies immunologiques et de médicaments ciblés dans le cadre d'études précliniques pour traiter plus efficacement une variété de cancers. Le Dr Sharma est professeur d'oncologie médicale génito-urinaire et d'immunologie à la division de médecine du cancer de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, le T.C. et Jeanette Hsu titulaire de la chaire en biologie cellulaire et chercheuse au Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Dr Mihai Netea
Mihai Netea est né et a étudié la médecine à Cluj-Napoca, en Roumanie. Il a terminé son doctorat à l'Université Radboud de Nijmegen, aux Pays-Bas, sur des études portant sur le réseau de cytokines dans la septicémie. Après avoir travaillé comme post-doctorant à l'Université du Colorado, il est retourné à Nijmegen où il a terminé sa formation clinique en tant que spécialiste des maladies infectieuses, et où il dirige actuellement la division de médecine expérimentale, Département de médecine interne, Nijmegen University Nijmegen Medical Center . Le Dr Netea publie régulièrement dans des revues prestigieuses telles que le New England Journal of Medicine, Nature, Science et PNAS. Ses principaux intérêts de recherche sont la reconnaissance des formes d'agents pathogènes fongiques et l'induction de l'immunité antifongique, les immunodéficiences primaires dans le système immunitaire inné et l'étude des traits de mémoire de l'immunité innée. En outre, il est membre de l'Académie royale néerlandaise des arts et des sciences et de l'Academia Europaea.

Pour plus d'information veuillez contacter:

Audrey Richardson
Thérapeutique Jean Boulle
+352 222 512
[email protected]

Michael Oke
Aura Financière
+44 207 321 0000
+44 (0)7834 368299
[email protected]

Formé à Therapeutix Discovery, Inc. https://ttxdiscovery.com/

Andrew Mills / Michael Oke
Aura FinancialAura
2073210000 poste
[email protected]

Mihai Netea et Willem Mulder introduisent le Trained Therapeutix Discovery (TTxD)


James P. Allison, ancien associé postdoctoral de Scripps Research, remporte le prix Nobel 2018 de physiologie ou médecine

Comprendre comment empêcher les tumeurs cancéreuses de se cacher des attaques immunitaires a donné aux médecins de nouveaux outils pour lutter contre les cancers tels que le mélanome. Pour sa découverte de la façon de réveiller les attaques du système immunitaire contre le cancer, l'ancien associé postdoctoral de Scripps Research James P. Allison, PhD, a reçu lundi le prix Nobel de physiologie ou médecine, aux côtés de l'immunologiste japonais Tasuku Honjo, MD, PhD.

"Faire progresser le concept d'immunothérapies contre le cancer a été une entreprise", déclare Michael Oldstone, MD, professeur à Scripps Research. “Allison mérite beaucoup de crédit pour avoir apporté cette thérapie du banc aux humains.”

Allison a suivi une formation de chercheur postdoctoral dans le laboratoire du célèbre immunologiste de Scripps Research Ralph Reisfeld, PhD, de 1974 à 1977. En plus de son héritage dans l'avancement de la thérapie contre le cancer, les scientifiques de Scripps Research le connaissent comme un scientifique déterminé et un mentor qualifié.

La naissance d'une nouvelle thérapie

L'accent innovant d'Allison sur l'optimisation de la réponse immunitaire, plutôt que sur le ciblage spécifique des tumeurs, s'est avéré révolutionnaire, déclare Wendy Havran, PhD, professeur au département de recherche Scripps d'immunologie et de microbiologie, qui a travaillé comme chercheur postdoctoral sous Allison à l'Université de Californie, Berkeley. « L'immunothérapie par blocage des points de contrôle a sauvé de nombreuses vies et donne de l'espoir à de nombreux patients atteints de cancer », dit-elle.

Dans les années 1970, des immunologistes, dont Oldstone, travaillaient à la Scripps Clinic and Research Foundation, prédécesseur de Scripps Research. Ils se sont concentrés sur la science fondamentale, caractérisant comment le système immunitaire reconnaissait les agents pathogènes. Ils espéraient comprendre non seulement comment le système immunitaire reconnaissait les attaquants, mais aussi pourquoi le système immunitaire devient parfois trop zélé et attaque les propres cellules du corps.

Argyrios Theofilopoulos, MD, professeur à Scripps Research, se souvient de l'intensité du travail qui se déroulait sur le campus de Scripps Research à cette époque et des mesures prises par Reisfeld et Allison pour faire avancer le domaine.

