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Comment les voies de transduction du signal utilisent-elles des facteurs de transcription pour exprimer un gène spécifique ?

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J'ai une question concernant la régulation des gènes via la signalisation extracellulaire.

À ma connaissance, dans la communication cellulaire autocrine, paracrine et endocrinienne, les grands ligands protéiques qui ne peuvent pas diffuser directement à travers la membrane plasmique de la ou des cellules cibles utilisent des récepteurs de surface pour effectuer leur action souhaitée sur la ou les cellules cibles.

J'ai appris que certains de ces ligands activent des voies de transduction de signaux telles que les voies MAPK/ERK et JAK/STAT et pilotent l'expression de gènes spécifiques en utilisant des facteurs de transcription (bien sûr, chez les eucaryotes). Un exemple simple en serait l'action de l'épinéphrine (adrénaline) sur les hépatocytes (cellules hépatiques), où l'hormone à base d'acides aminés utilise le facteur de transcription CREB pour exprimer le gène codant pour la glycogène phosphorylase pour s'engager dans la glycogénolyse.

Voilà j'ai deux questions :

  1. Comment le facteur de transcription indique-t-il chimiquement quel gène exprimer ? (Existe-t-il un système d'indexation des gènes comme un système de fichiers informatique ?)

  2. Comment le facteur de transcription localise-t-il et se lie-t-il au promoteur du gène qu'il essaie d'exprimer ?

Merci.


Il s'agit d'une combinaison de plusieurs systèmes de réglementation. La plupart des gènes ne sont pas régulés par un seul facteur, mais par plusieurs. De plus chez les organismes eucaryotes il y a aussi l'épigénétique, qui « inactive » définitivement certaines zones du génome en compactant ces zones formant l'hétérochromatine.

De plus, même lorsque nous nous intéressons à une seule fonction qu'un TF pourrait avoir, cela ne veut pas dire qu'il n'a que cette fonction dans la cellule. Nous le considérons comme un être humain, et peut-être que pour nous, il est logique qu'une réponse à un métabolite élevé dans l'environnement conduise simplement à exprimer la protéine qui le métabolise. Cependant, il est probablement intéressant que la cellule active également d'autres voies et réseaux de gènes (i.e. voies anaboliques qui se nourrissent de ce métabolite, voies compensatoires pour maintenir l'homéostasie…). Parce que normalement, les TF affectent naturellement plus d'un gène.

Les mécanismes d'action des TF sont multiples, mais ils tendent à simplement autoriser ou refuser l'accès à l'ARN polymérase adéquate. Pour plus d'informations à ce sujet, consultez l'article wikipedia sur la structure TF

Dans cette image, nous voyons un mécanisme d'action typique, la courbure de l'ADN

Différents domaines interagissent pour activer un gène, rehausseurs qui sont généralement de longue distance, promoteurs qui ont tendance à être dans la région en amont, bien qu'ils puissent être en aval ou dans la séquence du gène, et facteurs épigénétiques qui modifient le compactage de l'ADN, le rendant inaccessible aux protéines.

Juste comme dernière chose à souligner, vous devez reconnaître que les systèmes biologiques sont loin d'être exacts et oui, un seul TF peut activer 200 gènes, même si son objectif principal à ce moment-là est d'en activer un, mais ce ne sera pas vraiment le cas. tant que ces 199 gènes activés s'expriment à un très faible taux (par exemple en n'ayant pas la bonne sous-unité d'ARN polymérase accessible, en étant marqués comme inactifs par les systèmes épigénétiques ou en ayant leurs propres inhibiteurs).


