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10 : Cellules et Tissus - Biologie

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10 : Cellules et tissus

Notions de base sur la biologie cellulaire | Tissus cellulaires et fonctions | La biologie

La biologie cellulaire traite de la plus petite unité de la vie. Ce cours contient des vidéos explicatives sur les cellules ainsi que les tissus. À la fin de chaque vidéo, vous pouvez réviser vos concepts avec des exercices amusants.

Ce cours consiste en des sessions vidéo avec une animation de base pour une meilleure visualisation et compréhension.

À la fin de chaque session, vous pouvez répondre aux exercices amusants qui vous aideront à bien réviser vos concepts.

A l'issue de ce cours, vous serez en mesure de répondre à toutes les questions des chapitres Cellules mais aussi tissus.

Vous obtiendrez également une compréhension claire de toutes les fonctions des cellules et des tissus.

La biologie cellulaire est l'étude de la structure et de la fonction cellulaires, et elle s'articule autour du concept selon lequel la cellule est l'unité fondamentale de la vie.

Se concentrer sur la cellule permet une compréhension détaillée des tissus et des organismes que les cellules composent. Certains organismes n'ont qu'une seule cellule, tandis que d'autres sont organisés en groupes coopératifs avec un grand nombre de cellules.

Dans l'ensemble, la biologie cellulaire se concentre sur la structure et la fonction d'une cellule, des propriétés les plus générales partagées par toutes les cellules, aux fonctions uniques et très complexes particulières aux cellules spécialisées.

En comprenant cela, vous pourrez approfondir votre apprentissage en biologie et étudier les différents systèmes organiques.


La cellule plastique : déformation mécanique des cellules et des tissus

Les cellules épithéliales possèdent la capacité de changer de forme en réponse à un stress mécanique en remodelant leurs jonctions et leur cytosquelette. Cette propriété est au cœur de la morphogenèse des tissus chez les embryons. Une caractéristique clé des changements de forme des cellules embryonnaires est qu'ils résultent d'entrées mécaniques répétées qui les rendent partiellement irréversibles à chaque étape. Les travaux antérieurs sur la rhéologie cellulaire ont rarement abordé la façon dont les changements peuvent devenir irréversibles dans un tissu complexe. Ici, nous passons en revue les découvertes nouvelles et passionnantes disséquant certains des principes physiques et des mécanismes moléculaires responsables des changements irréversibles de la forme des cellules. Nous discutons des concepts de cliquets mécaniques et de seuils de tension requis pour induire des déformations permanentes des cellules apparentées à la plasticité mécanique. Des travaux dans différents systèmes ont mis en évidence l'importance du remodelage de l'actine et de l'endocytose de la E-cadhérine. Nous énumérons également quelques nouvelles approches expérimentales pour affiner la tension mécanique, en utilisant l'optogénétique, des billes magnétiques ou l'étirement des tissus épithéliaux en suspension. Enfin, nous discutons de certains modèles mathématiques qui ont été utilisés pour décrire les aspects quantitatifs de la prise en compte de la plasticité mécanique des cellules et offrons des perspectives sur ce domaine en évolution rapide.

1. Introduction

On sait depuis longtemps que les cellules vont changer de forme sous l'influence de stimuli mécaniques [1,2]. Dans la plupart des cas, les cellules retrouvent leur forme initiale après déformation. Par exemple, dans des conditions physiologiques normales, certaines cellules sont étirées à plusieurs reprises, comme dans le poumon pendant quelques secondes, ou dans la vessie et l'intestin pendant plusieurs minutes, mais ne restent pas étirées [3,4]. De même, les cellules se déforment transitoirement pour se diviser correctement ou pour migrer à travers de petits pores [5]. Dans d'autres cas, cependant, les changements de forme cellulaire deviennent irréversibles au cours des processus morphogénétiques nécessaires pour générer des tissus et des organes au cours du développement [6-8].

Tandis que in vitro études ont bien décrit les principes physiques guidant la réponse cellulaire aux forces mécaniques [9,10], moins d'études ont examiné comment les cellules embryonnaires répondent aux déformations répétées [11-13]. De même, la façon dont les cellules se détendent après l'élimination de forces importantes après le chargement n'a pas été caractérisée avec autant de détails physiques [14].

Une différence entre les premières études de mécanique cellulaire, qui reposaient généralement sur des cellules individuelles [9,10], et les études plus récentes impliquant des embryons, est que ces dernières assemblent des jonctions adhérentes qui modifient leurs propriétés mécaniques. Une autre différence potentielle est que les tissus embryonnaires sont plus mous que les cellules bien différenciées et sont soutenus par des matrices ECM moins complexes [15-17]. Une caractéristique déterminante de la plupart des changements de forme des cellules embryonnaires, et l'objet de cette revue, est qu'ils se produisent par des cycles répétés de contraction et de relaxation, qui déclenchent des changements de forme irréversibles des cellules au cours de la morphogenèse. L'irréversibilité soulève des questions à la fois physiques et biologiques : comment se dissipe le travail mécanique dans les systèmes vivants, et quels sont les mécanismes moléculaires à l'origine de ces changements ?

