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Boucle de rétroaction négative et oscillations

Boucle de rétroaction négative et oscillations


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Selon le manuel Alberts Molecular Biology of the Cell (5e éd., p. 902), les boucles de rétroaction négatives provoquent des oscillations lorsqu'elles sont longtemps retardées. Je n'arrive pas à comprendre pourquoi.

A part cela, en cas de retours courts et différés, l'inhibition ne semble pas totale et ne redescend qu'à mi-parcours, selon le graphique ci-joint. Pourquoi?


Pour cela, vous devez comprendre la théorie des systèmes dynamiques derrière la boucle. Le point auquel l'oscillation commence s'appelle la bifurcation de Hopf. Je vais expliquer cela en termes simples et intuitifs. Supposons que Protéine-X active la production de Protéines-Oui qui à son tour provoque l'inhibition de la protéine-X production. Il s'agit d'une boucle de rétroaction négative.

X → Y
Y X

Situation-1 : Pas/peu de retard

Vous démarrez la production de X. Cela conduit à une production rapide de Oui qui à son tour réprimera rapidement la formation de X. Cela se produirait si rapidement et tout ce qui serait observé serait une réduction du niveau d'équilibre de X (par rapport à un système non réglementé). Mathématiquement, les valeurs propres du système (matrice jacobienne - désigne la pente de la fonction) évaluées à l'état stationnaire seraient négatives et réelles.

Situation-2 : Un certain retard

Dans ce cas, il faudra un certain temps pour Oui accumuler. Cela provoquera X de grimper au-dessus de son niveau d'équilibre final. Ceci, à son tour, entraînera une augmentation de la production de Oui. En raison de la production plus élevée de Oui, X commencera à être fortement réprimé lorsque Oui s'accumule et commence à agir. Cela provoquera X pour abattre au-dessous de l'état d'équilibre, mais l'ampleur de cette accélération "vers le bas" sera inférieure à celle de la première accélération "vers le haut". Enfin, le système se stabilisera à l'état stable. Ce phénomène est appelé oscillation amortie. Dans ce cas, les valeurs propres du jacobien sont complexes avec des parties réelles négatives.

Situation 3 : long délai

Dans ce cas, le délai entre la production de Oui et son action est si élevée que le système n'amortit pas mais soutient ses oscillations. Les valeurs propres du jacobien sont imaginaires. Ces types d'oscillations sont généralement sensibles à différents facteurs.

Des formes d'oscillations plus robustes existent, appelées cycles limites. Les structures de réseau responsables de cela sont plus complexes qu'une boucle de rétroaction négative retardée. Typiquement, il a une rétroaction positive et négative couplée. Comprendre les cycles limites est un peu plus compliqué et je ne les aborderai pas ici.


Consultez également ces critiques :

Tyson, John J. et Béla Novák. « Motifs fonctionnels dans les réseaux de réactions biochimiques. » Revue annuelle de physico-chimieoui 61 (2010) : 219.

Tyson, John J., Katherine C. Chen et Béla Novák. "Renifleurs, buzzers, bascules et clignotants : dynamique des voies de régulation et de signalisation dans la cellule." Opinion actuelle en biologie cellulaire 15.2 (2003): 221-231.

et ce livre :

Alon, Uri. Introduction à la biologie des systèmes : principes de conception des circuits biologiques. Presse CRC, 2006. ISBN 9781584886426


C'était notre boucle causale.

Fig. 1 Notre situation

L'oscillation est simplement un haut et un bas de quelque chose, qui se répète avec le temps. Voyons maintenant pourquoi cela provoque une oscillation.

Figure 2. Analogie avec le siphon des toilettes. C = Cause. E = effet. E(min)= valeur minimale de l'effet . E(max)= valeur maximale de l'effet (autant que la temporisation le permet).

J'ai comparé ici ce processus avec un siphon de toilette.

Ici, j'ai considéré l'addition constante d'eau du robinet ; est cause. Comme dans votre cas, Enzyme-E est toujours présent sur le côté gauche.

Dans mon cas (siphon), le niveau d'eau est l'effet (dans votre cas, il s'agit d'une enzyme phosphorylée (EP), qui peut être présente sur le côté droit ou non, si l'inhibition est élevée.)

Étape 1: point de départ : la cause est appliquée

Étape 2 : Comme l'inhibition a lieu un peu plus tard, votre PE s'additionne (mon niveau d'eau monte). Le signe d'inhibition en pointillé sur la fig2 indique qu'il n'a pas encore atteint la cible.

Étape 3: Lorsqu'un certain temps s'est écoulé, plus aucun EP ne s'accumule dans votre système d'intérêt. Parce que l'inhibition commence. Dans mon cas, l'effet de siphon commence et le niveau d'eau diminue.

Étape 4: L'inhibition continue diminue le résultat (dans votre cas, c'est le produit de phosphorylation EP, dans mon cas le siphon d'eau c'est le niveau d'eau. Le début du siphon pompe de l'eau.)

Étape 5: À l'étape suivante, l'EP de votre produit devient si peu concentré que les commentaires sont devenus faibles et s'arrêtent une fois. Dans mon cas, le niveau d'eau descend en dessous de l'entrée du siphon. donc l'effet siphon s'arrête.

Et Étape 6 (Similaire à l'étape 1), le processus se répète une fois de plus.


Voir également:

que se passera-t-il si la sortie d'une porte non réinjectée dans sa propre entrée

Oscillateur en anneau


Tous les commentaires sont les bienvenus.


L'une des conditions pour les oscillations dans un système de rétroaction négative sont les retards. La question est de savoir combien de retard et qu'entendons-nous même par retard ? Imaginez un signal sinusoïdal transmis le long du trajet :

-> x1 -> x2 -> x3 -> x4 -> etc

Au fur et à mesure que le signal passe d'une espèce à l'autre, il sera retardé car il faut du temps aux espèces pour s'accumuler et se vider. L'utilisation d'une onde sinusoïdale est utile car le retard sera lié aux changements de l'onde sinusoïdale elle-même. Il est possible de montrer que le retard maximum qu'une onde sinusoïdale peut subir pour chaque espèce est de 90 degrés. Voir figure ci-dessous. La vague bleue est la vague que nous voyons à x1 et la vague rouge est approximativement celle que nous voyons à x2. Notez qu'il a été poussé à 90 degrés vers la droite.

Pour la voie linéaire ci-dessus, le retard à x2 sera jusqu'à 90 degrés, à x3 un autre 90 degrés (180 par rapport à x1) et un autre 90 degrés à x4 (total de 270 par rapport à x1). La quantité réelle de retard dépendra de la fréquence de l'onde, plus la fréquence est élevée, plus il est probable qu'elle subira le retard maximum.

Considérons maintenant un système où x4 renvoie négativement à la réaction x1 -> x2.

Dans un système réel, nous n'injecterons pas d'onde sinusoïdale mais il y aura du bruit et ce bruit contiendra de nombreuses fréquences dont une où le déphasage à x4 sera exactement de 180. Notez que nous ne pouvons pas obtenir exactement 180 à x3 car nous ne peut approcher que 180. Considérons maintenant qu'un signal bruité a été décalé d'exactement 180 degrés à x4, ce signal est retransmis via la rétroaction négative à la réaction x1->x2. Devinez ce que fait la rétroaction négative, elle décale le signal de 180 degrés supplémentaires (par exemple, un 0 se transforme en 1 et un 1 se transforme en 0, il inverse le signal), donc le déphasage complet est maintenant de 360 ​​degrés. Cela signifie qu'au lieu d'atténuer les perturbations, la rétroaction négative commencera en fait à les amplifier. La rétroaction négative s'est transformée en une rétroaction positive. À ce stade, le système devient instable. L'instabilité ne fait pas aller les choses à l'infini cependant à cause des contraintes physiques et des non-linéarités dans le système. Cela explique pourquoi il est impossible d'obtenir des oscillations soutenues dans une rétroaction négative avec seulement un pas ou deux pas, les oscillations ne se produisent que lorsque vous avez trois pas à l'intérieur de la boucle de signal car c'est le seul moment où vous pouvez réellement obtenir un déphasage de 180.

L'autre chose à noter est qu'une autre chose doit être présente pour que des oscillations se produisent, même si vous obtenez un retour positif. C'est-à-dire que l'instabilité doit être amplifiée, si l'instabilité est amortie au fur et à mesure qu'elle tourne en boucle, rien ne se passera. Par conséquent, l'autre condition, appelée gain de boucle, doit être au moins égale à un. Ceci peut être réalisé s'il y a une coopérativité de la molécule signal sur le site d'inhibition.


Commutateurs biochimiques dans le cycle cellulaire

Une série de commutateurs biochimiques contrôler les transitions entre et au sein des différentes phases du cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est une série d'événements complexes, ordonnés et séquentiels qui contrôlent la façon dont une seule cellule se divise en deux cellules et implique plusieurs phases différentes. Les phases comprennent les phases G1 et G2, la réplication de l'ADN ou phase S, et le processus réel de division cellulaire, de mitose ou de phase M. [1] Au cours de la phase M, les chromosomes se séparent et la cytokinèse se produit.