« L'institut était déjà très célèbre pour nos travaux sur les aspects immunologiques des maladies », explique Theofilopoulos. « À cette époque, nous ne savions rien des récepteurs des cellules T. Ils essayaient d'identifier les peptides qui ont été présentés aux cellules T, et ainsi d'identifier le récepteur des cellules T.”

En 1974, Allison a accepté un poste de travail avec Reisfeld, un expert du complexe majeur d'histocompatibilité, essentiel au discernement de soi par rapport à l'attaquant. Leurs travaux se sont concentrés sur l'interaction entre les protéines appelées antigènes leucocytaires humains et les cellules T. En 1977, Allison et un collègue, G. N. Callahan, ont rapporté dans une lettre au journal La nature qu'ils avaient trouvé des preuves que le système immunitaire était empêché d'attaquer les cellules cancéreuses en raison d'une association entre des marqueurs pathogènes et des protéines supplémentaires.

La découverte des facteurs qui masquaient le cancer des attaques immunitaires, puis le développement de techniques pour supprimer le système de masquage, ont finalement conduit au développement d'immunothérapies contre le cancer par blocage des points de contrôle, telles que l'ipilimumab (Yervoy). Il a inspiré une nouvelle génération d'immunologues soucieux de rendre plus de types de cancer visibles aux attaques immunitaires, parmi lesquels l'immunologiste Mark Sundrud, PhD, professeur agrégé à Scripps Research en Floride.

"Cela met en évidence les implications qui changent la vie de la compréhension du fonctionnement du système immunitaire à un niveau fondamental", explique Sundrud.

Former la prochaine génération de chercheurs

Oldstone se souvient d'Allison comme d'un chercheur postdoctoral doté d'un potentiel incroyable, affirmant : "Il était très intelligent et très déterminé". et Robert Schreiber, PhD, qui a été le pionnier de l'immunoédition du cancer à la Washington University School of Medicine à St. Louis.

“Scripps Research a une longue histoire de formation de chercheurs postdoctoraux pour des carrières scientifiques percutantes. Les postdoctorants viennent du monde entier pour améliorer la santé humaine dans un environnement qui favorise la collaboration, la créativité et l'excellence scientifique », déclare Ryan Wheeler, directeur du bureau des services de carrière, internationaux et postdoctoraux de Scripps Research.

Après avoir quitté Scripps Research, Allison a déménagé à l'UC Berkeley et est devenue responsable de l'immunologie à Sloan-Kettering à New York. Aujourd'hui, il travaille avec M.D. Anderson au Texas, où il est actuellement titulaire de la chaire d'immunologie.

Havran dit que son travail avec Allison continue de l'inspirer.

"Jim a fait une découverte scientifique fondamentale inattendue, financée par des subventions des National Institutes of Health, en a vu les implications et a pu la traduire en clinique pour traiter les patients atteints de cancer", dit-elle. “C'est le rêve de tout chercheur.”


Dr James Allison : Pourquoi notre corps ne combat-il pas le cancer pour nous ?

Même lorsqu'il a grandi dans le sud du Texas, James P. Allison, PhD, s'est épanoui en découvrant comment les choses fonctionnent.

"Je viens de développer cet amour de comprendre les choses en construisant des modèles, en démontant les choses en essayant de comprendre comment elles fonctionnaient", explique le Dr Allison, professeur et président du département d'immunologie et directeur de la plate-forme d'immunologie à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston, membre du conseil d'administration de l'American Association for Cancer Research (AACR) et membre de l'AACR Academy. “J'ai décidé que si je pouvais avoir la chance d'avoir une carrière dans l'exploration des choses, c'est ce que je voulais faire.”

L'enfance du Dr Allison a été marquée par le cancer. Sa mère est décédée de la maladie alors qu'il n'avait que 10 ans. À l'adolescence, deux oncles sont morts d'un cancer.

« Le cancer est très personnel pour moi », dit-il. À l'âge adulte, il a perdu un frère à cause d'un cancer de la prostate métastatique, et le Dr Allison lui-même a survécu à un cancer de la prostate.

Pourtant, résoudre des énigmes clés sur la façon dont le cancer échappe au système immunitaire du corps n'était pas son objectif, malgré l'impact majeur de la maladie sur sa vie.

"Je ne suis pas allé dans la science pour guérir le cancer", dit-il. “Je suis allé dans la science pour comprendre comment les choses fonctionnent, puis, après avoir compris comment elles fonctionnent, j'apprends à faire quelque chose de bien.”