Efficacité des réseaux de facteurs de transcription dans la régulation des biofilms de Candida albicans : c'est un petit monde

Les processus biologiques complexes sont fréquemment régulés par des réseaux composés de multiples voies de signalisation, de facteurs de transcription et de molécules effectrices. L'identité de gènes spécifiques réalisant ces fonctions est généralement déterminée par une analyse génétique d'un seul mutant. Cependant, pour comprendre comment fonctionnent les gènes/produits géniques individuels, il est nécessaire de déterminer comment ils interagissent avec d'autres composants du réseau plus large. Une approche consiste à utiliser l'analyse d'interaction génétique. L'agent pathogène fongique humain Candida albicans régule la formation de biofilm à travers un ensemble interconnecté de hubs de facteurs de transcription et est donc un exemple de ce type de réseau complexe. Ici, nous décrivons des expériences et des analyses conçues pour comprendre comment les hubs de facteurs de transcription du biofilm de C. albicans interagissent et pour explorer le rôle de la structure du réseau dans sa fonction globale. Pour ce faire, nous avons analysé les données publiées de liaison et d'interaction génétique pour caractériser la topologie du réseau. Les hubs sont mieux caractérisés comme un petit réseau mondial qui fonctionne avec une efficacité élevée et une faible robustesse (haute fragilité). Les réseaux hautement efficaces transmettent rapidement les perturbations au niveau de nœuds donnés au reste du réseau. Conformément à ce modèle, nous avons constaté que des perturbations relativement modestes, telles que la réduction de moitié du dosage génique des facteurs de transcription hub, entraînent des altérations significatives de l'expression des gènes cibles et de la fitness du biofilm. La formation du biofilm de C. albicans se produit dans des conditions environnementales très spécifiques et nous proposons que la structure mondiale fragile et petite du réseau génétique fait partie du mécanisme qui impose cette rigueur.

Mots clés: Formation de biofilm Candida albicans Epistasis Réseaux génétiques Facteurs de transcription.


Voie de transduction du signal

Au cours de la transduction du signal, un signal peut avoir de nombreuses composantes. Il y a le messager principal, qui peut être un signal chimique, une impulsion électrique ou même une stimulation physique. Ensuite, la protéine réceptrice intégrée dans la membrane cellulaire doit accepter le signal. A la réception du signal, cette protéine passe par un changement conformationnel. Cela change sa forme et donc, comment il interagit avec les molécules qui l'entourent.

Les nombreuses protéines réceptrices différentes agissent de différentes manières. Ci-dessus, une représentation simple des nombreuses voies de transduction du signal chez les mammifères. Ne vous laissez pas submerger par la complexité du dessin. La chose importante à réaliser est que toutes ces voies de transduction du signal contiennent les mêmes éléments. Un signal est reçu par une protéine réceptrice, et la protéine transfère le signal à travers la membrane cellulaire et dans la cellule. Les types de récepteurs et les seconds messagers qu'ils créent peuvent être très différents. Ceci est basé sur l'action que le signal doit stimuler. La section suivante contient quelques exemples qui aideront à faire la lumière sur les nombreuses différences et similitudes entre les parcours.


RÉGULATION DE L'EXPRESSION DES GÈNES

L'un des mécanismes par lesquels les eucaryotes régulent l'expression des gènes est la modification de la structure de la chromatine. Lorsque la chromatine est condensée, l'ADN n'est pas accessible pour la transcription. L'acétylation des queues d'histone réduit l'attraction entre les nucléosomes voisins, provoquant une structure plus lâche de la chromatine et permettant l'accès à l'ADN pour la transcription. Si les queues d'histone subissent une désacétylation, la chromatine peut se recondenser, rendant à nouveau l'ADN inaccessible pour la transcription.

Des preuves récentes suggèrent que la méthylation des queues d'histones peut favoriser la condensation ou la décondensation de la chromatine, selon l'endroit où les groupes méthyle sont situés sur les histones. Ainsi, la méthylation peut inactiver ou activer la transcription, et la déméthylation peut inverser l'effet de la méthylation.