Les commutateurs maintiennent la progression ordonnée du cycle cellulaire et agissent comme des points de contrôle pour s'assurer que chaque phase a été correctement achevée avant de passer à la phase suivante. [1] Par exemple, Cdk, ou kinase dépendante de la cycline, est un interrupteur de contrôle majeur pour le cycle cellulaire et permet à la cellule de passer de G1 à S ou de G2 à M en ajoutant du phosphate aux substrats protéiques. Il a été démontré que de tels commutateurs à plusieurs composants (impliquant plusieurs protéines interconnectées) génèrent des transitions décisives, robustes (et potentiellement irréversibles) et déclenchent des oscillations stables. [2] En conséquence, ils font l'objet d'une recherche active qui essaie de comprendre comment des propriétés aussi complexes sont intégrées aux systèmes de contrôle biologique. [3] [4] [5]


Modélisation des oscillations biologiques : l'intégration de courtes pauses de réaction dans un modèle stationnaire d'une boucle de rétroaction négative génère de longues oscillations soutenues

Des oscillations soutenues sont fréquemment observées dans les systèmes biologiques constitués d'une boucle de rétroaction négative, mais un modèle mathématique avec deux équations différentielles ordinaires (ODE) qui a une structure de boucle de rétroaction négative ne parvient pas à produire des oscillations soutenues. Ce n'est que lorsqu'un délai est introduit dans le système en passant à un modèle à trois EDO, en se transformant en un modèle d'équations différentielles à deux retards (DDE) ou en introduisant un déclencheur bistable que des oscillations stables se présentent. Dans cette étude, nous proposons un autre mécanisme pour produire des oscillations soutenues basées sur des pauses de réaction périodiques de réactions chimiques dans un système de rétroaction négative. Nous modélisons le comportement du système oscillatoire en permettant aux coefficients du modèle à deux EDO d'être des fonctions périodiques du temps, appelées fonctions de pulsation, pour tenir compte des réactions avec des impulsions d'arrêt. Nous constatons que le remplacement des coefficients dans le système à deux EDO par des fonctions de pulsation avec des pauses à l'échelle microscopique (plusieurs secondes) peut produire des oscillations stables à l'échelle du système qui ont des périodes d'environ 1 à plusieurs heures. Nous comparons également nos modèles à deux ODE et à trois ODE avec les modèles à deux DDE, trois ODE et trois DDE sans les fonctions d'impulsion. Nos expériences numériques suggèrent que de longues oscillations soutenues dans les systèmes biologiques avec une boucle de rétroaction négative peuvent être une propriété intrinsèque résultant du comportement pulsé basé sur la diffusion lente des réactions biochimiques.

Mots clés: modèle déterministe réaction de rétroaction négative pause diffusion lente rythmes ultradiens.


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Matériaux et méthodes

Comme la plupart des réactions biochimiques telles que les régulations transcriptionnelles des gènes peuvent être approchées par des courbes stimulus-réponse de type Hill (Yagil et Yagil, 1971 Lemmer et al., 1991 Gardner et al., 2000), les oscillateurs biologiques peuvent également être décrits par de telles Équations de type Hill. Il y a eu un certain nombre d'études de cas expérimentales montrant la validité de la modélisation de type Hill de divers oscillateurs biologiques tels que les oscillateurs circadiens (Goldbeter, 1995 Scheper et al., 1999 Ruoff et al., 2001 Smolen et al., 2001 Forger et Peskin, 2003 Smolen et al., 2004 Gonze et al., 2005 Locke et al., 2005 Locke et al., 2006 Bernard et al., 2007 Kuczenski et al., 2007 Leise et Moin, 2007 Bagheri et al., 2008 ), oscillateurs à calcium (Tang et Othmer, 1994 Friel, 1995 Li et Wang, 2007), horloges de segmentation (Meinhardt et Gierer, 2000 Rida et al., 2004 Yoshiura et al., 2007 Zeiser et al., 2007 Momiji et Monk, 2008) et des oscillateurs NF-κB (Krishna et al., 2006 Ashall et al., 2009) (voir le matériel supplémentaire Tableau S1 pour plus de détails). Ainsi, nous avons adopté un modèle mathématique de type Hill si bien établi dans cet article pour explorer les principes généraux de conception des oscillations biologiques synchronisées. Étant donné que les délais entre les oscillateurs sont des facteurs importants pour la synchronisation, nous avons utilisé des équations différentielles retardées pour nos modèles mathématiques.

En particulier, nous avons construit le modèle PP comme suit : et le modèle NN comme suit :

Schéma du réseau de la voie de signalisation p53. Adapté de la voie de signalisation KEGG [11].

Il est bien connu que le stress induit une augmentation des niveaux de p53 qui à son tour conduit à une augmentation de la transcription de Mdm2 [20]. Une voie pour la stabilisation de p53 est via la kinase ATM, qui est activée par des dommages à l'ADN et phosphoryle p53 à proximité de son site de liaison Mdm2, bloquant ainsi son interaction avec Mdm2 [9]. De plus, ATM phosphoryle Mdm2 qui non seulement interfère avec sa capacité à se lier à p53 mais améliore également la dégradation de Mdm2 [21, 22] fournissant une voie supplémentaire pour la stabilisation de p53. Un autre mécanisme d'augmentation des niveaux de p53 est l'activation de l'ARF (appelée p14 ARF chez l'homme), une protéine nucléolaire qui détecte les dommages à l'ADN [23]. Il a été démontré que les dommages à l'ADN perturbent l'interaction de l'ARF avec la protéine nucléolaire B23 (nucléophosmine) libérant l'ARF dans le nucléoplasme afin qu'il puisse se lier à Mdm2 [24]. La liaison ARF améliore la dégradation de Mdm2, entraînant une stabilisation de p53 [23, 25]. L'ARF répond également à des signaux de croissance aberrants qui sont déclenchés par des oncogènes tels que Ras ou Myc, bien que l'induction de gènes du locus INK4a/ARF présente des variations spécifiques à l'espèce [26]. Étant donné qu'une augmentation de p53 entraîne une augmentation de la transcription de Mdm2 et que Mdm2 cible la dégradation de p53, les niveaux de p53 sont à nouveau inhibés, fournissant une boucle de rétroaction négative. Des boucles de rétroaction négatives ont été trouvées dans plusieurs systèmes de protéines en interaction (par exemple Hes1 dans la signalisation Notch [27], le système de signalisation NF-kB [28]) et ont attiré l'attention des modélisateurs mathématiques. En particulier, des modèles ont été produits pour analyser les oscillations de p53 et de Mdm2 dans des tests de reporter fluorescent monocellulaire précédemment publiés [29-34]. Les tests sur une seule cellule ont été très informatifs, révélant que l'augmentation des dommages à l'ADN entraîne une augmentation du nombre d'oscillations, mais pas une augmentation de l'amplitude de la réponse [30, 35]. Les données montrent également qu'il existe une grande variation intercellulaire avec une fraction de cellules ne présentant aucune réponse ou un signal fluctuant lentement. Dans les cellules dans lesquelles des oscillations ont été détectées, il y avait une grande fluctuation de l'amplitude (environ 70 %) et des variations plus faibles de la période des pics (environ 20 %) [30]. Les oscillations de ces données ont montré une période d'environ 5,5 heures avec un délai d'environ 2 heures entre les pics de p53 et de Mdm2 (Figure 2, qui est une reproduction de la figure 1 de Geva-Zatorsky et al. [30] avec la permission de l'éditeur ).

Oscillations prolongées dans les niveaux nucléaires de p53 et de Mdm2 marqués par fluorescence dans des cellules individuelles MCF7, U280 après irradiation gamma. Reproduit avec la permission de Geva-Zatorsky et al. 2006, Biologie des systèmes moléculaires [30]. A. Images de fluorescence time-lapse d'une cellule sur 29 h après 5 Gy d'irradiation gamma. La p53-GFP nucléaire et la Mdm2-YFP sont représentées respectivement en vert et en rouge. Le temps est indiqué en heures. B. Niveaux de fluorescence nucléaire normalisés de p53-CFP (vert) et Mdm2-YFP (rouge) après irradiation gamma. En haut à gauche : la cellule montrée dans le panneau A. Autres panneaux : cinq cellules d'un champ de vision, après exposition à une irradiation gamma de 2,5 Gy.

Tous les modèles précédents à ce jour ont utilisé une approche déterministe pour analyser le comportement oscillatoire. Ces modèles ont utilisé des équations différentielles et des fonctions mathématiques nécessitant un nombre assez important de paramètres, la génération d'oscillations étant très dépendante de la gamme de valeurs de paramètres choisie. Geva-Zatorsky et al. [30] ont construit six modèles différents et ont constaté que le modèle le plus simple, qui contenait une boucle de rétroaction intermédiaire et une boucle de rétroaction négative avec un retard, était incapable de produire des oscillations multiples et qu'il était nécessaire d'introduire une boucle de rétroaction positive ou un terme de retard. (Voir figure 6 de Geva-Zatorsky et al. [30]). Cependant, ces ajouts n'étaient pas suffisants pour la robustesse sur une large gamme de valeurs de paramètres. L'ajout d'une boucle de rétroaction négative non linéaire, d'une boucle de rétroaction positive linéaire ou d'une deuxième boucle de rétroaction négative a produit des modèles capables de démontrer des oscillations soutenues sur une large gamme de paramètres. Comme les modèles sont déterministes, le résultat ne dépend que des conditions initiales et ils ne peuvent donc pas être utilisés pour étudier la variabilité cellule-cellule. Geva-Zatorsky et al. [30] ont incorporé un peu de bruit aléatoire dans la production de protéines dans leurs modèles et ont constaté que l'introduction de bruit à basse fréquence entraînait une variabilité de l'amplitude des oscillations observée expérimentalement. Ma et al. [32] ont également incorporé une composante stochastique pour la composante des dommages à l'ADN de leur modèle, ce qui a entraîné une variabilité du nombre d'oscillations. Cependant, pour une dose de 2,5 Gy, ils ont constaté que la majorité des cellules n'avaient qu'un seul pic et qu'une entrée progressive des dommages à l'ADN était nécessaire pour obtenir des oscillations soutenues.