Le Dr Allison a obtenu son diplôme de premier cycle en microbiologie. À ses études supérieures, il s'est intéressé au système immunitaire et a découvert le fonctionnement des cellules T. Lorsqu'il a pris son premier poste de professeur, il s'est concentré sur le système immunitaire, travaillant pour découvrir comment ces élégants mécanismes de cellules et de molécules recherchent dans votre corps des « choses qui ont mal tourné et parviennent à vous protéger et non à vous détruire » il dit.

"J'étais vraiment curieux de savoir comment cela fonctionnait, alors j'ai essentiellement passé toute ma carrière en immunologie à essayer de comprendre ce qui régule les cellules T, ce qui les active, ce qui les désactive, les mécanismes moléculaires de leur fonctionnement."

Les recherches du Dr Allison ont conduit à la découverte du récepteur antigénique des cellules T au début des années 1980, « qui ressemble un peu au commutateur d'allumage d'une cellule T », dit-il.

Il a ensuite lancé la recherche sur le CD28, une molécule de co-stimulation qu'il décrit comme la « pédale d'accélérateur » de la réponse immunitaire.

Puis son attention s'est tournée vers une autre molécule, étroitement liée au CD28, appelée CTLA-4.

« La question était de savoir ce que cela faisait et c'était très controversé », explique-t-il.

James P. Allison, PhD, membre de l'AACR, membre de l'Académie de l'AACR

Certains chercheurs ont suggéré que CTLA-4 était une autre pédale d'accélérateur, mais le Dr Allison et son équipe de recherche ont proposé que la molécule, en fait, fonctionnait comme un "frein", signalant au système immunitaire d'arrêter le processus de déploiement de millions de pour combattre une infection ou tenter d'attaquer des cellules cancéreuses.

Beaucoup dans le domaine n'étaient pas d'accord avec son hypothèse selon laquelle la molécule fonctionnait comme un frein sur le système immunitaire. Mais en fait, ça l'était.

« Puis j'ai pensé : « Eh bien, je me demande si nous pourrions améliorer le système immunitaire pour attaquer le cancer en désactivant temporairement les freins ? Il suffit essentiellement d'empêcher le système immunitaire de s'éteindre pendant une période prolongée jusqu'à ce qu'il ait le temps d'éliminer les tumeurs », dit-il.

Son laboratoire a développé un anticorps contre CTLA-4 qui inhibe la croissance tumorale chez la souris. Cette recherche a abouti au développement de l'anticorps monoclonal ipilimumab, le premier médicament capable d'améliorer les taux de survie des patients atteints de mélanome métastatique en libérant le système immunitaire afin qu'il puisse reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses.

Le Dr Allison appelle le mécanisme par lequel la thérapie anti-CTLA-4 fonctionne « blocage des points de contrôle immunitaire » et pense qu'en combinant des thérapies ciblées avec des inducteurs de blocage des points de contrôle, on peut transformer l'instabilité génomique du cancer, qu'il utilise pour construire résistance aux médicaments, contre elle.

Rencontrer les patients qui ont bénéficié de son travail a un impact profond sur le Dr Allison.

Il se souvient qu'au début du développement de l'ipilimumab, un collègue lui a demandé de rencontrer un patient de la clinique qui recevait le traitement d'un mélanome métastatique.

"On venait de lui dire qu'elle n'avait plus de cancer pendant un an après avoir reçu de l'ipilimumab", se souvient le Dr Allison. “Ce fut un moment incroyable.”

L'ipilimumab a reçu l'approbation de la FDA pour le traitement du mélanome métastatique en 2011.

Le résultat de décennies de travail pour comprendre les mécanismes moléculaires et traduire cette recherche en une thérapie réussie met en évidence l'importance d'un financement soutenu de l'ensemble du continuum de la science du cancer.

In the coming years, Dr. Allison anticipates combinations of immunotherapy with precision cancer therapeutics, which have succeeded in halting the disease in large numbers of patients, but are too often short-lived as the cancer develops resistance and begins to grow again.

“What we need to do is put those two together and design individualized therapies,” Dr. Allison explains, adding that the future of cancer patient care will most likely feature curative combinations of approaches.

Dr. Allison is a longtime, prominent member of the AACR. He recently added the 2015 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award for “the discovery and development of a monoclonal antibody therapy that unleashes the immune system to combat cancer” to a long list of honors.

Dr. Allison calls the AACR “the single most important organization in the area of cancer research,” both because it encompasses the entire field from the basic biology of cancer to current treatments and because of its Annual Meeting and single-topic meetings and workshops that bring together experts to discuss and collaborate on the science of cancer discovery. He emphasized that supporting cancer research is critically important to continue to advance new and more effective approaches to preventing and treating the many diseases we call cancer.

“I’m very concerned about the lack of federal funding for fundamental cancer science,” he says.