Quelles affirmations concernant la régulation de l'initiation de la transcription dans ces gènes sont vraies ?
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LE DIMORPHISME, UN FACTEUR DE VIRULENCE IMPORTANT

Les termes 𠇍imorphisme” et 𠇍imorphic champignon” (c'est-à-dire existant sous deux formes morphologiques) sont communément acceptés en référence à C. albicans. À proprement parler, cependant, ce champignon a la capacité d'adopter un spectre de morphologies ainsi, C. albicans peut être considéré comme un organisme “polymorphe” ou “pléomorphe” (71, 289). La production de tubes germinatifs entraîne la conversion en une phase de croissance filamenteuse ou hyphe, également appelée forme mycélienne. La formation de pseudohyphes se produit par division cellulaire polarisée lorsque les cellules de levure poussant par bourgeonnement se sont allongées sans se détacher des cellules adjacentes. Dans certaines conditions de croissance non optimales, C. albicans peuvent subir la formation de chlamydospores, qui sont des spores rondes et rétractiles avec une paroi cellulaire épaisse. Ces transitions morphologiques représentent souvent une réponse du champignon aux conditions environnementales changeantes et peuvent permettre l'adaptation à une niche biologique différente. La transition d'un mode de vie commensal à pathogène peut également impliquer des changements dans les conditions environnementales et la dispersion au sein de l'hôte humain. Bien que des progrès aient été réalisés ces dernières années, les mécanismes moléculaires régissant ces conversions morphogénétiques ne sont toujours pas entièrement compris, en partie à cause de la difficulté des manipulations génétiques avec C. albicans (164), un problème que nous abordons brièvement ci-dessous.


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Conclusion

La simulation informatique est une approche importante de la biologie des systèmes pour l'analyse des voies de signalisation et des réseaux de régulation des gènes. Dans ce travail, nous présentons un outil logiciel appelé Sig2GRN qui est capable de lier les voies de signalisation cellulaire avec la régulation de l'expression génique en aval. Un modèle logique généralisé est utilisé pour modéliser les voies de signalisation en amont, tandis qu'un réseau booléen et un modèle thermodynamique sont utilisés pour modéliser l'expression génique en aval sur la base des activités simulées des facteurs de transcription. Nous avons montré deux études de cas sur la simulation des réponses cellulaires aux perturbations extracellulaires et validé les simulations avec des données expérimentales en laboratoire humide. En tant que plugin Cytoscape, Sig2GRN est conçu pour être extensible afin que davantage de modèles informatiques de régulation des gènes (par exemple, des modifications épigénétiques) puissent être intégrés pour faciliter les études en biologie des systèmes. Par rapport aux méthodes existantes pour lier les voies de signalisation à la régulation des gènes, comme dans [24], Sig2GRN est un logiciel sans paramètre qui ne nécessite aucun paramètre cinétique des voies, et donc il est toujours applicable lorsque la connaissance préalable des mécanismes sous-jacents est insuffisante. est disponible. De plus, Sig2GRN est capable de prédire les données d'évolution dans le temps de l'expression génique étant donné les perturbations des voies de signalisation, alors que dans [24] les données d'expression génique sont requises comme entrée de leur modèle, qui est donc incapable de prédire de nouveaux modèles d'expression génique. .


9.3 Réponse au signal

À l'intérieur de la cellule, les ligands se lient à leurs récepteurs internes, leur permettant d'affecter directement l'ADN de la cellule et la machinerie productrice de protéines. En utilisant les voies de transduction du signal, les récepteurs de la membrane plasmique produisent une variété d'effets sur la cellule. Les résultats des voies de signalisation sont extrêmement variés et dépendent du type de cellule impliquée ainsi que des conditions externes et internes. Un petit échantillon de réponses est décrit ci-dessous.

L'expression du gène

Certaines voies de transduction du signal régulent la transcription de l'ARN. D'autres régulent la traduction des protéines à partir de l'ARNm. Un exemple d'une protéine qui régule la traduction dans le noyau est la MAP kinase ERK. ERK est activé dans une cascade de phosphorylation lorsque le facteur de croissance épidermique (EGF) se lie au récepteur EGF (voir figure 9.10). Lors de la phosphorylation, ERK pénètre dans le noyau et active une protéine kinase qui, à son tour, régule la traduction des protéines (Figure 9.14).