Les modèles déterministes ont été utiles pour montrer que des oscillations soutenues peuvent être produites dans un système où il y a au moins une boucle de rétroaction négative avec un retard et un signal soutenu. Le signal représente l'ADN endommagé qui déclenche la réponse cellulaire tant que les dommages à l'ADN persistent [36]. Il a également été démontré que la stochasticité des taux de production de protéines et les événements de dommages à l'ADN peuvent expliquer une partie de la variabilité des données. Cependant, dans les systèmes cellulaires, il y aura des effets aléatoires sur tous les processus. La plupart des modèles précédents ignoraient le fait que p53 doit se lier à Mdm2 pour sa dégradation dépendante de Mdm2 et qu'il est transcriptionnellement inactif lorsqu'il est lié. Au lieu de cela, les modèles ont supposé que la dégradation de p53 dépendait des niveaux totaux de Mdm2 indépendamment du fait que Mdm2 était lié à p53 ou non. Étant donné que la régulation de p53 dépend de son interaction avec Mdm2, nous nous attendrions à ce que le comportement oscillatoire du système soit fortement affecté par l'affinité de liaison de Mdm2 à p53. Par conséquent, tout modèle mécaniste du système devrait inclure le complexe Mdm2-p53.

D'autres inconvénients des modèles actuels sont qu'ils ne peuvent pas être facilement modifiés ou liés à d'autres modèles et qu'ils sont peu accessibles aux non mathématiciens. Plus important encore, la majorité des modèles précédents n'ont pas clairement démontré comment les mécanismes biologiques du système contribuent au comportement oscillatoire. Les modèles déterministes de Ma et al. 2005 [32], Ramalingam et. al 2007 [37] et Ciliberto et al 2005 [29] sont basés sur des mécanismes moléculaires mais aucun d'entre eux n'est vraiment adapté à une approche stochastique, car l'algorithme de Gillespie suppose une cinétique d'action de masse et ces modèles contiennent des fonctions de Hill ou de Michaelis-Menten dans leur lois sur les taux. Nous avons choisi de construire le modèle stochastique le plus simple possible en utilisant une approche mécaniste qui serait particulièrement pertinente pour les biologistes (voir Figure 2 et Méthodes).

Les objectifs de la construction d'un modèle mécaniste stochastique sont triples. Premièrement, nous voulions voir si un modèle simple avec des effets stochastiques produirait des oscillations soutenues sans qu'il soit nécessaire d'introduire des boucles de rétroaction supplémentaires ou des fonctions non linéaires. Deuxièmement, nous voulions que le modèle soit basé sur les mécanismes qui ont été proposés par les biologistes et puisse être facilement compris par les non-mathématiques. Troisièmement, nous voulions construire un modèle qui puisse être facilement incorporé dans un modèle plus large tel que notre modèle antérieur du système ubiquitine-protéasome [38]. Afin d'atteindre ces objectifs, nous avons utilisé le langage de balisage de biologie des systèmes (SBML) [39]. SBML est une norme de modélisation bien connue, permettant de partager des modèles sous une forme que d'autres chercheurs peuvent utiliser même dans un environnement logiciel différent. Étant donné que l'activation ATM et ARF ont été proposées comme mécanismes de stabilisation de p53 après des dommages à l'ADN, nous avons développé deux modèles indépendants pour voir si des oscillations résulteraient de l'un ou l'autre de ces mécanismes. Le modèle ARF est plus simple, c'est pourquoi nous présentons d'abord ce modèle et montrons comment il peut être modifié pour produire le modèle ATM.

Il existe de nombreux outils disponibles pour créer et exécuter des modèles SBML (voir http://www.sbml.org). Nous avons choisi d'utiliser le système d'intégration et de simulation e-Science Biology of Aging (BASIS) [40, 41] pour stocker les modèles, exécuter des simulations et stocker les résultats. L'avantage de ce système est qu'il est convivial, qu'il est librement accessible par un navigateur web, et qu'il permet un partage aisé des modèles.


Régulation de la dynamique des oscillations dans les systèmes biochimiques avec double boucle de rétroaction négative

Les contrôles de rétroaction sont au cœur de la régulation cellulaire. Les mécanismes de rétroaction négative sont bien connus pour souligner la dynamique oscillatoire. Cependant, la présence de multiples mécanismes de rétroaction négative est courante dans les systèmes cellulaires oscillatoires, soulevant des questions intrigantes sur la façon dont ils coopèrent pour réguler les oscillations. Dans ce travail, nous avons étudié les propriétés dynamiques d'un ensemble de motifs biochimiques généraux avec des structures de rétroaction négative imbriquées doubles. Nous avons montré analytiquement puis confirmé numériquement que, dans ces motifs, chaque boucle de rétroaction négative présente des fonctions de contrôle d'oscillation distinctement différentes. La boucle de rétroaction externe plus longue favorise les oscillations, tandis que la boucle interne courte supprime et peut même éliminer les oscillations. Nous avons constaté que la position de la boucle interne dans les motifs couplés affecte sa force de répression envers la dynamique oscillatoire. L'analyse de bifurcation a indiqué que l'émergence d'oscillations peut être une exigence paramétrique stricte et donc évolutive délicate. L'étude des caractéristiques quantitatives des oscillations (c'est-à-dire la fréquence, l'amplitude et la valeur moyenne) a révélé que le couplage de la rétroaction négative permet un réglage robuste de la dynamique des oscillations. Enfin, nous avons démontré que les cascades de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) présentent également des propriétés observées dans les motifs de rétroaction imbriqués généraux. Les résultats et les implications de cette étude fournissent une nouvelle compréhension de la régulation biochimique de la rétroaction négative dans un contexte de câblage mixte.

1. Introduction

Les régulations de rétroaction sont sans doute les mécanismes de contrôle les plus couramment utilisés par les systèmes cellulaires, allant des niveaux métaboliques à la transcription en passant par la signalisation [1,2]. La rétroaction fournit aux cellules une capacité d'auto-ajustement essentielle à leur survie dans des environnements fluctuants. L'échec d'une régulation de rétroaction appropriée peut conduire à des états pathologiques des cellules [2]. Un important corpus de recherche a ainsi été consacré à l'étude de la régulation par rétroaction et de ses implications au niveau cellulaire. Alors que la rétroaction positive est essentielle pour donner naissance à de multiples états stables stables, soulignant les comportements de type commutateur et prolongeant les signaux [3], la rétroaction négative est essentielle pour maintenir l'homéostasie et générer une dynamique oscillatoire [1,4].

Malgré des progrès concrets, il reste encore beaucoup à comprendre sur la régulation et la fonction des mécanismes de rétroaction dans de nombreux systèmes cellulaires. Les progrès des techniques moléculaires permettent de mieux comprendre l'image mécaniste des cellules, ce qui montre que les mécanismes de rétroaction apparaissent souvent enchevêtrés et agissent de manière coopérative plutôt qu'isolément. Des exemples de systèmes cellulaires dans lesquels plusieurs boucles de rétroaction négative s'entrelacent pour coordonner des dynamiques complexes sont omniprésents. Au moins trois mécanismes différents de rétroaction négative sont trouvés pour réguler la navette oscillatoire nucléo-cytoplasmique du facteur nucléaire transcriptionnel kappaB [5]. Plus de deux boucles de rétroaction négative, agissant à différentes couches de la cascade, ont également été décrites dans la voie extracellulaire de la kinase régulée par le signal (ERK) [6], ce qui peut souligner les oscillations récemment observées dans certains types cellulaires [7,8] . De plus, de multiples structures à rétroaction négative sont prédominantes dans les voies de synthèse de nombreux acides aminés courants, où les acides aminés régulent leur propre production en inhibant simultanément plusieurs étapes de réaction en amont [9,10]. Par exemple, l'opéron tryptophane a développé des boucles de rétroaction négative apparemment redondantes, mais qui semblent fournir des fonctions dynamiques et liées au bruit distinctes [11–13]. Les structures de rétroaction coopérative illustrées ci-dessus soulignent souvent les connexions complexes entre les composants moléculaires au sein des voies cellulaires ainsi que les interactions entre eux. La panne d'une telle opération concertée pourrait entraîner des dysfonctionnements dans le système d'hébergement et entraîner un état pathologique de la cellule. Bien que les études portant sur les structures de rétroaction liée, par ex. rétroactions mixtes positives et négatives, ont été réalisées dans une certaine mesure, leur nombre reste limité [14-16]. Les structures de rétroactions négatives mixtes ont reçu beaucoup moins d'attention, créant des lacunes dans notre compréhension de leur comportement dynamique.

Dans le travail actuel, nous avons entrepris de combler certaines lacunes en étudiant en détail les propriétés dynamiques de divers motifs généraux à double rétroaction négative avec des structures imbriquées, en utilisant des approches analytiques et computationnelles combinées. Le schéma des motifs étudiés et la contrepartie à boucle de rétroaction unique sont donnés dans la figure 1. Chaque motif est constitué de deux boucles de rétroaction négative agissant simultanément à différentes couches de contrôle. Tous les motifs partagent la boucle de rétroaction externe mais diffèrent dans les deuxièmes boucles internes, trois d'entre eux sont des boucles de rétroaction à auto-répression. Nous avons cherché à comprendre dans ces contextes de rétroaction couplée, comment les boucles individuelles contribuent à la régulation de l'existence des oscillations et des caractéristiques quantitatives de base, y compris la période (fréquence), l'amplitude et la valeur moyenne (moyenne) (matériel électronique supplémentaire, figure S1une). D'un intérêt particulier, nous avons demandé si les structures de rétroaction couplée offrent une robustesse améliorée au contrôle de l'oscillation. À cette fin, nous avons dérivé des conditions analytiques sur la base desquelles des régimes de paramètres conduisant à des caractéristiques dynamiques distinctes peuvent être obtenus. Le croisement entre ces régimes correspond à un changement qualitatif des comportements du système, y compris l'état stationnaire à point fixe et les oscillations soutenues, qui sont la dynamique prédominante dans les motifs considérés. À titre d'exemple spécifique, des questions similaires ont été étudiées dans les cascades de signalisation bien conservées de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) où une structure de rétroaction négative imbriquée est à l'œuvre [6,17].