Dans cette revue, nous discutons de la façon dont l'irréversibilité du changement de forme des cellules peut être attribuée à la plasticité mécanique, comme l'ont révélé plusieurs études récentes, et ce que cela implique en termes physiques. En particulier, nous comparons les enseignements tirés de in vivo situations et de in vitro imite les déformations permanentes observées chez les embryons, en mettant l'accent sur ce que nous savons actuellement sur les causes moléculaires sous-jacentes de la plasticité mécanique dans les cellules et les tissus. Nous mentionnons de nouvelles techniques expérimentales utilisées pour étudier la plasticité mécanique in vitro et présenter de manière simple différents modèles mathématiques dérivés de la physique classique utilisés pour décrire les déformations permanentes apparaissant dans les tissus à la suite de la déformation (encadré 1).

Encadré 1. Glossaire des termes physiques.

Matière active. Une collection de particules auto-conduites en interaction qui consomment de l'énergie, entraînant des comportements collectifs. Les exemples incluent une volée d'oiseaux volant dans un essaim, ou le cytosquelette avec ses composants monomères s'assemblant ou se désassemblant.

Attrapez le lien. Un type d'interaction non covalente dans laquelle la force de traction renforce la liaison. Une illustration de ce principe se trouve dans un jouet d'enfant populaire, le soi-disant piège à doigt chinois.

Conformité. La compliance est l'inverse de la rigidité. C'est une mesure de la façon dont un objet se déforme lorsqu'il est soumis à une force (m N -1 en unités SI).

Dashpot. Un dispositif mécanique souvent utilisé pour modéliser des matériaux purement visqueux. Un exemple réel de cet appareil peut être trouvé à l'arrière des portes, les empêchant de claquer.

Élasticité. L'élasticité, généralement une caractéristique des solides, est la capacité par laquelle un objet retrouve sa forme initiale après avoir été déformé.

Fluidité. La tendance d'un matériau à s'écouler sous un taux de charge mécanique défini (Pa -1 s -1 en unités SI).

Matériel Kelvin-Voigt. Un matériau aux propriétés à la fois visqueuses et plastiques, modélisé à l'aide d'un ressort et d'un amortisseur en parallèle. Sous une contrainte constante, il ne présente aucune déformation instantanée et atteint une déformation stationnaire finie.

Matériau Maxwell. Un matériau à la fois visqueux et plastique et aux propriétés, modélisé à l'aide d'un ressort et d'un amortisseur en série. Sous une contrainte constante, il affiche une déformation instantanée et s'écoule comme un fluide parfait à longue échelle de temps.

Plasticité. Lors d'une contrainte, un objet solide subira une déformation permanente qui restera même lorsque la contrainte est supprimée, contrairement au cas de l'élasticité (figure 1).

Loi de puissance. Une fonction, qui n'a pas d'échelle de temps caractéristique, est linéaire sur un tracé log–log. Fonction sous forme de x ?? .

Pré-stress. Fait référence à la somme de toutes les forces par unité de section transversale dans la direction perpendiculaire à cette zone, mais contrairement à la contrainte, elle se produit avant la déformation.

Rochet. Un processus par étapes et irréversible ne procédant que dans une seule direction, des exemples étant l'outil commun connu sous le nom de cliquet ou roue hydraulique. Dans le contexte de la biologie, l'énergie entraînant le mouvement devrait être fournie par des fluctuations thermiques ou par l'hydrolyse de l'ATP.

Rhéologie. Domaine d'étude concernant la façon dont la matière s'écoule lorsqu'elle est soumise à des forces.

Invariance d'échelle. Lorsqu'un élément d'un objet reste le même lorsque des échelles ou des variables sont multipliées par un facteur commun. Par exemple, les angles internes d'un triangle équilatéral sont toujours les mêmes, quelle que soit la taille du triangle.

Solide contre liquide. Cette distinction n'est pas triviale et est en fait une question d'échelle de temps. Certains matériaux, généralement considérés comme des solides, peuvent s'écouler lentement comme des liquides au cours des années (les glaciers par exemple). Un solide est un matériau dans lequel les atomes constitutifs sont fermement liés à leurs voisins et ne changent pas de position, à moins qu'une force très forte ne soit exercée sur eux. Un solide pur est élastique et obéit à la loi de Hooke. Un liquide est un matériau dans lequel des particules individuelles se déplacent les unes par rapport aux autres, malgré la formation de liaisons plus faibles et transitoires avec leurs voisines. Les systèmes biologiques sont essentiellement liquides, principalement du fait qu'ils représentent de la matière active capable de dissocier les réseaux internes.

Raideur. Mesure dans laquelle le matériau résiste à la déformation sous la force appliquée, inverse de la conformité, mesurée (N m -1 en unités SI).

Souche. Déformation relative qui se produit lorsqu'un objet est soumis à une contrainte mécanique, il est sans dimension.

Stress. Force par zone (Pa en unités SI). Dans les réseaux d'actine, le stress peut être passif, résultant d'une force externe (déformation du réseau) ou actif, résultant des contractions induites par l'actomyosine du réseau lui-même.

Viscoélasticité. Un matériau aux propriétés à la fois visqueuses et élastiques. Un tel matériau reprend sa forme initiale après déformation, mais plus lentement qu'un corps purement élastique en raison de l'amortissement visqueux.

Viscoplasticité. Similaire aux matériaux viscoélastiques, sauf qu'une déformation permanente se produit également.

Viscosité. La viscosité est le degré auquel un liquide résiste à l'écoulement sous une contrainte externe. Les matériaux visqueux ne retrouvent pas leur forme initiale après déformation (Pa × s en unités SI).

Module d'Young. Rapport contrainte/déformation lors de la déformation élastique linéaire (unité SI en Pa).

Figure 1. Les déformations relatives des matériaux élastiques, plastiques et visqueux. La durée de la contrainte externe est représentée en gris.