Brain cancer survivor Lanette Veres started the Gray Matters Foundation, a nonprofit that provides encouragement to brain tumor patients through gift packages and cards. Read Lanette's story and the stories of other cancer survivors.

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CTLA-4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy

The discovery of multiple costimulatory cell surface molecules that influence the course of T cell activation has increased our appreciation of the complexity of the T cell response. It remains clear, however, that CD28 and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) are the critical costimulatory receptors that determine the early outcome of stimulation through the T cell antigen receptor (TCR). Details of how the T cell integrates TCR stimulation with the costimulatory signals of CD28 and the inhibitory signals of CTLA-4 remain to be established, but unique features of the cell biology of CTLA-4 provide important insights into its function. We summarize here recent findings that suggest a previously unrecognized role for CTLA-4 in the regulation of T cell responses. We also describe preclinical and clinical results that indicate manipulation of CTLA-4 has considerable promise as a strategy for the immunotherapy of cancer.


James Allison Eases Off the Brakes (Audio)

Forty years ago, when James Allison had just gotten his PhD in biochemistry, he was intrigued by this far-out idea that was floating around about a new way to treat cancer. The idea—dubbed cancer immunotherapy—was to train the body's immune system to attack cancer cells—the same way this system already goes after bacteria and viruses. He was one of the few people who actually believed it could work.

In today's episode, Allison—an alumnus of the University of Texas at Austin and the head of immunology at MD Anderson Cancer Center in Houston—talks about the uphill climb to make cancer immunotherapy a reality. He also shows off his mad harmonica skills.

Here he is playing with his band the Checkpoints:

Tell Us What You Think

Hey, podcast listeners, we've set up an online survey where you can tell us what you like about the show, what could be better, and you can even tip us off to cool research going on right here at the university.

MA: You're listening to the band of Texas legend Willie Nelson, accompanied on harmonica by a special guest: James Allison, a University of Texas at Austin alumnus. It was two years ago at a roadhouse near Houston. He said it was one of the top five moments of his life. Allison has a day job, too, as a researcher at M.D. Anderson Cancer Center. In fact, he is arguably one of the most influential cancer researchers of our time.

MA: This is Point of Discovery. And the discovery we're talking about today is already saving lives. Forty years ago, when Allison had just gotten his PhD in biochemistry, he was intrigued by this far-out idea that was floating around about a new way to treat cancer. The idea—dubbed cancer immunotherapy—was to train the body's immune system to attack cancer cells—the same way this system already goes after bacteria and viruses.

JA: People would say you can't treat cancer without treating the cancer cells. That's dumb, you know. Or immunotherapy will never work—never has, never will .

MA: In the '70s and 80s, cancer immunotherapy was definitely a fringe idea. Prominent scientists proclaimed that because cancer cells still looked in many ways like healthy cells, the immune system would never recognize them as dangerous. For those who persisted, there were high-profile setbacks. Two drugs hailed as cancer cures—called Interferon and Interleuken-2—looked really good in the lab—but ultimately flopped. Young scientists were steered towards safer projects.

Discovering the T-Cell's Brakes

MA: But James Allison has never been one to let other people's biases get in his way. When he was a biochemistry student in Austin, scientists had recently discovered the T-cell. These are the cells in your bloodstream that act like armed sentries: they identify and wipe out foreign invaders, meaning bacteria and viruses.

JA: Anyway, I was just fascinated by the whole idea of you've got this cell whose whole job is to just patrol and look for stuff and deal with it—and without hurting you.

MA: But no one really knew how T-cells worked. Over the next couple of decades, he and others made key discoveries about T-cells that would ultimately make the dream of cancer immunotherapy a real possibility. One of Allison's most important—and controversial—insights was that a receptor in T-cells called CTLA-4 acts as a kind of brake to stop it from attacking things. Other researchers thought CTLA-4 did the exact opposite—acting instead like a gas pedal.

JA: So that led to a lot of controversy, and for two or three years, you know, again, at these little meetings, everybody would be yelling: It is! Is not! Is! Is not!

MA: Another research team had already discovered one gas pedal for T-cells, called CD-28. That same team argued that CTLA-4 was like a second gas pedal. But Allison's experiments suggested otherwise.

JA: And in fact our first paper we said CTLA-4 opposes CD-28 co-stimulation. And the guy that made the first discovery saying it was another co-stimulatory molecule, wrote an editorial about it with our same title, except he had a string of question marks after it. [laughs] And he said we were just wrong, you know.