Figure 1. Schémas cinétiques des motifs de rétroaction négatifs simples et doubles étudiés. L'activation, l'inhibition et la dégradation sont indiquées par des flèches normales, barrées et en pointillés, respectivement. Le précurseur S0 est supposé être constamment mis en mémoire tampon. Un motif à boucle unique où les espèces Sje inhibe Sj est noté Fje (je, j = 1 … 3 je = j indique une boucle d'autorégulation où Sje se réprime). Fij, kh désigne un motif à double rétroaction où Sje inhibe Sj et Sk inhibe Sh (je, j, k, h = 1 … 3). Suite à cette notation, les systèmes de rétroaction dans cette figure sont appelés F31, F31,32, F31,21, F31,33, F31,22 et F31,11. (Version en ligne en couleur.)

2. Modèles et méthodes

2.1. Motifs de rétroaction et description mathématique

Les premiers travaux sur la modélisation des rétroactions dans les systèmes liés aux gènes ont commencé avec celui de Goodwin [18]. Le premier modèle répressif de régulation transcriptionnelle où l'expression d'un gène est inhibée par son propre produit protéique a été proposé. Ce modèle simple a fourni un cadre pratique pour une pléthore d'études ultérieures explorant la dynamique des systèmes génétiques à rétroaction négative [19-24]. Ici, nous avons étendu le cadre Goodwin pour décrire les systèmes de rétroaction avec de multiples mécanismes négatifs. Un système multi-boucles est décrit par les équations différentielles suivantes :

Dans l'équation (2.1), il existe un ensemble de sous-indices jek (k = 1 … m), qui décrit l'inhibition de Sk via différentes boucles de rétroaction par les espèces désignées par le sous-indice k. Par exemple, je1 = <2, 3>si S1 est réprimé par S2 et S3. La figure 1 affiche le schéma des motifs à double rétroaction négative de longueur trois considérés dans cette étude. Les équations différentielles ordinaires (EDO) décrivant leur dynamique suivant les mêmes notations que dans l'équation (2.1) sont données au §1 du matériel électronique supplémentaire. L'entrée S0, qui peut être un gène, un ligand ou une protéine de signalisation qui déclenche l'activation séquentielle d'une cascade de transcription ou de signalisation, a été inclus dans le paramètre k1 en (2.1) pour plus de commodité. La dégradation et la synthèse sont supposées suivre une cinétique de premier ordre. Puisque la constante de demi-saturation K est inversement corrélé à la fonction de Hill inhibitrice, nous nous référons à K comme la force de rétroaction réciproque de la boucle respective [25,26]. Biologiquement, K représente la constante de liaison entre le répresseur et la cible réprimée [26]. Une petite valeur de K indique que la rétroaction est forte alors qu'elle est importante K implique une faible inhibition. En revanche, le coefficient de Hill m module le degré de sigmoïdité de la fonction et signifie le niveau de non-linéarité présenté par la boucle de rétroaction.

2.2. Analyse analytique de la dynamique basée sur le théorème de Routh-Hurwitz

Les systèmes biochimiques peuvent présenter divers types de comportement dynamique, notamment le point fixe, des états stables mono- ou bistables, des oscillations (cycles limites) et même des fluctuations irrégulières (chaos) [27,28]. Les oscillations soutenues et les états stables à point fixe sont souvent les dynamiques prédominantes affichées par les systèmes à rétroaction négative qui sont séparés par la bifurcation de Hopf [21,24]. Quatre motifs dans la figure 1un dF peuvent être classés comme des systèmes monotones à rétroaction négative cyclique et il a donc été prouvé qu'ils ne présentent que des oscillations à point fixe ou soutenues [21]. L'analyse de stabilité linéaire fournit donc un moyen pratique de détecter les oscillations dans ces systèmes. Pour les autres motifs à double rétroaction qui sont cycliques non monotones (figure 1avant JC), d'autres méthodes sont nécessaires pour valider les oscillations, que nous aborderons ci-dessous. Nous nous concentrons ici sur la façon dont la transition entre ces deux dynamiques est régie pour les motifs considérés.

Des aperçus dynamiques d'un système peuvent être obtenus en linéarisant les équations différentielles régissant l'état d'équilibre et en sondant les valeurs propres de la matrice jacobienne résultante, J, donnée par [29] :

Si les vraies parties de tout Jles valeurs propres de 's sont négatives, l'équilibre du système est jugé stable et atteint un état stationnaire à point fixe, alors que si l'une des parties réelles est positive, la stabilité du système est perdue et dans les motifs considérés ici, le système passe dans un régime de cycle limite où il oscille. Les valeurs propres sont généralement obtenues numériquement et leurs valeurs réelles sont évaluées. Pour faciliter le traitement analytique, nous employons plutôt le théorème de Routh-Hurwitz [29,30] qui stipule que les valeurs propres, essentiellement les racines du polynôme caractéristique |JJe| = ?? m + ??1?? m −1 + … +??m−1?? + ??m = 0, tous possèdent des parties réelles négatives si et seulement si la condition suivante est vraie

k(k = 1 … m) sont les déterminants des matrices correctement construites

L'équation (2.4), par conséquent, représente la condition suffisante pour les oscillations dans les motifs à double rétroaction alors qu'elle n'est qu'une condition nécessaire dans les motifs F31,32 et F31,21. Pour vérifier que (2.4) constitue également la condition suffisante pour des oscillations dans ces systèmes, nous avons utilisé une analyse basée sur la théorie de Floquet qui évalue globalement la stabilité des solutions périodiques obtenues [31–33]. L'arrière-plan mathématique et informatique de l'analyse Floquet est donné dans le matériel électronique supplémentaire. Cette méthode a été implémentée numériquement dans Mathematica v. 8.0 (le code peut être fourni sur demande). Dans les sections suivantes, nous présenterons d'abord l'analyse analytique basée sur (2.4) pour le système à boucle unique F31 suivi du motif à double boucle illustré F31,32. Des dérivations détaillées pour les autres motifs sont fournies dans le matériel électronique supplémentaire.

3. Résultats

3.1. Analyse dynamique du système à boucle unique F31

Nous commençons par examiner le seul motif de rétroaction négative F31, où la première espèce de la cascade S1 est inhibé par la dernière espèce S3. Le modèle ODE de ce motif est donné au §1, matériel électronique supplémentaire. Des systèmes de ce type ont été précédemment étudiés en supposant des taux de dégradation égaux [24,34], donnant des résultats informatifs mais sont limités dans leur implication biologique en raison de l'hypothèse trop simplifiée. Notre analyse suivante ne suppose pas une telle hypothèse restrictive et visait à faciliter une extension aux motifs de boucles de rétroaction multiples. D'après le théorème de Routh-Hurwitz, F31 atteint le régime permanent si et seulement si

En utilisant l'équation (3.2), les coefficients ??1, ??2, ??3 sont donnés par

Cette introduction d'une variable composite M1 (0 < M1 < 1), comme cela deviendra bientôt évident, nous permet d'ignorer les complications possibles impliquant X3 et les fonctions rationnelles associées telles que celles des équations (3.2) et (3.3), ce qui facilite grandement notre traitement. Depuis ??1, ??2 > 0, l'équation (3.1) signifie que la dynamique oscillatoire se produit si ??1??2??3 < 0. Substitution α1,2,3 dans cette condition donne

Réorganisation X3 en terme de M1, K1 et m1 à partir de l'équation (3.4) et remplacer X3 dans l'équation (3.3), on a :

Parce que dF(M1)/réM1 < 0 pour M1∈[0,1], F(M1) diminue strictement avec M1 la condition d'oscillations, équation (3.5), est transformée sous la forme équivalente suivante :

L'équation de condition symbolique et paramétrique (3.6) régit les points de bifurcation séparant la dynamique de l'état stationnaire à virgule fixe et les cycles limites du système à boucle unique. Il est immédiatement clair que le système ne peut osciller que si la boucle de rétroaction est suffisamment forte (assez petite K1). De plus, le coefficient de Hill m1 doit être supérieur à g pour que toute chance d'oscillations se réalise. Cette dernière observation est cohérente avec la dérivation précédente de Griffith [20].

3.2. Analyse dynamique des systèmes de double rétroaction

Pour le démontrer, nous décrivons ici le traitement du système à double rétroaction F31,32, tandis que seuls les principaux résultats sont rapportés pour d'autres motifs dont les dérivations détaillées sont données dans le matériel électronique supplémentaire. Motif F31,32 contient une deuxième boucle de rétroaction interne, où le produit en cascade S3 inhibe également les espèces S2. Les EDO applicables sont présentées au §1, matériel électronique supplémentaire. Cette boucle nouvellement incorporée est également modélisée par la fonction cinétique de Hill dans laquelle l'inverse du paramètre K2 décrit la force d'inhibition, et m2 mesure le niveau de non-linéarité de la régulation par rétroaction. La solution en régime permanent des variables du système peut être obtenue en réglant le RHS des équations différentielles à zéro, ce qui conduit à

En introduisant et à partir de l'équation (3.7) nous obtenons

Depuis X3 peut être écrit comme , substituez ceci dans l'équation (3.8) et le réarrangement donne

Il convient ici de rapporter des conditions similaires obtenues pour les autres motifs à double rétroaction (voir le matériel électronique supplémentaire pour la dérivation).

3.3. L'ajout des boucles de rétroaction interne réduit et élimine potentiellement la dynamique oscillatoire

On peut observer que les équations (3.11–3.15) partagent une forme commune malgré la différence dans les coefficients de la M2-termes liés à l'intérieur de la fonction F. De plus, un terme supplémentaire (1−M2) apparaît sur le RHS de ces équations qui n'apparaît pas dans (3.10) dérivé plus tôt pour F31. Il s'est avéré que ce terme supplémentaire et ceux à l'intérieur de la fonction F apporte des implications importantes dans la façon dont les boucles internes de rétroaction négative affectent la dynamique du système dans les motifs à double rétroaction, comme indiqué ci-dessous.