2. Paramètres physiques des déformations plastiques versus viscoélastiques

En science des matériaux, un solide élastique (par exemple un ressort) retrouve sa forme initiale non déformée une fois la charge mécanique supprimée, alors qu'un fluide visqueux reste déformé. De nombreux polymères présentent des comportements mécaniques intermédiaires entre le solide élastique et le fluide visqueux, ce que l'on appelle la viscoélasticité. Pour des contraintes importantes et longues dépassant certains seuils, la plupart des matériaux entrent dans le régime plastique dans lequel ils se déforment de manière irréversible. Dans de telles conditions, les liaisons moléculaires sont rompues et de nouvelles peuvent se reformer. Lorsque de tels matériaux présentent également des propriétés visqueuses, ils sont appelés matériaux viscoplastiques.

Les cellules vivantes représentent des classes spécifiques de matériaux viscoélastiques et viscoplastiques car leur architecture mécanique est plus complexe, car elles sont hors d'équilibre, et parce qu'elles consomment de l'énergie pour s'adapter à leur environnement. Il est bien documenté que les cellules détectent les modifications des champs de force en quelques secondes et s'y adaptent ensuite par différents mécanismes sur des échelles de temps plus longues [18,19]. Les mécanismes d'adaptation peuvent impliquer des processus à court terme par mécanotransduction, entraînant un renouvellement des protéines, des changements de conformation des protéines ou une relocalisation subcellulaire, et des rétroactions à long terme par l'expression des gènes. Lors de la déformation, les cellules présentent généralement un comportement principalement élastique à des échelles de temps courtes (de quelques secondes à quelques minutes), mais un comportement principalement visqueux à des échelles de temps plus longues [14]. Dans ces situations biphasiques, une loi de puissance décrit souvent l'un des régimes, tandis qu'une fonction exponentielle représente l'autre [20]. Des études récentes avec Drosophile les embryons suggèrent que le cortex cellulaire est majoritairement élastique, alors que le cytoplasme est visqueux [21]. Dans ce contexte, la plasticité mécanique d'une cellule ou d'un tissu correspondrait à une déformation permanente et irréversible se produisant par une modification de l'organisation de son cortex et des complexes protéiques engagés dans les jonctions.

Les méthodes classiques pour étudier la rhéologie des cellules et des tissus consistent à les soumettre à une charge mécanique, par exemple en les étirant ou en les déformant localement, puis à observer leur récupération une fois la source externe de déformation éliminée. De telles méthodes ont établi que la rhéologie unicellulaire est sans tartre et que les cellules sont précontraintes [9,10]. En fonction de leur géométrie, de leurs propriétés matérielles, de la quantité de cellules activement précontraintes par les moteurs moléculaires (voir encadré 1 pour une définition de la précontrainte), les cellules se raidissent ou se ramollissent sous contrainte mécanique [22-27]. En particulier, après un étirement constant, les cellules se raidissent généralement, tandis que les cellules soumises à un étirement transitoire ont tendance à devenir plus fluides [22,28-31]. Des observations similaires sont maintenant faites dans les embryons [32]. Les propriétés des matériaux cellulaires et tissulaires reflètent en grande partie l'organisation de leur cytosquelette d'actine avec leurs protéines de réticulation, l'activité des protéines motrices et les propriétés de la matrice extracellulaire environnante [33].

Des travaux antérieurs effectués pour différents types de cellules et utilisant différentes méthodes expérimentales ont établi que la déformation de la forme des cellules suit souvent (parfois seulement en partie) une loi de puissance dépendante de la variable de temps (voir encadré 1) [34-36].

En résumé, la plasticité cellulaire représente une déformation permanente des cellules et des tissus. Comme pour les autres matériaux, cela ne se produit que lorsqu'une contrainte dépasse un certain seuil d'amplitude ou de durée. Elle implique fréquemment des modifications du cytosquelette ou de la jonction, comme cela sera discuté plus en détail ci-dessous. De plus, les événements de mécanotransduction peuvent contribuer à la déformation permanente en induisant une cascade de signalisation, amenant ou facilitant le remodelage du cytosquelette ou de la jonction (voir également ci-dessous).

3. La forme des cellules irréversibles change grâce aux cliquets

Le développement est globalement irréversible, que ce soit au niveau du devenir cellulaire ou au niveau mécanique. Une caractéristique de nombreux changements de forme de cellules embryonnaires révélés par des études en accéléré est qu'ils se produisent de manière progressive. De tels événements ont été signalés pour la première fois en Drosophile lors de l'extension de la bande germinale par intercalation cellulaire due au raccourcissement asymétrique des jonctions, ou lors de la gastrulation, de la fermeture dorsale ou de la formation de certaines placodes, qui dépendent de la constriction apicale [37-40]. Des événements similaires ont également lieu chez d'autres espèces, impliquant leur conservation évolutive [41-45]. Des travaux antérieurs ont établi que les cycles de contraction et de relaxation sont dus à la formation transitoire de foyers d'actomyosine corticaux, qui resserrent la zone apicale et tirent sur les jonctions, ou s'écoulent dans un processus de polarisation planaire vers les jonctions dorso-ventrales et les raccourcissent (figure 2un B) [38,39,46–48].

Figure 2. Câbles d'actine et jonctions cellulaires. (une) Actomyosine pouls dans Drosophile se traduisant par une contraction cellulaire actine en vert, myosine en orange. (b) Rôle de la myosine lors des contractions, qui se concentre localement le long des jonctions. (c) Deuxième phase musculo-dépendante de C. elegans la morphogenèse, avec les cellules épithéliales (rose) et les câbles d'actine (vert) remarquent également une cellule musculaire indiquée en gris (il y a quatre rangées longitudinales de dix cellules, une seule est représentée).