Le deuxième type de protéine avec laquelle la PKC peut interagir est une protéine qui agit comme un inhibiteur. Un inhibiteur est une molécule qui se lie à une protéine et l'empêche de fonctionner ou réduit sa fonction. Dans ce cas, l'inhibiteur est une protéine appelée Iκ-B, qui se lie à la protéine régulatrice NF-κB. (Le symbole κ représente la lettre grecque kappa.) Lorsque Iκ-B est lié à NF-κB, le complexe ne peut pas entrer dans le noyau de la cellule, mais lorsque Iκ-B est phosphorylé par PKC, il ne peut plus se lier à NF-κB , et NF-κB (un facteur de transcription) peut entrer dans le noyau et initier la transcription de l'ARN. Dans ce cas, l'effet de la phosphorylation est d'inactiver un inhibiteur et ainsi d'activer le processus de transcription.

Augmentation du métabolisme cellulaire

Le résultat d'une autre voie de signalisation affecte les cellules musculaires. L'activation des récepteurs β-adrénergiques dans les cellules musculaires par l'adrénaline entraîne une augmentation de l'AMP cyclique (AMPc) à l'intérieur de la cellule. Également connue sous le nom d'épinéphrine, l'adrénaline est une hormone (produite par la glande surrénale attachée au rein) qui prépare le corps aux urgences à court terme. L'AMP cyclique active la PKA (protéine kinase A), qui à son tour phosphoryle deux enzymes. La première enzyme favorise la dégradation du glycogène en activant la glycogène phosphorylase kinase (GPK) intermédiaire qui à son tour active la glycogène phosphorylase (GP) qui catabolise le glycogène en glucose. (Rappelez-vous que votre corps convertit l'excès de glucose en glycogène pour un stockage à court terme. Lorsque de l'énergie est nécessaire, le glycogène est rapidement reconverti en glucose.) La phosphorylation de la deuxième enzyme, la glycogène synthase (GS), inhibe sa capacité à former du glycogène à partir du glucose. De cette manière, une cellule musculaire obtient un pool de glucose en activant sa formation via la dégradation du glycogène et en inhibant l'utilisation du glucose pour former du glycogène, empêchant ainsi un cycle futile de dégradation et de synthèse du glycogène. Le glucose est alors disponible pour être utilisé par la cellule musculaire en réponse à une poussée soudaine d'adrénaline – le réflexe de « combat ou fuite ».

La croissance cellulaire

Les voies de signalisation cellulaire jouent également un rôle majeur dans la division cellulaire. Les cellules ne se divisent normalement pas à moins qu'elles ne soient stimulées par des signaux provenant d'autres cellules. Les ligands qui favorisent la croissance cellulaire sont appelés facteurs de croissance. La plupart des facteurs de croissance se lient aux récepteurs de la surface cellulaire qui sont liés aux tyrosine kinases. Ces récepteurs de surface cellulaire sont appelés récepteurs tyrosine kinases (RTK). L'activation des RTK initie une voie de signalisation qui comprend une protéine G appelée RAS, qui active la voie MAP kinase décrite précédemment. L'enzyme MAP kinase stimule alors l'expression de protéines qui interagissent avec d'autres composants cellulaires pour initier la division cellulaire.

Connexion carrière

Biologiste du cancer

Les biologistes du cancer étudient les origines moléculaires du cancer dans le but de développer de nouvelles méthodes de prévention et de nouvelles stratégies de traitement qui inhiberont la croissance des tumeurs sans nuire aux cellules normales du corps. Comme mentionné précédemment, les voies de signalisation contrôlent la croissance cellulaire. Ces voies de signalisation sont contrôlées par des protéines de signalisation, qui sont, à leur tour, exprimées par des gènes. Des mutations dans ces gènes peuvent entraîner un dysfonctionnement des protéines de signalisation. Cela empêche la cellule de réguler son cycle cellulaire, déclenchant une division cellulaire sans restriction et le cancer. Les gènes qui régulent les protéines de signalisation sont un type d'oncogène qui est un gène qui a le potentiel de provoquer le cancer. Le gène codant pour RAS est un oncogène qui a été découvert à l'origine lorsque des mutations de la protéine RAS étaient liées au cancer. D'autres études ont indiqué que 30 pour cent des cellules cancéreuses ont une mutation dans le gène RAS qui conduit à une croissance incontrôlée. Si rien n'est fait, une division cellulaire incontrôlée peut entraîner la formation de tumeurs et des métastases, la croissance de cellules cancéreuses dans de nouveaux endroits du corps.