Premièrement, puisque la variable composite M2 appartient à l'intervalle [0,1], ce qui suit est vrai pour tous les motifs à double rétroaction :

Notez que la forme de ?? sont spécifiques au motif et ?? = 0 pour F31,21 et F31,32. L'équation (3.16) indique que K1 < F(g/m1) est une condition nécessaire pour les oscillations dans les motifs à double rétroaction qui, par rapport à l'équation de condition (3.6), implique que l'addition de l'une des boucles de rétroaction négative : S3 refouler S2, S2 refouler S1, ou auto-répression de S1, S2 ou S3 ne produirait pas d'oscillations si le F31 n'oscille pas en premier lieu.L'équation (3.16) suggère également que les structures à double rétroaction réduisent le seuil effectif de limite supérieure de K1 possible pour les oscillations, réduisant ainsi le domaine des oscillations par rapport au motif à boucle unique.

Deuxièmement, considérons le cas où la seconde boucle de rétroaction est faible. Dans ce scénario, K2 est grand qui fait M2 ≈ 0. Le RHS des équations (3.11–3.15) devient alors F(??). La condition des oscillations dans le motif en boucle couplée F31,32 se rapproche ainsi de celui du motif à boucle unique F31 dans le cas limite d'une faible rétro-inhibition par la boucle interne. D'autre part, lorsque la boucle intérieure est forte, K2 est grand, ce qui entraîne M2 ≈ 1. L'HR des équations (3.11–3.15) devient alors nulle ce qui conduirait à des conditions insatisfaisantes pour les oscillations si K1 > 0. Une conséquence importante et plutôt inattendue est que la boucle de rétroaction interne, lorsqu'elle est suffisamment forte, pourrait éliminer complètement les oscillations en supplantant la dynamique oscillatoire déclenchée par la boucle de rétroaction externe. Pour vérifier ces prédictions, nous avons effectué des simulations numériques de tous les motifs avec des jeux de paramètres arbitraires, qui ont en effet montré que les oscillations préexistantes dans le système à boucle unique F31 peut être abolie en incorporant une seconde boucle de contre-réaction suffisamment forte alors que les oscillations sont maintenues pour des niveaux d'inhibition faibles (matériel électronique supplémentaire, figure S2).

3.4. Le partitionnement dynamique a révélé l'efficacité de réduction des oscillations différentielles par les motifs à double rétroaction

Bien que l'équation (3.11–3.15) nous ait permis de tirer de nouvelles informations sur les effets des structures de rétroaction imbriquées sur la probabilité d'apparition d'oscillations, la présence de M2 dans ces équations complique la dérivation des conditions qui impliquent uniquement les paramètres du modèle. Ci-dessous, nous affinons davantage ces équations pour atteindre cet objectif.

Encore une fois, nous utilisons le système F31,32 comme cas illustratif. Depuis X3 peut aussi s'écrire sous la forme , l'équation (3.8) nous permet d'exprimer M1 en terme de M2 comme suit

Depuis F2(M2) augmente strictement avec M2 en raison de dF2(M2)/réM2 > 0 pour M2∈[0,1] (voir le matériel électronique supplémentaire,), la dérivation de la condition de paramètres seuls qui régit la dynamique oscillatoire pour le motif considéré est simplifiée à la détermination des valeurs de la variable M2 satisfaisant l'équation (3.10) ou la forme équivalente

De telles plages de M2 ne peut pas être obtenu analytiquement mais peut être obtenu rapidement en résolvant numériquement l'équation (3.19) et peut être facilement visualisé sur le M1 contre M2 coordonnées où intersection des fonctions g(M2) et ?? + M2 sont représentés (figure 2une). Boucher la valeur numérique obtenue de M2 dans l'équation (3.18) nous permet de calculer facilement la valeur de K1 qui entraînent des oscillations compte tenu de toute paramétrisation des paramètres restants du modèle. Diagrammes de bifurcation qui partitionnent l'espace des paramètres (c'est-à-dire K1 par rapport à d'autres paramètres) peuvent donc être construits et sur la base de ceux-ci, nous pourrons percevoir comment les changements de certains paramètres affectent la dynamique du système et provoquent des oscillations. Il est à noter que la forme de la fonction F2 est légèrement différent selon les motifs, comme détaillé dans le matériel électronique supplémentaire.

Figure 2. (une) Visualisation des fonctions des deux côtés de l'équation (3.19), alpha (en symbole grec) +M2 et g(M2), sur le M1 contre M2 coordonnée qui sont traitées ici comme des variables dépendantes et indépendantes. Gamme de M2 indiqué comme « oscillant » est obtenu par détermination du point d'intersection des fonctions dans le carré 1 × 1. Cette gamme de M2 donne lieu à des oscillations dans le système F31,32 comme expliqué dans le texte. Des tracés similaires pour les autres motifs à double rétroaction sont présentés dans le matériel électronique supplémentaire, figure S3. Les valeurs des paramètres utilisées pour le tracé sont K1 = 1(nM), K2 = 2 (nM), k1 = 1 (nM min -1 ), k2 = k3 = 1 (min −1 ), kd1 = kd2 = kd3 = 0,2 (min −1 ), m1 = 15, m2 = 4. (b) Diagrammes de bifurcation des dynamiques en virgule fixe et oscillatoire projetés sur le K1 contre K2 plan superposé pour tous les motifs à double rétroaction. Les valeurs des paramètres utilisées pour le tracé sont k1 = 1(nM min −1 ), k2 = k3 = 1(min −1 ), kd1 = 0,15(min −1 ), kd2 = 0,22(min −1 ), kd3 = 0,18(min −1 ), m1 = 9, m2 = 2. Notez que les mêmes unités de paramètres sont utilisées pour les autres figures ci-après. (Version en ligne en couleur.)

Figure 2b compare la partition de la dynamique des systèmes (état stationnaire en virgule fixe et oscillations) sur la K1 contre K2 coordonner pour les cinq motifs à double rétroaction négative. De manière cohérente dans tous ces motifs, une deuxième boucle avec une forte inhibition, signifiée par de petits K2, tend à faire sortir le système du domaine d'oscillation. En fait, nous avons observé un effet croissant où des secondes boucles plus fortes entraînent une plus petite taille du domaine d'oscillation. Puisque la même valeur de m2 a été utilisé pour tous les motifs de la figure 2b, il révèle que la capacité à diminuer les oscillations est affaiblie lorsque la deuxième boucle se déplace en amont de la cascade. En effet, l'ajout de S3La boucle d'auto-inhibition de donne le plus petit domaine d'oscillations, alors qu'elle est la plus grande avec l'auto-inhibition de S1. De plus, la figure montre, comme prévu, que K1 approche une valeur seuil (F(g/m1)) en général K2, qui est indépendant de m2.

3.5. Dépendance des oscillations sur les taux de dégradation et optimisation de l'apparence des oscillations

Il a été suggéré que les taux de dégradation jouent un rôle important en influençant l'existence d'oscillations dans les systèmes de rétroaction [35-37]. La symétrie entre les éléments au sein d'une boucle de rétroaction a été prédite pour augmenter la probabilité d'occurrence d'oscillations [35]. Il est donc intéressant d'étudier comment les taux de dégradation affectent la dynamique des systèmes dans notre contexte de double rétroaction. La figure 3 montre sur le K1 contre kdi diagrammes de bifurcation (je = 1 … 3) que le seuil K1 dépend biphasiquement des taux de dégradation dans tous les motifs. Les domaines d'oscillation en forme de cloche suggèrent que le comportement oscillatoire n'apparaît que sur une plage limitée des taux de dégradation. Le diagramme de bifurcation en trois dimensions (figure 3) de K1 en réponse à des changements simultanés de paires des taux de dégradation montre en outre un domaine d'oscillation en forme de cône. Le domaine d'oscillation de l'ensemble des motifs projetés dans l'espace des vitesses de dégradation formerait donc un volume restreint, dont la taille devrait diminuer au fur et à mesure que l'intensité d'inhibition de la seconde boucle de rétroaction augmente. La capacité à osciller n'est réalisée que lorsque les taux de dégradation sont réglés dans ce domaine clos, conférant une dynamique oscillatoire beaucoup moins probable dans les motifs considérés par rapport à la dynamique d'équilibre en régime permanent. La dépendance biphasique du seuil K1 sur les taux de dégradation implique également une résistance optimale de la S3-réprimer-S1 rétro-inhibition à laquelle l'apparition des oscillations des systèmes est maximisée. Il est important de noter que cet état optimal est atteint à des niveaux intermédiaires des taux de renouvellement des composants dans la boucle.

Figure 3. (unec) Diagrammes de bifurcation bidimensionnels de la dynamique des systèmes projetés sur le plan de K1 par rapport aux taux de dégradation superposés pour tous les motifs à double rétroaction et par rapport à celui à simple rétroaction. Les domaines d'oscillations sont ombrés. Les résultats sont cohérents avec les observations sur la K1 contre K2 avion montré dans la figure 2b. () Graphique de bifurcation tridimensionnel qui montre la dépendance en forme de cône de la valeur seuil de K1 dépendance à une paire de taux de dégradation, kd1 et kd2, illustrant davantage la propriété d'enfermement du domaine d'oscillation dans l'espace des paramètres de dégradation. Les valeurs des paramètres utilisées pour le tracé sont K1 = 1, K2 = 5, k1 = k2 = k3 = 1, kd1 = kd2 = kd3 = 0.2, m1 = 9, m2 = 2. Notez que les boucles internes dans tous les motifs à double rétroaction sont spécifiées avec la même valeur de K2 et m2 pour faciliter la comparaison. (Version en ligne en couleur.)