Les Drosophile les événements morphogénétiques mentionnés ci-dessus impliquent principalement des tissus volumineux et presque plats. En revanche, le C. elegans l'embryon à la fin de la gastrulation et des divisions cellulaires peut être modélisé comme un tube allongé. Sa morphogenèse implique un processus différent, qui comprend néanmoins des contractions mécaniques répétées. Après la première phase d'allongement au cours de laquelle l'embryon double de longueur sous l'influence de forces non pulsatiles générées par NMYII et de faisceaux d'actine orientés circonférentiellement agissant comme un corset moléculaire, l'embryon dépend des contractions musculaires pour s'allonger davantage [49] (figure 2c). Les muscles de chaque côté de l'embryon se contractent alternativement toutes les 30 à 40 s, ce qui provoque localement une tension sur les cellules épidermiques dorsales et ventrales en contact avec les muscles et déclenche une série de réactions biochimiques dans ces cellules par un processus de mécanotransduction [50,51].

Compte tenu de la périodicité mentionnée ci-dessus pour les impulsions de myosine II non musculaires et les contractions musculaires des nématodes, qui se situe dans une plage compatible avec une réponse élastique des cellules épithéliales après des déformations transitoires, une question fascinante est ce qui se passe au niveau moléculaire lorsque les cellules deviennent permanentes. déformé.

De tels changements irréversibles ont été proposés pour résulter d'un processus à cliquet (voir encadré 1) [39] et correspondent donc à ce que les physiciens appellent la plasticité mécanique. De même, C. elegans on pense que l'allongement se produit par un processus semblable à un cliquet parce que les contractions musculaires favorisent une modification progressive plutôt que continue du corset d'actine [50]. En physique, le cliquet brownien introduit pour la première fois par Marian Smoluchowski et plus tard popularisé par Richard Feynman est une machine théorique à cliquet et à cliquet capable d'extraire un travail utile à partir de fluctuations aléatoires. Comme l'a montré Feynman, cela ne devrait pas fonctionner car cela violerait la deuxième loi de la thermodynamique [52]. Dans un contexte biologique, cependant, un rochet extrayant l'ordre et le travail à partir de fluctuations aléatoires est possible, pour deux raisons principales. Premièrement, les objets biologiques consomment de l'énergie, par exemple les moteurs biologiques consomment de l'ATP qui induit des changements de conformation orientés. Deuxièmement, de nombreuses entités biologiques sont asymétriques ou polarisées, par exemple l'actine sur laquelle marchent les myosines a une polarité (pour une discussion approfondie sur les cliquets en biologie, voir [53]). L'aspect aléatoire des cliquets biologiques est lié au bruit thermique et au fait que les impulsions d'actomyosine, ou contractions musculaires du ver, ne sont pas égales dans le temps et dans l'espace.

Récemment, deux groupes ont collaboré pour concevoir une méthode dans des cellules de culture tissulaire imitant le remodelage de type cliquet observé dans Drosophile pendant l'extension de la bande germinale [54,55]. En modifiant génétiquement la signalisation RhoA par optogénétique (voir encadré 2), les chercheurs ont pu favoriser localement et de manière répétée le recrutement d'actomyosine. Cette approche leur a permis de valider un modèle de déformation permanente des jonctions apparenté à un cliquet à jonction unique. Son avantage est la possibilité de contrôler la durée et l'intensité de la contraction sur les jonctions grâce à l'exposition au laser. De plus, ils ont observé que la longueur relative de la jonction diminuait jusqu'à environ 20 min de contrainte appliquée, au-delà de laquelle un raccourcissement de saturation de 25 % était atteint.

Encadré 2. Techniques expérimentales communes et de pointe.

Plusieurs revues récentes présentent différentes techniques (aspiration par micropipette, compression à plaques parallèles, biocapteurs FRET, ablation laser, pinces optiques/magnétiques et microscopie à force de traction) pour quantifier les forces dans les cellules, les contraintes in situ et spécifiquement dans les tissus embryonnaires [61-63]. Ces revues sont faciles à parcourir et très complètes. L'objectif de cet encadré est donc simplement de mettre en lumière quelques nouvelles techniques expérimentales peut-être moins connues : une avancée récente en optogénétique, l'injection de particules mobiles dans des systèmes vivants et un dispositif d'étirement de monocouches épithéliales suspendues.

Optogénétique. Le contrôle optogénétique de l'activité de signalisation RhoA GTPase peut être utilisé avec une résolution temporelle et spatiale élevée [64,65], pour imiter des événements pulsatiles [54,55]. En insérant la protéine photosensible LOVpep dans les membranes cellulaires via une manipulation génétique, on peut utiliser un laser pour promouvoir un changement de conformation LOVpep et ensuite attirer une version modifiée du RhoGEF LARG vers la membrane. À son tour, cela activera localement la RhoA small GTPase, puis la Rho-kinase ROCK et la formine Diaphanous, pour finalement favoriser l'activation de la myosine II et la polymérisation de l'actine [54,55]. La répétition des impulsions laser plusieurs fois peut imiter les événements pulsatiles observés pendant l'extension de la bande germinale des mouches, bien que pendant une période pulsatile plus longue (figure 3une).