Les biologistes du cancer ont pu identifier de nombreux autres oncogènes qui contribuent au développement du cancer. Par exemple, HER2 est un récepteur de surface cellulaire qui est présent en quantités excessives dans 20 pour cent des cancers du sein humains. Les biologistes du cancer ont réalisé que la duplication des gènes entraînait une surexpression de HER2 chez 25 pour cent des patientes atteintes d'un cancer du sein et ont développé un médicament appelé Herceptin (trastuzumab). Herceptin est un anticorps monoclonal qui cible HER2 pour être éliminé par le système immunitaire. Le traitement par Herceptin aide à contrôler la signalisation via HER2. L'utilisation d'Herceptin en association avec une chimiothérapie a permis d'augmenter le taux de survie globale des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique.

De plus amples informations sur la recherche en biologie du cancer sont disponibles sur le site Web du National Cancer Institute (http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/targetedtherapies).

Mort cellulaire

Lorsqu'une cellule est endommagée, superflue ou potentiellement dangereuse pour un organisme, une cellule peut initier un mécanisme pour déclencher la mort cellulaire programmée, ou l'apoptose. L'apoptose permet à une cellule de mourir d'une manière contrôlée qui empêche la libération de molécules potentiellement dommageables de l'intérieur de la cellule. Il existe de nombreux points de contrôle internes qui surveillent la santé d'une cellule si des anomalies sont observées, une cellule peut spontanément initier le processus d'apoptose. Cependant, dans certains cas, comme une infection virale ou une division cellulaire incontrôlée due au cancer, les freins et contrepoids normaux de la cellule échouent. La signalisation externe peut également initier l'apoptose. Par exemple, la plupart des cellules animales normales ont des récepteurs qui interagissent avec la matrice extracellulaire, un réseau de glycoprotéines qui fournit un support structurel aux cellules d'un organisme. La liaison des récepteurs cellulaires à la matrice extracellulaire initie une cascade de signalisation au sein de la cellule. Cependant, si la cellule s'éloigne de la matrice extracellulaire, la signalisation cesse et la cellule subit une apoptose. Ce système empêche les cellules de voyager dans le corps et de proliférer de manière incontrôlable, comme cela se produit avec les cellules tumorales qui se métastasent.

Un autre exemple de signalisation externe qui conduit à l'apoptose se produit dans le développement des lymphocytes T. Les lymphocytes T sont des cellules immunitaires qui se lient aux macromolécules et particules étrangères et les ciblent pour être détruites par le système immunitaire. Normalement, les lymphocytes T ne ciblent pas les protéines « soi » (celles de leur propre organisme), un processus qui peut conduire à des maladies auto-immunes. Afin de développer la capacité de discriminer entre soi et non-soi, les cellules T immatures subissent un dépistage pour déterminer si elles se lient aux soi-disant protéines du soi. Si le récepteur des lymphocytes T se lie aux autoprotéines, la cellule initie l'apoptose pour éliminer la cellule potentiellement dangereuse.

L'apoptose est également essentielle au développement embryologique normal. Chez les vertébrés, par exemple, les premiers stades de développement comprennent la formation d'un tissu en forme de toile entre les doigts et les orteils (figure 9.15). Au cours du développement normal, ces cellules inutiles doivent être éliminées, permettant aux doigts et aux orteils complètement séparés de se former. Un mécanisme de signalisation cellulaire déclenche l'apoptose, qui détruit les cellules entre les doigts en développement.