Ensuite, nous posons la question, quelle distribution des taux de dégradation conduirait à des oscillations maximales étant donné un niveau fixe d'état stable de la sortie S3? Ce critère comparatif est réaliste puisque les voies cellulaires maintiennent généralement une gamme fonctionnelle de protéines clés. Pour le motif à boucle unique F31, constant X3 peut être obtenu en fixant le produit des taux de dégradation (voir équation (3.3)). Nous avons trouvé que dans ce cas, les oscillations sont plus probables dans des conditions de taux de dégradation égaux, ce qui est en accord avec la prédiction précédente [35] (voir la preuve au §2.1, matériel électronique supplémentaire). Pour les systèmes à double retour, F31,32 et F31,33, régime permanent constant S3 les niveaux peuvent être garantis de la même manière en fixant le produit kd1kd2kd3. Nous avons prouvé analytiquement que les oscillations sont plus probables pour F31,32 lorsque kd2 = kd3 à tout moment kd1. D'autre part, F31,33 est plus sujet aux oscillations lorsque kd1 = kd2 à un moment donné kd3 (§2.2, 2.3, matériel électronique supplémentaire). Pour vérifier ces conclusions, par ex. pour S31,32, nous avons généré de nombreux jeux de paramètres qui ne diffèrent que par kd2, kd3 mais gardez leur produit fixe. La valeur correspondante du seuil K1 a ensuite été calculé pour chaque ensemble (matériel électronique supplémentaire, figure S2c) ce qui montre bien que le seuil K1 est maximisé à des niveaux comparables de kd2 et kd3. Fait intéressant, une analyse similaire montre que K1 est également maximisé à comparable <kd1, kd2> (matériel électronique supplémentaire, figure S2une) et <kd1, kd3> (matériel électronique supplémentaire, figure S2b), suggérant que les oscillations F31,32 sont plus probables sous des taux de dégradation égaux de toutes les espèces (kd1 = kd2 = kd3). C'est aussi le cas du système F31,33, comme indiqué dans le matériel électronique supplémentaire, figure S2F. Pour les motifs à double rétroaction F31,21, F31,22 et F31,11, régime permanent constant S3 est obtenu soit en fixant <kd3, kd1kd2>, <kd3, kd1kd2> ou <kd1, kd2kd3>. Nous avons constaté que les oscillations sont plus probables pour F31,21, F31,22 et F31,11, lorsque kd1 = kd2, kd1 = kd2 et kd2 = kd3. Des preuves analytiques de ces prédictions sont présentées aux §2.4 et 2.5 du matériel électronique supplémentaire, et également confirmées par des simulations informatiques (figure 4 et matériel électronique supplémentaire, S3). Ces résultats suggèrent que dans les systèmes à structure de rétroaction imbriquée, la symétrie entre les éléments des boucles favorise également les oscillations des systèmes.

Figure 4. Dépendance de l'apparition des oscillations des systèmes sur la distribution des taux de dégradation. Le double retour F31,21 est utilisé ici comme vitrine, voir le matériel électronique supplémentaire, figure S4, pour les autres motifs. (une) Simulations chronologiques montrant que le niveau constant de S3 est maintenu par la condition de fixe kd1·kd2, comme indiqué dans le texte. Chaque courbe représente S3s évolution temporelle simulée pour un jeu de paramètres, avec différents <kd1, kd2> mais corrigé kd1·kd2 = 10, et les valeurs de paramètre restantes sont K1 = 1, K2 = 0.5, k1 = 10, k2 = 2, k3 = 1, kd1 = 2.5, kd2 = 2, kd3 = 3, m1 = 10 et m2 = 5 (notez que ces valeurs ont été choisies arbitrairement pour illustrer nos résultats analytiques, un total de 200 jeux de paramètres ont été générés). (b) Pour chaque jeu de paramètres discuté, nous avons calculé la valeur seuil de K1 qui est représenté par un point dont la taille indique sa magnitude correspondante. Depuis kd1·kd2 est fixe, tous les points s'alignent sur la coordonnée du journal de kd1 et kd2. Les points semblent symétriques et les plus gros points sont au centre des ensembles, montrant que les oscillations sont plus probables pour les ensembles avec des kd1 et kd2, et maximisé avec égal kd1 et kd2.

3.6. Une non-linéarité plus élevée des deux boucles de rétroaction améliore les oscillations

La régulation par rétroaction négative nécessite un degré de non-linéarité suffisant pour que des oscillations se produisent [38]. Cela ressort clairement de l'état m1g nécessaire pour les oscillations dans les systèmes à boucle unique et à double rétroaction testés. Étant donné que dans les motifs à double rétroaction, la force de rétroaction des boucles individuelles provoquait des effets opposés sur les oscillations des systèmes, nous avons demandé si les niveaux de non-linéarité des boucles se comportaient de la même manière. La figure 5 montre que ce n'est pas le cas. Dans tous les motifs à double rétroaction testés, augmenter les coefficients de Hill m1 et m2 à la fois agrandi le domaine d'oscillations projeté ici sur le K1 contre K2 coordonner, conduisant à des oscillations améliorées. Cependant, les mécanismes sous-jacents de cette amélioration sont différents. Tandis que plus haut m1 supporte les oscillations en élevant le seuil K1, permettant des oscillations possibles à un niveau encore plus faible S3-réprimer-S1 force de boucle, plus élevée m2 permet des oscillations à une intensité encore plus forte des boucles internes. Pris ensemble, le résultat implique que bien que l'ajout de boucles internes plus fortes ait diminué les oscillations, l'augmentation de son niveau de non-linéarité a toléré cet effet et a donc favorisé les oscillations à la place.

Figure 5. Effets des niveaux de non-linéarité des boucles de rétroaction sur les oscillations observées sur le K1 contre K2 parcelle de bifurcation. Pour tous les motifs à double rétroaction, les domaines d'oscillations ombrés sont comparés entre un cas de référence (noir) et lorsque la première (rouge) ou la deuxième boucle (bleu) est augmentée en coefficient de Hill. Les valeurs de paramètre restantes pour le tracé sont K1 = K2 = 1, k1 = k2 = k3 = 1, kd1 = kd2 = kd3 = 0,2. (Version en ligne en couleur.)

3.7. Régulation des propriétés quantitatives de la dynamique des oscillations dans les structures à double rétroaction

Une dynamique oscillatoire porte un certain nombre de caractéristiques quantitatives de base telles que sa fréquence (période), son amplitude (différence entre le pic et le creux) et la valeur moyenne (matériel électronique supplémentaire moyen, figure S1une). Des études récentes rapportent que ces mesures peuvent jouer un rôle important dans la direction des réponses cellulaires. Chez la levure, le niveau de calcium extracellulaire s'est avéré moduler la fréquence de translocation nucléaire du facteur transcriptionnel Crz1 et cette fréquence contrôle directement l'expression de plusieurs gènes cibles [39]. Dans les oscillations calciques et endocriniennes, on pensait également que la fréquence contenait un signal fonctionnel clé [4,40,41]. Dans d'autres cas, l'amplitude joue des rôles physiologiques clés. Allada et al. [42] ont montré qu'un mutant du gène de l'horloge dans Drosophila melanogaster qui produit des oscillations persistantes mais avec une amplitude réduite conduit à un dysfonctionnement comportemental. Des travaux de calcul antérieurs sur des oscillateurs à rétroaction mixte positive-négative ont révélé qu'un tel couplage permettait un réglage robuste de la fréquence à une amplitude stable [16]. Il est donc de notre intérêt d'étudier comment les trois métriques (période, amplitude et moyenne) de la dynamique des oscillations sont contrôlées dans les motifs mixtes à contre-réaction.

Premièrement, pour comprendre comment les boucles individuelles affectent le modèle d'oscillation dans les motifs à double rétroaction, la force de rétroaction de l'une ou l'autre boucle a été modifiée et la période, l'amplitude et la valeur moyenne du niveau oscillatoire de l'espèce S3 ont été calculés (voir §4.1, matériel électronique supplémentaire, pour la procédure de calcul). Les valeurs des paramètres utilisées dans notre calcul étaient basées sur les valeurs physiologiques obtenues pour le système d'horloge circadienne endogène dans Neurospora crassa [37]. La base moléculaire de ce système est décrite dans le matériel électronique supplémentaire, figure S1b, qui suit le motif général F31. Notre résultat de calcul a montré que la période augmente avec une rétroaction plus forte de la boucle externe, tandis qu'elle diminue vers zéro (c'est-à-dire une perte d'oscillations) à une rétroaction plus élevée de la boucle imbriquée (figure 6une). Cela a été observé pour tous les motifs à double rétroaction, ce qui est cohérent avec notre conclusion précédente selon laquelle les boucles de deuxième rétroaction peuvent éliminer les oscillations lorsqu'elles sont suffisamment fortes. Nous avons observé une dépendance biphasique de l'amplitude sur la boucle externe, indiquant l'existence d'une force optimale une amplitude maximale (figure 6b). D'autre part, les boucles internes diminuent l'amplitude sur tous les motifs comme prévu. Comme prévu également, les deux boucles diminuent la valeur moyenne de l'oscillation S3 concentration (figure 6c).

Figure 6. Régulation de la période, de l'amplitude et de la valeur moyenne des oscillations dans les motifs à double rétroaction. (unec) Dépendance de la période (min), de l'amplitude (nM) et de la valeur moyenne (nM) aux changements simultanés de la force (réciproque) de l'extérieur (K1) et intérieur (K2) boucle de rétroaction. Les paramètres utilisés sont k1 = k2 = k3 = 1, kd1 = kd2 = kd3 = 0.2, m1 = 15, m2 = 2. (F) Mêmes données obtenues en (unec) tracés en tracés paramétriques pour la période, l'amplitude et la moyenne. () Chaque courbe a une résistance de boucle externe différente, mais les courbes inférieures de résistance de boucle interne identiques ont une boucle interne plus forte. (e,F) Chaque ligne a une force de boucle interne différente, mais une force de boucle externe identique, les courbes inférieures ont une boucle externe plus forte. (Version en ligne en couleur.)