Particules magnétiques. L'introduction de particules magnétiques et de ferrofluides dans les cellules vivantes s'est faite soit par injection dans des cellules vivantes Drosophile embryons ou par phagocytose de particules laissées dans leur environnement [21,57-59]. Pousser et tirer sur les billes via un champ magnétique oscillant (B) permet de mesurer les propriétés mécaniques des cellules (figure 3b). Une approche connexe a consisté à utiliser des pincettes optiques pour appliquer directement une force sur les jonctions dans Drosophile embryons, qui a estimé que la tension était de l'ordre de 44 pN au début de l'extension de la bande germinale, augmentant jusqu'à 100 pN au fil du temps [66,67].

Civière monocouche. Après avoir cultivé une monocouche épithéliale puis l'avoir débarrassée de sa matrice extracellulaire par digestion enzymatique, on peut obtenir une monocouche suspendue dans l'air par deux bâtonnets. La tige de gauche, qui peut être reliée à un dispositif d'étirement motorisé, agit à la fois comme civière et comme transducteur de force, détectant la tension dans les tissus exercée dans l'appareil [20,56]. Après l'étirement, le tissu va dissiper la tension par allongement (figure 3c).

Figure 3. Quelques nouvelles techniques expérimentales et cliquet. (une) Une illustration du système de contrôle de contraction optogénétique LOVpep partiellement intégré dans la membrane plasmique. (b) Un fibroblaste contenant une bille magnétique déplacée d'avant en arrière par le grand aimant en noir. (c) Une monocouche épithéliale suspendue dépourvue de toute MEC (rose) étant étirée par un système de tiges, la mobile se comportant également comme un capteur de force pour mesurer la tension. () Principe d'un rochet illustré à l'aide d'une roue hydraulique, ne pouvant tourner pas à pas dans un sens (i) et bloqué dans l'autre (ii).

Les changements progressifs et irréversibles décrits ci-dessus impliquent une force d'onde pulsée, entraînant des phases de relaxation périodiques. Différentes approches ont examiné la rhéologie des cellules après relâchement du stress. Dans une configuration, une monocouche épithéliale est cultivée entre deux tiges parallèles, dont l'une est un transducteur de force pliable, puis dénudée de son ECM. Par la suite, la monocouche est temporairement étirée d'au moins 30 % et laissée à se détendre [20,56] (voir encadré 2). La courbe de relaxation apparaît biphasique, avec une restauration élastique initiale rapide et un mouvement plus lent vers un plateau plastique. La première phase peut être récapitulée avec une loi de puissance, et la seconde avec une exponentielle. En plus de fournir une description mathématique précise, la distinction entre les deux relaxations a été validée expérimentalement lorsque l'ATP s'est avérée nécessaire pour la seconde, mais pas la première phase [20]. Dans d'autres configurations, les cellules ou les embryons exposés à un champ magnétique après l'introduction de microbilles, de fluides ferromagnétiques ou de microgouttelettes d'huile ferromagnétique ont montré une récupération partielle initiale rapide suivie d'une relaxation incomplète plus lente due aux changements plastiques, comme décrit pour la monocouche suspendue [ 21,57-59]. Il est important de noter que le temps de relaxation du cortex est dans la même plage que les événements observés dans les processus embryonnaires tels que la gastrulation de la mouche, l'extension de la bande germinale et la fermeture dorsale, cette dernière impliquant des cycles de contraction de quelques minutes [21,40,47,48,60].

En résumé, la plasticité biologique consiste en des déformations irréversibles, qui se produisent souvent de manière progressive. Ce comportement semblable à un cliquet est souvent le résultat d'entrées de force périodiques, comme les impulsions de NMYII, ou de contractions musculaires, ce qui signifie qu'elles sont également pilotées par l'ATP.

4. Causes moléculaires de la plasticité

Des travaux antérieurs ont mis en évidence le rôle important du remodelage de l'actine dans l'influence sur la rhéologie des cellules isolées [9,10,68]. Les embryons présentent la complexité supplémentaire d'abriter des jonctions entre les cellules épithéliales, qui contribuent à leurs propriétés mécaniques et se remodelent lors d'un défi mécanique. Par conséquent, le remodelage des jonctions est susceptible de contribuer également à la rhéologie des tissus. Des travaux récents avec différents systèmes ont en effet mis en évidence le rôle crucial de l'actine et du remodelage des jonctions. De plus, elle a révélé l'importance des seuils de stress.

4.1. Actine

Plusieurs résultats récents soulignent la contribution clé de la dynamique de l'actine à la plasticité. Premièrement, la dépolymérisation de l'actine F modifie la réponse de relaxation lente d'une monocouche suspendue étirée, ou le recul de la membrane après avoir tiré sur Drosophile embryons injectés avec un fluide ferromagnétique [21]. De plus, le traitement d'une monocouche en suspension avec un inhibiteur non musculaire de la myosine II (NMYII) ou un inhibiteur général de la formine réduit la relaxation plastique de la monocouche, alors qu'Arp 2/3 n'est pas nécessaire [20]. Une mise en garde potentielle sur la conclusion que les formines contribuent à la dissipation du stress, qui était basée sur l'utilisation de l'inhibiteur SMIFH2, est qu'elle peut également inhiber la myosine [69]. Fait intéressant, alors que la résistance des monocouches à l'étirement est neuf fois supérieure à celle des paires de cellules en raison de la présence de jonctions et de filaments intermédiaires, la relaxation des cellules isolées et de l'ensemble du tissu dépend à la fois des formines et du NMYII [20,56]. De même, des expériences avec des microbilles magnétiques ont montré que l'ajout de paraformaldéhyde, agent de réticulation non spécifique, réduit la plasticité [57]. Bien que ces dernières expériences ne définissent pas une cible moléculaire précise du paraformaldéhyde, elles sont compatibles avec l'idée que la réticulation chimique empêche le glissement ou la rupture des liaisons. Fait intéressant, le comportement et la dynamique des réseaux d'actine dépendent de leur architecture. In vitro des recherches sur les anneaux d'actine ont montré qu'un anneau composé de filaments d'actine ordonnés se contractait, alors qu'un anneau de filaments désordonnés ne se contractait pas [70]. De plus, une certaine réticulation est nécessaire pour que la contraction se produise, mais trop raidit le réseau, de sorte que l'expression de la contractilité du réseau en fonction de sa connectivité (quantité de réticulants présents) affiche une courbe en cloche [70] .