Terminaison de la cascade de signaux

La signalisation aberrante souvent observée dans les cellules tumorales est la preuve que la terminaison d'un signal au moment approprié peut être tout aussi importante que l'initiation d'un signal. Une méthode pour arrêter un signal spécifique consiste à dégrader le ligand ou à le supprimer afin qu'il ne puisse plus accéder à son récepteur. L'une des raisons pour lesquelles les hormones hydrophobes comme les œstrogènes et la testostérone déclenchent des événements de longue durée est qu'elles se lient aux protéines porteuses. Ces protéines permettent aux molécules insolubles d'être solubles dans le sang, mais elles protègent également les hormones de la dégradation par les enzymes circulantes.

À l'intérieur de la cellule, de nombreuses enzymes différentes inversent les modifications cellulaires résultant des cascades de signalisation. For example, phosphatases are enzymes that remove the phosphate group attached to proteins by kinases in a process called dephosphorylation. Cyclic AMP (cAMP) is degraded into AMP by phosphodiesterase , and the release of calcium stores is reversed by the Ca 2+ pumps that are located in the external and internal membranes of the cell.


TEACHING DISCUSSION

The in-class exercises have been used in a Developmental Biology class (L. Emtage, Fall 2015). The exercises in Supporting Files S2 and S4 were given in class in the week after two lectures on regulation of gene expression and a lecture on signaling mechanisms. The instructor fielded many more questions on the actual material of the lesson (signaling pathways) after the case study exercise than after more traditional lectures.

OUTCOMES

The effect of these exercises on student understanding were measured in two ways. First, we compared students in a traditionally-taught Cell Biology course (Emtage, Spring 2015) with students in the Developmental Biology course described above (Emtage, Fall 2015). The Cell Biology course covered both gene expression and signaling pathways in a traditional lecture format. In the session following the lecture on signaling mechanisms and signaling pathway components, the students were given a quiz question similar to the question included here (Supporting File S8), but on G protein-coupled receptors. Only one out of 35 was able to correctly answer the question (Figure 1). In Developmental Biology, the students participated in the active learning exercises given in Supporting Files S2 and S4. In the class session after the active-learning exercises S2 and S4, they were given a quiz on the Wnt signaling pathway. Three out of fourteen students received full credit for the first quiz question given in S8 (Figure 1), while a further six students received partial credit (not shown).


Figure 1. Student improvement with case study. The fraction of students receiving full credit on a quiz question requiring analysis of a signaling pathway after a traditional lecture (35 students), and after the active-learning activity described here (14 students).

In the following year's Developmental Biology class (Fall 2016), the students again participated in the in-class exercises S2 and S4, were assigned the homework exercise S6, and were given the quiz in S8. We did not discuss the homework assignment prior to the quiz the 2016 cohort performed similarly to their peers from the previous year on the quiz. However, we did review the homework and quiz during the next lecture. Three weeks later, the students were given an exam including two short-answer questions on the β-catenin signaling pathway. One was a simple question on the mechanics of the pathway. Eleven out of 18 students were able to answer this question correctly (Figure 2, Simple exam question). The second question was analytical it asked the students to predict the probable outcome of a manipulation of the pathway. Six out of 18 students were able to answer the question correctly and give a reasonable explanation for their answer (Figure 2, Analytical exam question).


Figure 2. Student performance with case study and homework. Effect of an analytical, challenging homework exercise on student performance in active learning setting.

The fraction of students able to answer analytical questions does gradually increase with practice (Figures 1 and 2). These results indicate that the combination of active-learning exercises and the creation of opportunities to discuss challenging questions can improve both the students' basic understanding of signaling pathways and their ability to analyze and manipulate the information that they have learned.

MODIFICATIONS

The out-of-class exercise was developed to give the students an opportunity to apply the principles that they used in analyzing the MAP kinase pathway to the Wnt signaling pathway, which is more complicated than the MAP kinase pathway. The exercise includes guiding questions and a diagram of the pathway, but no explanatory text. However, the students are free to find additional materials to help them understand the diagram. Our goal is to challenge students to continue to develop build on their problem-solving skills and to encourage them to interpret information that is presented diagrammatically.