Ensuite, nous avons fait varier simultanément les niveaux de force des boucles externe et interne et enregistré la période, l'amplitude et la valeur moyenne. Le tracé d'une métrique par rapport à une autre dans des plans paramétriques a révélé des observations intéressantes (figure 6d–f). Nous avons constaté que dans tous les motifs à double rétroaction, la modification de la boucle interne courte permettait au système de moduler largement la période ou l'amplitude tout en maintenant la valeur moyenne à des niveaux presque constants, indiqués par les lignes horizontales presque parfaites de la figure 6e,F. D'autre part, faire varier la longue boucle externe a permis aux systèmes de moduler la période tout en gardant l'amplitude relativement stable. Cet effet est accru lorsque les systèmes sont bien dans le régime d'oscillation, indiqué par les lignes à l'intérieur de la boîte de la figure 6. De plus, une boucle intérieure plus haute semblait rendre l'accordabilité plus prononcée (lignes inférieures, figure 6). Ces observations suggèrent que le fait d'avoir couplé des rétroactions négatives fournit aux systèmes des moyens robustes pour ajuster différentes caractéristiques de la dynamique d'oscillation, une capacité similaire à celle des motifs mixtes positifs-négatifs [16].Une telle robustesse peut être la clé pour permettre aux systèmes de découpler les commandes fonctionnelles régulées par différentes caractéristiques de la dynamique d'oscillation. Pour voir dans quelle mesure les résultats ci-dessus dépendent de la paramétrisation, nous avons effectué une analyse similaire pour d'autres ensembles de paramètres aléatoires générés à partir de l'ensemble de base (matériel électronique supplémentaire, figure S5une et §3). Nous avons constaté que les résultats sont toujours valables pour ces ensembles, suggérant qu'ils sont probablement des conséquences de la topologie des motifs.

3.8. La cascade de signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes : un exemple

Les cascades de signalisation MAPK sont parmi les systèmes de signalisation les mieux étudiés dans les cellules, qui jouent un rôle crucial dans de nombreux processus cellulaires, notamment la prolifération et la survie [6,17]. Kholodenko [43] a prédit que des oscillations soutenues peuvent se produire dans ces cascades dans des conditions paramétriques physiologiques. Cette prédiction a été confirmée par des rapports expérimentaux récents [8,44]. Le modèle de cascade MAPK analysé par Kholodenko [43] ne contenait cependant qu'une seule boucle de rétroaction négative causée par l'inhibition de la forme active de la GTPase en amont (par exemple RasGTP) par la protéine MAPK activée, alors qu'en fait plusieurs boucles de rétroaction négative sont à l'œuvre [6]. Pour mieux comprendre la dynamique d'oscillation des cascades MAPK dans un contexte multi-boucles, nous avons analysé un modèle MAPK étendu. Nous avons considéré une rétroaction négative supplémentaire provoquée par l'inhibition de la MAPK kinase kinase (MKK) par la protéine MAPK active (ppMAPK, figure 7une). Par exemple, dans la voie extracellulaire des kinases régulées par le signal (ERK), une cascade MAPK exemplaire, la seconde rétroaction négative est causée par la phosphorylation de Raf-1 sur les sites inhibiteurs par l'ERK active [6,17].

Figure 7. Analyse des oscillations dans les cascades MAPK à double rétroaction. (une) Schéma cinétique des cascades MAPK étendues à partir de Kholodenko [43] p- et pp- désignent une simple et une double phosphorylation de la protéine MAPK, de sa kinase (MKK) et de sa kinase kinase (MKKK). Paramètres KI1, KI2 décrire la force réciproque de la boucle de rétroaction externe et interne. (b) Diagrammes de bifurcation de l'état stationnaire en point fixe (bleu) et dynamique oscillatoire (blanc) projetés sur le KI1 contre KI2 avion. Les valeurs des paramètres utilisés sont données dans le matériel électronique supplémentaire, tableau S1. (Version en ligne en couleur.)

L'ODE et les valeurs des paramètres du modèle étendu de Kholodenko sont donnés dans les documents électroniques supplémentaires, tableaux S1 et S2. La force de rétroaction des deux boucles peut être ajustée en faisant varier les paramètres KI1 et KI2. Notre analyse de stabilité numérique a montré que ces boucles de rétroaction affectent les oscillations différemment (figure 7b). Une force plus élevée de la boucle externe a tendance à déplacer le système dans le domaine oscillatoire, augmentant ainsi les oscillations, tandis qu'une boucle interne plus forte a tendance à déplacer le système hors du domaine oscillatoire, affaiblissant ainsi les oscillations (figure 7b). Semblable aux motifs généraux à double rétroaction, une boucle interne suffisamment forte peut détruire les oscillations dans les cascades MAPK. Cependant, contrairement aux motifs généraux, où la boucle externe peut toujours sauver des oscillations, dans les cascades MAPK, il existe une résistance de barrière de la boucle interne sur laquelle le système ne parvient pas à osciller quelle que soit la force de la boucle externe. Cette différence peut être due au câblage différent et au niveau de complexité du modèle MAPK. Nous avons ensuite calculé la période, l'amplitude et la valeur moyenne des niveaux oscillatoires de ppMAPK en réponse à l'augmentation de la force de la boucle externe et interne (matériel électronique supplémentaire, figure S6). Fait intéressant, les deux boucles ont réduit la période d'oscillation et la valeur moyenne. La boucle externe présentait également une modulation biphasique de l'amplitude comme prévu, tandis que la boucle interne diminuait systématiquement l'amplitude.

4. Discussion

Comprendre l'émergence du comportement fonctionnel à partir des contrôles dynamiques des réseaux cellulaires est d'une importance fondamentale en biologie. Il est donc essentiel de disséquer comment certaines dynamiques du système sont provoquées et comment elles sont régulées. Les oscillations sont omniprésentes dans les cellules et il a été démontré qu'elles jouent un rôle important dans un large éventail de processus cellulaires [45,46]. Le comportement oscillatoire produit peut être dépendant du temps, comme dans les oscillations glycolytiques [47], les rythmes circadiens [48], les cycles cellulaires [49], ou dépendant de l'espace, comme dans les ondes calciques [50,51] et les oscillations neuronales [ 52]. Dans tous ces exemples, les oscillations sont entraînées par une sorte de mécanisme de rétroaction négative. Cependant, dans de nombreux systèmes oscillants, leurs circuits contiennent plus d'une boucle de rétroaction négative, ce qui soulève la question de savoir comment ils pourraient coopérer pour contrôler les oscillations. Dans le travail actuel, nous avons étudié l'émergence et le contrôle de la dynamique des oscillations dans le contexte de motifs biochimiques de rétroaction négative couplés et emboîtés. Par un examen comparatif des structures à double boucle et à boucle unique, nous avons cherché à disséquer les rôles pertinents des boucles de rétroaction individuelles. Pour ce faire, nous avons utilisé des méthodes analytiques et numériques combinées.

Plus intéressant encore, nous avons constaté que les boucles de rétroaction individuelle régulent les oscillations de manière opposée dans tous les motifs généraux à double rétroaction. La longue boucle externe favorise les oscillations tandis que les courtes boucles internes inhibent strictement les oscillations. De tels effets d'inhibition des oscillations, lorsqu'ils sont suffisamment forts, peuvent dominer l'effet générateur d'oscillations de la boucle externe et détruire complètement les oscillations. Le couplage de plusieurs rétroactions négatives ensemble peut donc supprimer plutôt qu'améliorer les oscillations comme on l'a trouvé précédemment [53]. Notez que d'autres moyens de couplage à rétroaction négative, tels que l'inhibition mutuelle, peuvent également inhiber les oscillations et favoriser la bistabilité à la place [3], car ils se comportent comme une rétroaction positive. Un tel câblage est, cependant, structurellement différent des motifs de rétroaction imbriqués considérés ici, soulignant que différentes manières de couplage peuvent produire des réponses de système similaires mais à travers des mécanismes distincts. Notre preuve analytique a en outre montré que l'observation ci-dessus est indépendante des paramètres et plutôt une caractéristique de la topologie du réseau. La comparaison du domaine des oscillations parmi les motifs à double rétroaction sous la même spécification paramétrique de la boucle de rétroaction interne a révélé que lorsqu'elle se déplace plus en aval de la cascade, elle réprime plus fortement les oscillations. L'auto-inhibition du composant final de la cascade réduit donc les oscillations de la manière la plus efficace.

Après avoir montré que la boucle plus courte des structures à double rétroaction peut abolir les oscillations entraînées par la boucle plus longue, il est utile de comprendre cela de manière intuitive. La rétroaction négative nécessite un délai et une non-linéarité suffisants pour donner lieu à des oscillations [38]. Nos simulations montrent que la suppression de la boucle externe des motifs à double rétroaction les a rendus incapables de présenter des oscillations quel que soit le choix du paramètre (données non présentées). L'incapacité de ces boucles courtes à maintenir les oscillations seules peut être due au manque de retard, une cause qui est susceptible de souligner également leur capacité à supprimer les oscillations dans les structures couplées. Pour tester cette idée, nous avons construit des motifs variants du système F31,11 qui prolongent la boucle d'auto-inhibition de S1 par un ou deux composants intermédiaires (matériel électronique supplémentaire, figure S1c). L'ajout d'un composant intermédiaire a encore réduit les oscillations tout en ayant deux intermédiaires introduits suffisamment de retard pour empêcher la boucle étendue d'avoir une propriété de réduction des oscillations. Une conséquence importante s'ensuit alors concernant la modélisation des systèmes de rétroaction en général. Les modèles de systèmes biochimiques sont dans de nombreux cas grandement simplifiés. Assez souvent, plusieurs étapes d'activation se produisant via des composants intermédiaires sont décrites comme une seule étape pour plus de commodité sans prendre explicitement en compte le délai. Nous avons cependant montré que la description d'une rétroaction négative avec un ou plusieurs composants intermédiaires pourrait entraîner des effets nettement différents de la boucle vers la dynamique du système. Le retard temporel, s'il est important, doit donc être pris en compte dans le modèle pour une représentation fidèle du système dans la réalité.