MA: When the dust finally settled—years later—it was clear that Allison and his team were right—CTLA-4 was a braking mechanism for T-cells. Which made some sense—if you have these armed sentries circulating around your body and they just keep killing, they might accidentally start attacking healthy cells. The body needs a way to turn them off. Allison reasoned that one of the ways that cancer avoids being wiped out by your immune system is by hijacking the T-cell's built-in brakes to shut it down. It was a lightbulb moment: Maybe, he thought, you could put a brick under the brake pedal and keep T-cells from shutting down. If he was right, it would unleash the full power of the immune system to attack cancer.

JA: And so I had a simple idea, well, let's just disable the brakes and see what happens and just keep them going. And so sure enough, we injected this antibody to CTLA-4 which blocks the brakes and we saw tumors just melt away . Tumors just don't melt when you inject something into mice, you know, in every strain of mouse that we tried it in. Almost every tumor that we did, either by itself or in combination with radiation or something. We found almost no tumors we couldn't cure in mice.

MA: This particular flavor of cancer immunotherapy is called checkpoint blockade—it's basically blocking the "checkpoint," or brake, that prevents T-cells from attacking cancer cells. It worked so well in mice, Allison partnered with a drug company to test the drug in people with metastatic skin cancer, or melanoma.

JA: I know one woman who was in the phase one trial, the very first trial of CTLA-4, or ipilumimab, is the drug name. She had metastatic melanoma, had failed every therapy. Um, they said she was hospice bound, you know, and um her doctor I know supposedly went in and said, all we've got left is this one thing, and it's never been in people before. We don't know, it may be dangerous, maybe whatever. She said, I'll do anything. I just want to live two months to see my son graduate from high school.

MA: Up to this point, there had been no real effective treatment for metastatic skin cancer. The average life expectancy following diagnosis was 11 months. But after one treatment with Allison's new drug, this patient's tumors…vanished.

JA: So I met her 10 years later when I visited UCLA, which is where she was treated. So one injection. Ten years later she was fine and I just checked up a few weeks ago and now she's almost 18 years out. She's fine.

MA: Since it went on the market in 2011, thousands of skin cancer patients have taken ipilumamab and more than 1 in 5 have had a complete remission. There was no precedent for metastatic melanoma patients surviving for more than 10 years after treatment, but that was now happening with Allison's drug. One patient eventually realized that her own doctor was having trouble processing the extent of her recovery.

JA: [51:04] Every year then she was just scared and afraid and the doctor said, don't have kids. And finally, she just said to hell with all that, I'm cured and I'm going to live my life normally. [She] started running again, had a couple of kids. Happy now, you know. But she said it just took that saying, I'm cured, dammit.

MA: Allison was giving a talk once and a cancer surgeon came up to him afterwards and said you can't tell a patient they're cured if they still have a spot on their CT scan.

JA: And I said, well, let me just tell you something. After three years, virtually nobody dies. So at some point you got to tell people they don't have to worry about it anymore. Just so they can have peace of mind and get on with their lives. I said, just remember, doctor, you're treating the patient, not the damn CAT scan. [laughs] … The definition of cure of course is, there's not a single cancer cell left in their body. And who could, we don't know that. But if after 10 years you're fine, why worry about it anymore?

Bright Future for Immunotherapy

MA: Today, cancer immunotherapy is branching into treatments for other cancers. Several effective drugs are on the market and many more are in clinical trials. As chair of immunology at MD Anderson, Allison is currently involved in clinical trials that combine his anti-cancer drug with another one that helps T-cells go after cancer. Metastatic melanoma patients started receiving this combined therapy three years ago -- and so far, 3 out of 5 are still alive.That's a 60 percent survival rate—for a disease that was once a death sentence. Allison predicts that most of the people who have responded to the combined treatment will continue to live long, healthy lives.

MA: So there are many people alive today that would not be alive if it weren't for your work?

JA: Yeah, that's a big bonus, you know, I was doing basic science to do basic science, but you know, I had the good opportunity to see it develop into something that actually does people good. That's gratifying.

MA: Here's James Allison playing harmonica with his band, the Checkpoints, which is made up entirely of immunologists. If you'd like to hear more, we've embedded a couple of clips on our website at pointofdisovery.org. While you're there, take our survey and let us know your thoughts about this podcast.

MA: Point of Discovery is a production of the University of Texas at Austin's College of Natural Sciences. Our senior editor is Christine Sinatra. I'm your host and producer Marc Airhart. Thanks for listening!

About Point of Discovery

Point of Discovery is a production of the University of Texas at Austin's College of Natural Sciences. You can listen via iTunes, RSS, Stitcher or Google Play Music. Questions or comments about this episode or our series in general? Email Marc Airhart.