Deuxièmement, comme mentionné ci-dessus, la deuxième phase de C. elegans l'allongement nécessite des muscles. Ces contractions provoquent la flexion des câbles d'actine au sein de l'épiderme et favorisent leur sectionnement via la villine et la gelsoline [50]. Les câbles d'actine coupés et vraisemblablement légèrement raccourcis sont ensuite stabilisés par un complexe impliquant la -spectrine SPC-1, la kinase PAK-1 activée par p21 et la formine atypique FHOD-1. Fait intéressant, la dissection moléculaire partielle de FHOD-1 suggère que FHOD-1 agit en regroupant ou en coiffant les filaments d'actine plutôt qu'en favorisant leur polymérisation [50].

Troisièmement, dans Drosophile, il apparaît qu'un réseau d'actine plus stable dépendant de la forme Frl/Fmnl est nécessaire pour favoriser la propagation des forces pulsatiles d'actomyosine [71]. De même, le maintien d'une structure d'actomyosine de type sarcomérique orientée perpendiculairement à la direction de repliement des tissus, qui dépend de RhoA et NMYII, est important pour la constriction apicale [72–74]. D'autre part, bien que les microtubules soient nécessaires pour favoriser la constriction apicale pendant la gastrulation, ils semblent indispensables dans d'autres circonstances pour favoriser les changements de forme des cellules plastiques [21,37,75,76].

4.2. Seuils

Plusieurs approches assez différentes mettent en évidence que la force de pas doit atteindre un certain niveau pour observer une déformation plastique. Premièrement, la situation observée dans C. elegans lorsque les contractions musculaires provoquent la flexion des câbles d'actine circonférentiels avant qu'ils ne soient sectionnés par la villine [50] rappelle fortement in vitro observations montrant que la cofiline, protéine séparatrice d'actine, coupe préférentiellement les filaments recourbés au-delà d'un angle de 57° [77]. Par conséquent, l'angle de flexion, et donc la force produite par C. elegans muscles, pourrait servir de seuil en dessous duquel aucune coupure d'actine ne se produira. Deuxièmement, lors de l'extension du groupe germinatif dans Drosophile, plus les foyers d'actomyosine pulsatiles sont longs, plus le changement de longueur de jonction devient irréversible [67]. D'autres expériences utilisant des pincettes optiques pour tirer latéralement sur les jonctions ont confirmé que plus la force est longue, plus la jonction est déviée de façon permanente [67]. Fait intéressant dans ce cas, le renouvellement de l'actine s'est avéré important pour la dissipation du stress pendant la relaxation [67]. Troisièmement, dans le système optogénétique décrit ci-dessus pour induire un raccourcissement de la jonction (encadré 2), les expérimentateurs ont dû activer le système LOVpep pendant un temps minimal pour observer la déformation plastique de la jonction [54]. Ainsi, dans les deux derniers systèmes, un minimum de force doit être exercé pour observer un changement permanent.

4.3. Endocytose

Plusieurs articles récents ont observé un lien entre les changements de longueur de jonction dans les monocouches épithéliales et le renouvellement local de la E-cadhérine. Premièrement, le contrôle optogénétique de la contractilité de la jonction a révélé que l'endocytose de la E-cadhérine se produisait pendant le processus de raccourcissement. La coloration par immunofluorescence a montré que la E-cadhérine forme d'abord des puncta dans un événement de coalescence dépendant de la formine, puis est internalisée en fonction de la dynamine [54]. Ces observations avec des cellules en culture récapitulent ce qui avait été observé plus tôt dans Drosophile pendant l'extension de la bande germinale [78]. Deuxièmement, lors de la fermeture dorsale, qui repose sur la constriction progressive des cellules apicales de l'amniosérosa, les jonctions conservent leur rectitude malgré leur raccourcissement par l'interaction entre l'endocytose de la E-cadhérine et l'abondance de l'actomyosine aux jonctions [79]. Lorsqu'une jonction s'étire et que la densité de l'E-cadhérine diminue le long de la jonction, davantage d'actomyosine s'écoule du pool médian pour maintenir l'intégrité de la jonction lorsqu'elle se plisse. L'E-cadhérine devient endocytée (figure 4une). Ces résultats indiquent des rétroactions mécanosensibles entre NMYII et les jonctions, ainsi qu'une régulation de l'endocytose par la tension. Un lien possible entre la tension et l'endocytose dépendante de la tension de la E-cadhérine provient d'une étude montrant que le renouvellement de la E-cadhérine est régulé par une relocalisation dépendante de la tension de la p120-caténine des jonctions vers le cytoplasme. En conséquence, le renouvellement de l'E-cadhérine a un impact sur la viscosité des tissus [80].