The lesson can be pared down to only the Noonan Case Study, to suit an introductory course covering signaling, or expanded upon in a variety of directions for a more in-depth analysis suitable to upper level courses in cellular, molecular genetics or developmental biology. One possible expansion would be to connect mutations that affect signaling and congenital disorders of development. If an instructor prefers, the out-of-class assignment could be altered or expanded to cover a different signaling pathway, such as G protein-coupled receptors Essential Cell Biology, for example, covers GPCRs but not Wnt signaling( )(18). The small group exercise could be expanded with a discussion of oncogenes and tumor suppressors, and chemotherapeutics that target particular oncogenes (personalized medicine). Finally, the instructor could reverse the order of the case study and interleaving exercise if the unit on regulation of gene expression comes after the unit on signaling.


Conclusion

The recent evidence to date has strongly cemented the fact that Wnt signaling plays a critical role in pattern formation during embryogenesis. Many studies over the last two decades have identified numerous signaling components that have helped to build a molecular framework for the many branches of the Wnt signal transduction pathway. However, the diverse function, integration and specificity of the Wnt signaling are still unclear. Furthermore, we lack a clear understanding of many of the biochemical aspects within this signaling framework. Recent studies have demonstrated a strong correlation and at times causative relationships between deregulated Wnt signaling and human diseases. Thus the investigation of Wnt signaling remains an important goal for dually understanding both the basic mechanism of embryonic development and human diseases. Undoubtedly, the future holds many important breakthrough studies in Wnt signaling that will further our understanding of this important pathway and we all await these discoveries with eager enthusiasm.


6. CONCLUSIONS

The regulation of gene expression by E2 is a multi-factorial process, involving both genomic and non-genomic actions that converge at certain response elements located in the promoters of target genes. The final gene responses, however, could depend on a number of conditions such as the combination of transcription factors bound to a specific gene promoter, the cellular localization of ERs, the levels of various co-regulator proteins and signal transduction components, as well as the nature of extra-cellular stimuli. These variables are highly specific for cell types. Thus, E2 could use different signaling pathways depending both on the cellular type and on the physiological status of the cell. In this way E2 evokes distinct gene responses in different types of target cells [15, 16, 97, 162].

The possibility that E2 could act on ER pools localized in different cell compartments (c'est à dire., membrane versus cytoso-lic) gives rise to questioning the ability of these different ER pools to send parallel or synergic signals to the nucleus. For example, it has been observed that a naturally occurring variant of the metastatic tumor antigen 1 sequesters ER in the cytoplasm of breast cancer cells. The result of this cyto-solic retention is the reduction of E2-mediated transcription and the enhancement of E2-initiated ERK activation [136]. These data suggest that the same ER molecule is involved in genomic and in rapid signal transduction cascade. More data are needed to confirm this hypothesis and the use of dynamic imaging in the near future will help to clarify this issue.

Based upon findings highlighted in this review, one may envisage a dynamic integrated model of action for ERs inside the cell. In this model, ERs would shuttle from cell membrane to the cytoplasm and to the nucleus, in a dynamic equilibrium between different cell compartments. Each could play a different role in a multi step process of target gene activation by ER and co-activators from their upstream non-genomic to their downstream genomic responses would lead to activation of transcription (Fig. ( ​ (2 2 )).

The cell context specific environment (par exemple., differentiation, ER level, and ER co-expression) has an impact on the integration of rapid signaling by E2 from the membrane and on subsequent nuclear transcription. This leads to different signal cascades, different gene expression in response to the same hormone, and different cell biological outcome.

The field is moving quickly. The challenges in the near future are to continue identifying the discrete actions of each ER intracellular pool, in order to clarify the role of ERβ, and to identify the potential cross-talk between ERs and other nuclear receptors. As we gain a deeper understanding of the complex controls exerted by ER and start identifying the critical players, it is likely that some of these putative molecules might emerge target candidates for therapeutic development in the treatment of hormone-responsive diseases, such as for different types of cancer.


Voir la vidéo: G-protein signaling (Novembre 2022).