Il résulte également de nos résultats que les motifs formés en combinant la boucle de rétroaction externe et toute combinaison des boucles internes secondaires se comporteraient de manière similaire aux motifs à double rétroaction dans leur capacité à supprimer les oscillations. Les rôles opposés des rétroactions couplées suggèrent des implications intrigantes concernant l'évolution des structures de rétroaction négative. En principe, des changements dans la dynamique du système tels que la perte de comportement oscillatoire peuvent être provoqués par des mutations qui rompent la boucle de rétroaction générant des oscillations, ou alternativement par l'émergence de nouvelles boucles de rétroaction avec une propriété d'abolition des oscillations. Dans certains scénarios, cette dernière stratégie peut être plus avantageuse que la première, par exemple, lorsque les boucles nouvellement évoluées offrent un avantage supplémentaire aux cellules. Étant donné que les mesures telles que la période, l'amplitude et la valeur moyenne sont des caractéristiques intrinsèques d'une dynamique oscillatoire, nous avons ensuite examiné comment ces métriques sont régulées par l'interaction des rétroactions dans les motifs de rétroaction liée. Nous avons constaté que la boucle interne permettait une modulation flexible de la période ou de l'amplitude, tout en maintenant la valeur moyenne à des niveaux presque constants. Plus intéressant encore, en présence d'une boucle interne forte, la variation de la boucle externe a permis aux systèmes de modifier considérablement la période, tout en gardant l'amplitude relativement stable. De telles caractéristiques n'étaient pas possibles dans le motif à boucle unique. Nos résultats suggèrent que le fait d'avoir des structures de rétroaction imbriquées fournit des contrôles robustes de la dynamique des oscillations et de ses caractéristiques quantitatives de base. Une telle robustesse peut avoir souligné l'évolution de certains oscillateurs biochimiques possédant ces structures topologiques. Pour approfondir notre enquête dans un système plus réaliste sur le plan biologique, nous avons posé des questions similaires dans les cascades de signalisation MAPK qui étaient connues pour réguler des processus cellulaires importants et contenir plusieurs boucles de rétroaction négative dans une structure emboîtée. À cette fin, nous avons étendu un modèle mathématique existant pour la cascade MAPK à double rétroaction. Notre analyse a montré que malgré le fait que le modèle MAPK soit beaucoup plus complexe, ses rétroactions négatives présentent également une régulation opposée des oscillations comme dans les motifs généraux. Il serait intéressant de tester cette prédiction expérimentalement dans le futur.

L'analyse de sensibilité aux paramètres est d'une grande importance dans la compréhension des réseaux biologiques. La dérivation des conditions analytiques qui régissent l'occurrence des oscillations nous a permis de construire des graphiques de bifurcation utiles basés sur une connaissance précise du moment où la commutation entre différents régimes dynamiques se produit. Une telle connaissance est potentiellement utile dans la conception expérimentale. Il peut également aider à l'ingénierie de circuits synthétiques avec un comportement dynamique ciblé souhaitable, car on pourrait choisir efficacement les points appropriés pour la perturbation pour atteindre la dynamique souhaitée. En particulier, nous avons observé que les oscillations ne se produisent que sur des plages limitées de taux de dégradation. Le fait que chacun de ces taux doit être réglé dans sa plage viable pour que des oscillations se produisent suggère que le comportement oscillatoire est une exigence paramétrique stricte. Son émergence ne peut pas être garantie par la seule présence d'une rétroaction négative, mais dépend fortement de l'ajustement évolutif de la stabilité des composants du système, ce qui peut impliquer pourquoi des oscillations ne sont pas observées dans tous les systèmes avec des régulations de rétroaction négative. Nous avons ensuite examiné quelle distribution des taux de dégradation maximiserait l'occurrence des oscillations, étant donné qu'ils sont nécessaires pour maintenir un niveau constant en régime permanent de la sortie de la cascade. Nous avons montré que pour les motifs de rétroaction simple et double, la symétrie entre les éléments au sein des boucles de rétroaction a tendance à favoriser les oscillations, conformément aux rapports précédents [35].

Dans cet article, nous avons utilisé la modélisation déterministe comme approche de choix et donc les fluctuations moléculaires (bruit) ont été négligées. Cependant, ces fluctuations sont des caractéristiques inhérentes aux réseaux biochimiques et peuvent être importantes dans le fonctionnement des cellules [54]. Les rétroactions négatives sont connues pour supprimer le bruit [55,56], comprendre le comportement du bruit dans les structures de rétroaction imbriquées est un sujet intéressant. Dans nos travaux récents [12], nous avons exploré comment le bruit est propagé et géré dans le système d'opéron tryptophane procaryote de E. coli, un système modèle régi par trois boucles de rétroaction négative imbriquées. Il est intéressant de noter que les boucles individuelles de ce système ne réduisent pas toutes le bruit, mais que certaines améliorent en fait les niveaux de bruit de la sortie du système. Ce travail n'a cependant porté que sur le bruit lorsque le système étudié est en dehors du domaine oscillant. Par conséquent, nous avons examiné plus en détail comment le bruit pourrait affecter les oscillations dans les motifs généraux à double rétroaction considérés dans le travail actuel. Des simulations stochastiques ont montré que le bruit peut étendre le point de bifurcation de Hopf dans les deux (F31) et des systèmes à double rétroaction (F31,32), produisant des oscillations à des valeurs de paramètres qui ne conduisent pas à des oscillations dans un cadre déterministe. Comparer les points de bifurcation dans F31 et F31,32 à différents niveaux de la boucle interne a montré que les points n'étaient pas modifiés, suggérant que l'ajout de la deuxième boucle dans l'arrangement emboîté n'avait aucun effet sur les points de bifurcation stochastique. Une meilleure compréhension de l'interaction entre le bruit et les oscillations dans les paramètres de rétroaction couplée devrait être l'un des objectifs des futures études de biologie des systèmes.

Les progrès récents de la biologie des systèmes reposent en grande partie sur l'analyse numérique et les simulations. Cependant, deux goulots d'étranglement importants sont identifiés avec cette approche : le manque de valeurs de paramètres fiables et la capacité d'exploration limitée des simulations numériques. Le premier obstacle peut être surmonté par le développement de techniques expérimentales de plus en plus avancées, tandis qu'un moyen d'aider à réduire la seconde limitation consiste à développer de nouvelles méthodes analytiques pour l'analyse quantitative des systèmes cellulaires. Les outils analytiques peuvent surmonter les simulations de force brute et augmenter la capacité d'explorer la dynamique des systèmes sur un espace de paramètres beaucoup plus large. Les résultats et les implications de cette étude, à la suite d'une telle approche, ont fourni une nouvelle compréhension de la régulation par rétroaction négative dans un contexte de couplage.


Défis futurs

Le succès de l'analyse des systèmes de l'hématopoïèse dépendra des percées technologiques et des collaborations entre les sciences biologiques et physiques qui donnent des prédictions précises et des propriétés émergentes. Avec chaque discipline utilisant une langue différente, c'est plus facile à dire qu'à faire. Des changements dans les programmes de premier cycle, des cycles supérieurs et médicaux doivent être mis en œuvre pour former une nouvelle génération de chercheurs biomédicaux maîtrisant les disciplines quantitatives ou d'ingénierie. 93, –95 La biologie des systèmes requiert un équilibre entre des modèles suffisamment complexes pour décrire un système et pourtant suffisamment simples pour être cliniquement utiles. Comprendre suffisamment de grandes quantités de données pour valider un modèle est particulièrement difficile. Le développement du langage de balisage de biologie des systèmes (SBML) a facilité le développement de progiciels axés sur la biologie, tels que COPASI, Simmune, MetaCore et Cytoscape, qui facilitent la construction de modèles et l'analyse de données. 18,96, , –99 Depuis 2001, le nombre de ces progiciels développés pour la biologie des systèmes est passé de 5 à plus de 170. La puissance de calcul devenant toujours plus grande et moins chère, le nombre et la diversité de ces progiciels ne feront qu'augmenter, rapprochant leurs modèles de portée qui peuvent ne pas être impossibles à valider avec la technologie actuelle. À l'heure actuelle, la plupart des modèles d'hématopoïèse sont construits à une seule échelle, par exemple cellulaire ou moléculaire. L'avenir réside dans la construction de modèles qui couvrent plusieurs échelles, incorporant davantage de connexions qui existent entre elles et pouvant ainsi rendre compte d'une partie de la complexité qui découle des connexions. Parmi les questions fondamentales en hématopoïèse normale et leucémique que la biologie des systèmes abordera figurent : l'intégration des voies, circuits et réseaux de signalisation qui déterminent le destin cellulaire, la modélisation multi-échelle de la plasticité des cellules souches, la synthèse des données génétiques et épigénétiques, l'analyse globale des phosphoprotéines, la dynamique de l'hématopoïèse dans le microenvironnement de la moelle osseuse présenté dans l'imagerie tridimensionnelle et l'ingénierie cellulaire pour élargir les compartiments sélectifs des cellules sanguines pour la thérapie. La complexité ou la densité des données expérimentales exigera une approche systémique.


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