Figure 4. (une) L'E-cadhérine le long des jonctions est éliminée par endocytose après contraction. (b) Une monocouche tissulaire typique décrite par le modèle de vertex, avec ?? comme la tension provoquant la jonction ?? de longueur L contracter. (c) Illustration d'une protéine de coupure d'actine (jaune) coupant un filament d'actine (vert) courbé au-delà d'un certain angle in vitro par cofiline ou en C. elegans par la villine et la gelsoline.

En résumé, les déformations permanentes ont jusqu'à présent été liées au remodelage des réseaux fibreux à l'intérieur des cellules, soit par renouvellement, soit par réticulation. L'actine est l'acteur le plus fréquemment rapporté dans la plasticité cellulaire, et des seuils tels que la durée et l'amplitude du stress ont été établis. Il a été démontré que la plasticité des jonctions implique le trafic d'E-cadhérine, qui est internalisé lors du raccourcissement des jonctions.

5. Modélisation de la plasticité cellulaire

Les modèles de la physique classique, en particulier de la mécanique, sont désormais la norme en biologie. Ici, nous nous concentrons sur trois façons différentes de modéliser la plasticité biologique. Malgré l'inclusion de composants de viscosité et d'élasticité, c'est leur capacité à modéliser les déformations permanentes qui les rendent uniques. L'approche pour représenter les déformations plastiques consiste généralement en un modèle élastique dans lequel la modification de la longueur au repos d'un ressort est introduite [81]. Le premier modèle considère les changements moléculaires se produisant le long des jonctions, le troisième modèle décrit les propriétés globales du système sans référence spécifique à la nature moléculaire des changements, tandis que le deuxième modèle mélange certains aspects moléculaires avec des propriétés globales.

Le premier est un modèle de vertex, modifié pour une déformation permanente des jonctions cellulaires dans un tissu. Le second, un modèle Kelvin-Voigt comprenant un composant en forme de cliquet, décrit l'allongement de la C. elegans embryo and involves information regarding the underlying molecular causes responsible for the plasticity of the epidermal tissue. Finally, a pair of iterated equations corresponding to an extension of a common viscoelastic power law is shown. This last model contains only a few macroscopic parameters, which very accurately reproduces the permanent changes of a fibroblast after it was subjected to multiple deformation cycles using a magnetic bead.

The vertex model is a common cellular-level description used to account for the behaviour of a two-dimensional tissue of polygonal cells [82,83]. It describes cells of different sizes interacting through tension along their shared junctions (figure 4b). Cells commonly change shape in a coordinated manner, causing permanent tissue deformations during morphogenesis. This can involve junction length modifications and cell intercalation initiated by junction remodelling [84]. The mechanical energy of the tissue is given by [55]:

The first term describes how cells resist compression, with UNE?? the area of cell ??, et UNE0 the area at rest K is the elasticity constant (J m −4 ) . The second describes how neighbouring cells and actomyosin contractions pull on junctions and deform them. This second term results from actomyosin contractility in the cell cortex and intercellular junctions P stands for the perimeters of the cells, and Γ is the elastic constant for contractility. The energy equation above gives the final state of the system when the tissue relaxes. Depending on the values given for the preferred area and perimeter, the tissue can flow like a viscous liquid or rebound like an elastic solid.

In classical vertex models, the interfacial tension and junction contractility remain constant [83]. However, when junctions shorten in a pulsatile fashion, tension changes such that the model cannot explain the ratchet-like shortening of the junctions and the permanent tissue deformation (for more complete explanations, see [55]). The modified mechanical energy equation for permanent deformation is as follows:

Here, the term Λje corresponds to the tension along the edge ij, et ??jej is the attendant strain, the tension being the axial pulling force and the strain being the extent of the deformation. The two are related according to Λje = Yεje, avec Oui as a spring constant this equation means that the tension along junctions varies, depending on the strain. The final step towards permanent deformation is to make the strain evolve beyond a critical strain ??c. In that case, the more a junction is compressed, the faster its resting length will shrink. Simply put, if one were to compress a junction, it would remain slightly shorter after letting go due to the fact that the derivative of the resting length ?? (figure 4b) is no longer zero. This model reproduces the junction behaviour, but only for one cycle. A complete ratchet-like multi-cycle model of the junction shortening requires that the resting length and the tension are both functions of the strain [55]. In addition to its predictive power, this model involves parameters at the subcellular level, such as the tension along the junctions and the strain. This model assumes that neighbouring cells in a tissue have identical mechanical properties, which is often not the case.

A second example with an adjustable resting length describes the elongation of the C. elegans embryo, which proceeds in a ratchet-like manner thanks to muscle contractions (see above figure 3). As mentioned, muscles cause the bending of concentric actin cables beyond a critical angle, which causes villin to sever them, a phenomenon that has been observed directly in vitro using cofilin (figure 4c) [50,77]. In that case, the evolution of the embryo length, je, has been described using a modified Kelvin–Voigt model with the following equation [50]:

The first term consists of the viscosity ?? multiplied by the rate of the change in length dje/rét, which means that the resistance to movement increases with the speed of the movement. The next term is a spring equation with k as its constant and ?? as its resting length. The final terms are forces actively generated by the muscles and the epidermis. Notice that this force equation is similar to the spatial derivative of the energy equation (5.2) in the previous model. Notice that this model assumes that the viscosity and elasticity of the entire worm can be described using two constants, ?? et k, which is not strictly accurate.

The force from the epidermis is generated by an active component, actomyosin contractility in the lateral epidermal cells (Fcouture), and a passive force depending on the same concentric actin bundles stretching circumferentially. These active and passive epidermal forces are related by

A related model is used to describe the slow relaxation phase of a suspended epithelial monolayer using a dashpot and spring in parallel, or a Maxwell model [20]. Again, writing that the time derivative of the spring's resting length is related to the strain is sufficient to predict the permanent deformation of the tissue. A very similar approach has also been used to describe the relaxation of the Drosophile embryo cortex [21].

The last model we present describes the rheological properties of an isolated fibroblast, in which a magnetic bead is cyclically pulled to deform the cell (figure 3b). The model itself is borrowed from mechanics and is simply a modified viscoelastic power law response theory relying exclusively on compliances [57]. It represents the displacement, during and after the external deformation, respectively, as follows:

Les paramètres cve et cpje are the viscoelastic and plastic compliances. The different times are as follows: t is time, t0 the duration of the applied force F et t1 is when the force is removed. Only three parameters are required: the viscoelastic and plastic compliances, and the exponent of the time variable ??. With only bulk properties as parameters, this model can describe a system for which the molecular details are unknown and can reproduce six deformation cycles.

The models mentioned above require the resting length to evolve as a function of time. To some extent, they also require information about molecular-level phenomena, such as the tension along with the junction or actin integrity. In these respects, they are different from the viscoelastic power law model, which deals with compliances (which are bulk properties) and the exponent of the time variable. In other words, these different models are implementations of plasticity at different scales, such as the cell or tissue levels.

The three models highlighted in this article are only a few among some that have been established and provide an idea of the utility, the mechanics, the complexity and the variety available. The vertex model describes junctions at the cell scale and, like the viscoplastic model for the C. elegans embryo that follows, requires changing a resting length. Without this extra condition, the deformation would be transient. By contrast, the third model relies on a couple of iterated equations and each iteration of the set accounts for the permanent change. This latter approach is impressive in its ability to reproduce a large number of stress/relaxation events. As mentioned, the final two approaches use continuum models describing the behaviour of the bulk of their systems. For instance, the third model describing a fibroblast did not require any information regarding the subcellular components only bulk mechanical properties such as compliance are employed. Such considerations can be weighed when choosing a model for one's system.

6. Summary and outlook

We have discussed how live-cell imaging and genetic studies in embryos, as well as novel methods with culture cells to study deformation with a better handle on force magnitude and duration, are converging to highlight the importance of actin remodelling to bring irreversible cell shape changes or dissipate tension. In many cases, this irreversibility involves a ratchet mechanism with threshold levels of forces to achieve permanent deformation.

While studies have so far converged on the importance of actin and E-cadherin turnover, the molecular details have not yet been fully laid out. It will be important to define whether there are shared biophysical processes common to several cell types, or if scenarios differ depending on whether the cell undergoes apical constriction or polarized junction shrinking. The molecular nature of the feedback pathways regulating junction viscoelasticity and force dissipation remains to be worked out. In particular, the role that mechanotransduction is bound to play in such processes has not been systematically explored. We generally know that adherens junction turnover is mechanosensitive [80], that NMYII enrichment at junctions is also mechanosensitive [79] or that muscle contractions induce PAK-1 activity in C. elegans [51], but this must be the tip of the iceberg. Further work is necessary to identify the molecular targets of the mechanical thresholds leading to viscoplasticity and the mechanical sensors responding to tension. Work in C. elegans has suggested that the degree of actin filament bending could correspond to a threshold and has identified several proteins involved in actin remodelling—it will be interesting to see how general this can be. Finally, the link between the parameters in the mechanical models and molecular entities is at best tentative, and it would help to connect them. The novel approaches recently designed to probe cell mechanics in vitro are offering exciting perspectives to complement the power of genetic analysis in vivo.


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Bienvenue!

The Department of Cell and Tissue Biology (CTB) was established in 2005 and includes 15 faculty with primary appointments and three faculty with secondary appointments. Additionally, the department is home to numerous postdoctoral fellows as well as graduate students in programs ranging from Biomedical Sciences, Tetrad and Biophysics to Developmental & Stem Cell Biology and Oral & Craniofacial Sciences. Faculty research interests include cell biology mechanisms relevant to cytoskeletal dynamics, development, metabolism, cancer, immunology and neurobiology, which are focus areas of our department. CTB faculty members are committed to graduate education and postgraduate training, and are actively engaged in ensuring a collaborative and collegial environment.

Research Mission

Faculty in the Department of Cell and Tissue Biology investigate basic molecular, cellular and tissue processes to achieve fundamental insights, and as a vehicle for understanding and treating disease, by focusing quantitative and mechanistic approaches on one or more of the following three broad research questions:

  1. How are cellular organization and behavior across scales controlled by molecular and biophysical cues?
  2. How is cell fate determined and maintained, and how are resulting cell and tissue morphologies and functions established?
  3. How do biochemical and biomechanical signaling and other forms of cell communication transmit information?

Diversity Commitment

The Department of Cell and Tissue Biology is committed to the success of all department members. We recognize that diversity of thought and approaches and perspectives pushes the boundaries of science. Our department, like UCSF and the city of San Francisco, has a diverse makeup with people from around the world and of different identities. We recognize that the demographics of basic science departments, including ours, may not be representative of the demographics of trainees or the region and thus we are missing out on great potential. As a department, we strive to recruit, retain, and nourish our community members of all backgrounds to expand opportunities in science.


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